Luận văn thạc sĩ Y học: Đánh giá hiệu lực của dihydroartemisinine phối hợp piperaquine phosphate trên bệnh nhân sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng tại huyện Kon Ch’ro tỉnh Gia Lai năm 2009-2010

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN
Báo cáo Luận văn thạc sĩ y học
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC CỦA DIHYDROARTEMISININE PHỐI HỢP
PIPERAQUINE PHOSPHATE TRÊN BỆNH NHÂN SỐT RÉT
DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG
TẠI HUYỆN KON CH’RO, GIA LAI, 2009 - 2010

Chuyên ngành:

Ký sinh trùng - Côn trùng

Mã số:

607265

Hướng dẫn khoa học:

TS. Triệu Nguyên Trung

Học viên:

Lê Bá Kông


NỘI DUNG TRÌNH BÀY
1.

ĐẶT VẤN ĐỀ

2.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

5.

KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ


1. ĐẶT VẤN ĐỀ

AMI

3


ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt rét hiện vẫn ñang là vấn ñề y tế công cộng quan trọng và là bệnh
xã hội nghiêm trọng ñe dọa ñến sức khỏe nhân loại;
Thành quả CTQGPCSR tại Việt Nam khơng thể khơng kể đến đóng
góp của các thuốc sốt rét có hiệu lực cao;
Bức tranh sốt rét và kháng thuốc hiện diễn tiến phức tạp, ñặc biệt là P.
falciparum kháng ña thuốc

số mắc, SRAT và tử vong có thể tăng;

Sự ra đời Artemisinine và dẫn suất ñã khắc phục chống kháng khi P.
falciparum giảm hiệu lực và kháng cao với quinine, chloroquine và
mefloquine;
Từ 2000 – 2007: trên in vitro ñã cho thấy Artemisinine và dẫn suất ñơn
trị liệu ñã giảm hiệu lực (WHO.,2008);
4


Đặt vấn ñề (tt)
Do vậy, TCYTTG ñã khuyến cáo (WHO.,2006) khơng nên dùng
Artemisinine/ Artesunate dạng đơn trị liệu và khuyến cáo dùng thuốc
phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs);
Một trong những ACTs có hiệu quả là phối hợp DHA + PPQ
(Dihydroartemisinine + piperaquine) ñang dùng phổ biến ở Việt Nam;
Song việc giám sát hiệu lực thuốc ñang dùng trong CTQGPCSR là cần
thiết để góp phần thay đổi chính sách thuốc sốt rét quốc gia.
Đ tài ti n hành nh m 2 m c tiêu:
- Đánh giá hi u l c phác ñ TSR (Dihydroartemisinine + piperaquine) trên
b nh nhân s t rét chưa bi n ch ng Plasmodium falciparum;
- Đánh giá m t s tác d ng ph do TSR ph i h p (Dihydroartemisinine +
AMIpiperaquine)

5


2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

AMI

6


Trung Quèc
CQ
18 - 91%
PIP
17 - 50%
PYR
0%
DHA
3 - 4%
AL:
0 - 4%
DHA+PIP
0%
ASU+PYR
0%

