Tổng hợp bất đối mạch ester của hommoharingtonine

Tổng hợp bất đối mạch ester của
Hommoharingtonine
Nguyễn Hữu Tùng
Trường Đại học Khoa học Tư nhiên
Luận văn ThS. Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ; Mã số: 60 44 01 14
Người hướng dẫn: TS. Mạc Đình Hùng
Năm bảo vệ: 2013
Abstract: Homoharringtonine là một alkaloids tìm thấy trong các cây Cephalotaxus harringtonia.
Vào năm 2012, tổ chức FDA của Hịa Kỳ đã cơng nhận khả năng điều trị chứng ung thư bạch cầu
ở người bằng homoharringtonine. Hiện nay đây là một sản phẩm thương mại đã được bán trên thị
trường với tên synribo. Để điều chế Homoharringtonine – một hợp chất quý trong lĩnh vực dược
phẩm, luận văn giới thiệt một phương pháp tổng hợp mạch nhánh ester của HHT sử dụng phản
ứng đóng vịng bằng metathesis với xúc tác Grubbs II. Quy trình tổng hợp gồm 8 bước, bắt đầu
với (D)-Malic acid. Các bước tổng hợp quan trọng trong quy trình gồm có q trình tổng hợp bảo
tồn trung tâm bất đối của Seebach, phản ứng đóng vịng olefin metathesis với xúc tác Grubbs 2
và phản ứng ester hoá theo phương pháp của Yamaguchi. Quy trình hứa hẹn một phương pháp
mới để điều chế nhánh ester từ đó có thể tiến tới bán tổng hợp HHT bằng phản ứng ester hóa với
Cephalotaxine.
Keywords: Dược phẩm; Điều chế; Họ tùng bách; Hóa hữu cơ
Content

MỞ ĐẦU
Omacetaxine mepesuccinate (được biết đến với tên Homoharringtonine, tên
thương mại là Synribo) là một alkaloidss trong cây Cephalotaxus harringtonia đã và đang được
chỉ định trong việc điều trị bệnh ung thư bạch cầu mãn tính (chronic myelogenous leukemia -


CML). Công dụng đặc trị bệnh CML của Homoharringtonine đã được Cục Thực phẩm và Dược
phẩm Mỹ (US FDA) cấp bằng chứng nhận vào tháng 10 năm 2012.
Tuy nhiên trong tự nhiên thành phần của Homoharringtonine là rất nhỏ, việc chiết tách HHT
sẽ khơng những tốn kém mà cịn gây ảnh hưởng xấu đến hệ sinh thái. Do đó, việc tổng hợp HHT

từ các hợp chất có sẵn là rất cần thiết. Điều này đã thôi thúc các nhà khoa học đề xuất các
phương án tổng hợp alkaloids này. Từ năm 2004 đến nay, đã có rất nhiều các phương án được đề
xuất đi từ nhiều hợp chất ban đầu khác nhau.
Đề góp phần vào việc điều chế Homoharringtonine – một hợp chất quý trong lĩnh vực
dược phẩm, trong nghiên cứu này tôi đề xuất giới thiệt một phương pháp tổng hợp mạch nhánh
ester của HHT sử dụng phản ứng đóng vịng bằng metathesis với xúc tác Grubbs II. Quy trình
tổng hợp gồm 8 bước, bắt đầu với (D)-Malic acid. Các bước tổng hợp quan trọng trong quy trình
gồm có q trình tổng hợp bảo tồn trung tâm bất đối của Seebach, phản ứng đóng vịng olefin
metathesis với xúc tác Grubbs 2 và phản ứng ester hoá theo phương pháp của Yamaguchi. Quy
trình hứa hẹn một phương pháp mới để điều chế nhánh ester từ đó có thể tiến tới bán tổng hợp
HHT bằng phản ứng ester hóa với Cephalotaxine.