Myanmar
CQ
6 - 86%
SP
6 - 74%
MEF
0 - 27%
ASU+MEF 0 - 3%
* AL:
0 - 5%

ViƯt Nam

Lµo
CQ
17 - 88%
SP
7 - 33%
CQ+SP
8 - 17%
MEF
0%
DHA+PIP 1 - 5%
ASU+MEF 0 - 3%
AL:
0 - 7%

AL – Artemether-lumefantrine

Cambodia

ARE – Arteether
ART – Artemisinin

Thailand

ASU – Artesunate
CQ – Chloroquine
DHA – Dihydroartemisinine
MEF – Mefloquine

PIP – Piperaquine
PYR – Pyronaridine
SP – Sul/ Pyr
TRI – Trimethoprime

CQ
10 - 100%
SP
12 - 90%
MEF
0 - 9%
ASU
7 - 40%
ART
7 - 50%
ARE
1%
ASU+MEF 0 - 16%
CV8
0 - 5%
DHA+PIP
0 - 1%
AL:
0%

CQ
SP
MEF
ASU+MEF
DHA+MEF

* AL
* QN+TCN

97 - 100%
99 - 100%
8 - 69%
6 - 21%
3 - 20 %
0 - 4%
0 - 15%

CQ
25 - 97%
SP
20 - 99%
MEF
0 - 27%
ASU
4%
ASU+MEF
0 - 15%
DHA+PIP
0 - 5%
AL:
14 - 29%
DHA+PIP+TRI 0 - 6%


TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI
TÊN THUỐC SỐT RÉT

NĂM GIỚI THIỆU

NĂM X.HIỆN KHÁNG

•

Quinine

1632

1910

•

Chloroquine

1945

1957

•

Pyrimethamine

1932

1949

•

Proguanil

1948

1949

•

Sul/Pyrimethamine

1967

1967

•

Mefloquine

1977

1982

•

Atovaquone

1996

1996

•

Artemisinine

1990

2009*

* Kháng thuốc artemisinine tại khu vực biên giới Thái Lan-Cambodia vào
tháng 2-2009 có thể ñe dọa thành quả CTPCSRQG và lan sang các nước
láng giềng, cả Việt Nam
AMI


TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TẠI VIỆT NAM
Ca bệnh ñầu tiên trên một người lính nhiễm P.falciparum kháng
chloroquine ở Nha Trang, Việt Nam (Power và cs.,1961);
Tiếp đó, tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm MT-TN:
P.falciparum kháng từ 30 - 55% (giai ñoạn 1976 – 1984);
P.falciparum kháng 55 - 90% (giai ñoạn 1985 – 1996) (T.N.Trung., 1996;
Bùi Đại., 1965);
Sau đó hiện tượng P.falciparum đa kháng với các thuốc sốt rét lần lượt
phát hiện: với amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986), với
sulfadoxine/pyrimethamin 20-75% (T.N.Trung và cs., 1996);
Song song, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác
(quinin và mefloquin)

AMI

Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với artemisinin và
artesunate
thách thức lớn trong ñiều trị BNSR.
9


TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TẠI VIỆT NAM (tt)

•

Tại miền Bắc, từ năm 1966 - 1968, P. falciparum kháng CQ được phát hiện
(Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ., 1966);

•

Hiện tượng kháng tiếp tục có ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và cs., 1967) và
một số tỉnh Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc Thái;

•

Biên giới Tây Nam, P.falciparum kháng CQ xuất hiện sớm và nặng hơn (1978
- 1979) là 85% và tăng ñến 100% (1981- 1982) (Bùi Đại và cs., 1982);

•

Từ 1965-1970: giảm nhạy P.falciparum với QNN và đến năm 1985-1990 kháng
cao hơn (T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990; N.D. Sĩ và cs., 1990);

•

Từ những năm 1990, Artemisinine ra ñời và dùng rất sớm tại Việt Nam ñã
giúp chống kháng, giảm số mắc, số ca SRAT và TVSR đáng kể (T.N.Trung và
cs.,1994);

•

1995- nay: Thử nghiệm và đưa vào sử dụng nhiều thuốc mới phối hợp ACTs:
CV-8; Arterakin, CV artecan,…

AMI

10


3. ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

AMI

11


ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đ a ñi m & nghiên c u
– Xã An Trung, huyện Kon Ch’ro, tỉnh Gia Lai
– Từ 5/2009 - 8/2010
Tiêu chu n ch n b nh
– Tuổi từ 5- 60, nhiễm ñơn thuần P. falciparum
– MĐKSTSR thể vơ tính P. falciparum ≥ 1.000/ µL máu;
– Thân nhiệt nách ≥ 37.50C hoặc tiền sử có sốt trong vịng 48 giờ trước NC;
– Có khả năng uống, nuốt thuốc, chưa dùng loại thuốc SR nào;

– Đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chu n lo i tr
– < 5 tuổi hoặc > 60 tuổi;
– Có bệnh lý mạn tính, có các biểu hiện SRAT do P.falciparum;
– Nhiễm phối hợp P. falciparum với loài khác;
– Phụ nữ mang thai, bệnh nhiễm trùng nặng, nôn mửa, tiêu chảy
AMI

12


Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu

DS: 41.213 dân, 14 xã, trong đó 4 xã trọng điểm
Thời gian NC: 05/2009 - 8/2010;
(Chủ yếu mùa truyền bệnh của sốt rét)
95% là P. falciparum, < 5% là P. vivax và P.malaria

AMI

13


Sinh cảnh và nhà ở của người dân ñiểm nghiên cứu

AMI

14

ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (tt)
Thu c nghiên c u và li u s d ng:
•

Thuốc phối hợp (40mg Dihydroartemisinin + 320mg piperaquin phosphat),
biệt dược CV Artecan;

•

Số lơ 00108, HSD: 12/2011, dạng đóng hộp 10 vỉ, mỗi vỉ có 8 viên nén màu
xanh lá cây, do CT CP DP OPC sản xuất;

•

Thuốc sử dụng theo bảng dưới đây:
Ngày thứ 1
Lứa tuổi

Ngày thứ 3

Giờ 0

Giờ thứ 8

Giờ thứ 24

Giờ thứ 48

5–6

½

½

½

½

7 - 10

1

1

1

1

11 - 14

1½

1½

1½

1½

2

2

2

2

≥15
AMI

Ngày thứ 2

15


ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (tt)
Thi t k nghiên c u
• Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng
• Quy trình thử nghiệm In vivo theo WHO 2009;
• Cỡ mẫu:
•

Trong nghiên cứu, xem tỷ lệ thất bại của thuốc sốt rét phối hợp (DHA
+ PP) tại vùng nghiên cứu khơng biết trước;

•

20% là tỷ lệ được chọn để ước tính tỷ lệ thất bại điều trị p (20%);

•

Khoảng tin cậy: 95%, độ chính xác (d): 10%.

•

Khi đó cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu ñánh giá: n = 61

K thu t nghiên c u và phân tích s li u
•

Theo quy trình hướng dẫn của WHO 2007;

•

Số liệu phân tích trên chương trình Datasheet_Pascal Ringwald 7.1
(WHO_2009);

M t s trư ng h p t m ng ng ho c rút kh i nghiên c u (tuân th
theo ñ cương nghiên c u ban ñ u)
AMI

16


Phân loại ñánh giá hiệu lực ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO, 2009
•

Đáp ng lâm sàng, KST đ y đ (ACPR)
Khơng xuất hiện KSTSR vào D28, bất luận nhiệt độ, khơng có bất kỳ tiêu chuẩn
nào của ETF, LCF và LPF trước đó.

•

Th t b i đi u tr s m (ETF)
Xuất hiện SRAT hoặc nghiêm trọng vào D1, D2 hoặc D3, kèm có KSTSR; KSTSR
vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt; Xuất hiện KSTSR vào ngày D3 kèm
nhiệt ≥ 37.5ºC; KSTSR D3 ≥ 25% so MĐKSTSR ngày D0.

•

Th t b i đi u tr mu n (LTF), g m có:
•

Th t b i lâm sàng mu n (LCF): Xuất hiện dấu chứng SRAT và nguy hiểm vào
bất kỳ ngày nào từ D4-D28 với có mặt KSTSR, khơng có tiêu chuẩn nào của
ETF trước đó; Có KSTSR và nhiệt độ ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt ở bất kỳ
ngày nào từ D4 - D28, khơng có bất kỳ dấu hiệu của ETF trước đó;

•

Th t b i ký sinh trùng mu n (LPF): KSTSR (+) vào bất kỳ ngày nào từ D7 ñến
D28 và nhiệt ñộ < 37.5ºC, khơng có bất kỳ tiêu chuẩn ETF và LCF trước đó.

AMI

17


4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU & BÀN LUẬN

AMI

18


1. Đặc ñiểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu
2009 - 2010
Sàng lọc & khám, xét nghiệm
994 trường hợp

906 bệnh lý khác

88 ca có KSTSR, v i:
75 P.f (85.22%);
6 P. v (6.82%);
2 P. m (2.28%);
5 P. f + P. v (5.68%)

Cấp thuốc ñiều trị
Hoặc chuyển TYT xã
72 ca P. f tiêu chuẩn

70 ca
TD đủ liệu trình In vivo 28 ngày

AMI

02 ca (2.78%)
mất theo dõi

19

1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1. Đ c ñi m v KSTSR trong s b nh nhân có KSTSR (+)
TT