REFERENCES
1. L. Fu, N. Li và R. R. Mill (1999), “Flora of China”, Vol 4, pp 85-88
2. P. F. Von Siebold, J. G. Zuccarini (1870), “Flora Japonica”, “Volumen Secundum”, Leiden.
3. R.G. Powell, D. Weisleder, C.R. Smith Jr., I.A. Wolff, “Structure of cephalotaxine and
related alkaloidss”, Tetrahedron Letters, Volume 10, Issue 46, 1969, pp 4081–4084.
4. R. G. Powell , Richard V. Madrigal , Cecil R. Smith Jr., Kenneth L. Mikolajczak, “Alkaloidss
of cephalotaxus harringtonia var drupacea. 11-Hydroxycephalotaxine and drupacine”, J.
Org. Chem., 1974, 39 (5), pp 676–680.
5. S. M. Weinreb and M. F. Semmelhack (1975), “Leading reviews on Cephalotaxus alkaloidss”
, 8, pp 158- 164.
6. J. Royer (2009), “Synthesis of Optically Active Monoacid Side-Chains of Cephalotaxus
Alkaloidss”, EurJOC , Issue 3, pp 437–443.


7. Rachael A. Ancliff,aAndrew T. Russell*b and Adam J. Sanderson (2006), “Synthesis of the
ester side chains of some potently antileukemic harringtonia alkaloidss from chiral citrates”,
Chem.Commun., pp 3243, 2006.
8. Yan Huang, Yong-Bo Zhang, Zhi-Ce Chen and Peng-Fei Xu, “A concise synthesis of (R)and (S)-α-slkyl isoserines from D- and L-malic acids”, Tetrahedron: Asymmetry 17(2006),

3152-3157.
9. Hajer Abdelkafi, Bastien Nay*, “Nature products from Cephalotaxus sp.:chemical diversity
and synthetic aspects”, Nature product report, Vol29 No8, pp 821-936.
10. a) L.Keller, F.Dumas and J.d’Angelo, (2001), Tetrahedron Lett., 42, pp 1911-1913. b)
L.Keller, F.Dumas and J.d’ Angelo, (2003), Eur. J. Org. Chem., pp 2488-2497.
11. S. A. A. El Bialy, H. Braun and L. F. Tietze, (2005), Eur. J. Org. Chem., pp 2965-2972.
12. R. A. Ancliff, A. T. Russell and A. J. Sanderson, (2006), Chem. Commun., pp 3243-3245.
13. F. Berhal. S. Tardy, Perard-Viret and J. Royer, (2009), Eur. J. Org. Chem., pp 43714. Vladislav Yu. Korotaev, Igor B.Kutyashev and Vyacheslav Ya.Sosnovskikh, (2005),
“Synthesis of 3-Substituted 2-Trifluoro(trichloro)methyl-2H-chromenes by Reaction of
Salicylaldehydes with Activated Trihalomethyl Alkenes”, HeteroatomChemistry, Vol.16,
No.6, 492-496.
15. R.K. Gupta, M.V. George, (1975), “Reactions of dimethyl acetylene-dicarboxylate:Reaction
with

salicylaldehyde,

ortho-hydroxy-acetophenone,

2-hydroxychalcones

and

2,2’-

dihydroxychalcones”, Tetrahedron, Vol.31, 1263-1275.
16. A.Ramazani and G.R.Fattahi-Nujokamberi, (2002), “Synthesis of 2H-1-benzopyran
derivatives with a strongly electron-withdrawing substituent at 6-position”, Indian J.Chem,
41B, 407-408.
17. Qian Wang and M. G. Finn, (2000), “2H-Chromenes from Salicylaldehydes by a Catalytic
Petasis Reaction”, Org. Lett., Vol. 2, No. 25, 4063-4065.

18. R.Koussini, A.S.Al-Shihri, (2008), “Microwave-assisted synthesis of 3-nitro-2Hchromenes
under solvent-less phase-transfer catalytic conditions”, Jordan Journal of Chemistry, Vol.3,
No.2, 103 – 107.
19. Masao Tsukayama, Hideyuki Utsumi and Akira Kunugi, (1995), “A new
electrosynthesis of 2,2-dimethylchromenes from 2-(1-bromo-1-methylethyl)
benzofurans”, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 615-616.


20. Miguel Yus, Francisco Foubelo, José V Ferrández, Abderrazak Bachki (1997), “Reductive
lithiation of cyclic benzofused ethers: a source of oxygen-functionalised organolithium
compounds”, Tetrahedron, Vol.58, 4907-4915