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Thời điểm trước khi chọn nghiên cứu
Số lượng
88/994

Tỷ lệ
(8.85%)

75/88
6/88

(85.22%)
(6.82%)

+ P. malariae

2/88

(2.28%)

+ P.falciparum + P.vivax

5/88

(5.68%)

2

Với 75 ca có P. falciparum dương tính
- Số ca đủ tiêu chuẩn
- Số ca khơng đủ tiêu chuẩn

72
3

(96%)
(4%)

3

Bệnh nhân nhiễm P.f khơng đủ tiêu
chuẩn được xử trí và loại khỏi NC
- Phụ nữ mang thai
- Trẻ em < 1 tuổi

1/75
2/75

(1.33%)
(2.66%)

- Cơ cấu KSTSR trên 88 ca dương tính
- T ng só BNSR có KSTSR (+)

+ P. falciparum
1

+ P. vivax

• Trong cơ cấu KSTSR (+), P.falciparum chiếm ưu thế là 75 (85.22%);
AMI
• Số ca đủ tiêu chuẩn chỉ cịn 72 trường hợp.

20


1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1. Đ c ñi m v cơ c u KSTSR trong s 88 b nh nhân có KSTSR (+)

5.68%
2.28%
P. falciparum

6.82%

P. vivax
P.malariae
85.22%

P. falciparum + P. vivax

• Trong cơ cấu KSTSR (+), P.falciparum chiếm ưu thế là 75 (85.22%);
• Kế đến là P. vivax và P. malariae.

AMI

21


1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.2. Đ c đi m v nhóm bênh nhân tham gia nghiên c u (72 trư ng h p)
TT

Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Thời ñiểm trước khi nghiên cứu D0

1

- Gi i tính
+ Nam
+N

Số lượng
49
23

Tỷ lệ
(68.05%)
(31.95%)

2

Dân tộc

- Bana
- Kinh

68
4

(94.44%)
(5.56%)

3

Nhóm tuổi trung bình
- Tuổi = 5
- Từ > 5 = 15
- Tuổi > 15

31.5 (5 – 58)
4
25
43

(5.56%)
(34.72%)
(59.72%)

4

Nghề nghiệp
- Nông, rẫy
- Nghề nghiệp tự do

- Đi học
- Cơng nhân, lao động

61
2
8
1

(84.7%)
(2.78%)
(11.1%)
(1.42%)

• AMI
Nam gi i chi m t l cao, ch y u dân t c Bana và rơi vào nhóm dân làm nương, r 22
y.


1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.3. Đ c đi m v ký sinh trùng trên nhóm b nh nhân đ triêu chu n
TT

Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
-M

t ñ KSTSR trên 72 trư ng h p

+ MĐKSTSR th vơ tính
1

+ S ca có giao bào
+ M t ñ giao bào

2

Lách lớn

Thời ñiểm trước khi nghiên cứu D0
Số lượng

Tỷ lệ

17.2010 ± 11.270/ µL
4/72

(5.56%)

48.2 ± 4.2/ µL
7/72

(9.72%)

- Phụ nữ MT

1/75

(1.33%)

- Trẻ em < 1 tuổi

2/75

(2.66%)

Số bệnh nhân nhiễm P.falciparum bị
loại khỏi nghiên cứu do:
3

• Mật độ thể vơ tính của các bệnh nhân nghiên cứu rất cao 17.2010 11.270/ àL
ã T l bnh nhõn cú lỏch lớn chỉ 9.72%;
• 3 trường hợp bị loại khỏi nghiên cứu do theo tiêu chuẩn chọn bệnh và ñược
ñiều trị thuốc sốt rét.

AMI

23


2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.4. Hi u l c c a thu c DHA + PP trên b nh nhân s t rét do P.falciparum

Mất mẫu

Số lượng

Tỷ lệ

Thất bại ñiều trị sớm (ETF)

0

0

Thất bại lâm sàng muộn (LCF)

2

2.86

Thất bại KST muộn (LPF)

0

0

Đáp ứng KST và LS ñầy ñủ
(ACPR)

68

90.63

Tổng số phân tích đủ

70

Rút khỏi nghiên cứu

0

0

Mất theo dõi (sau D7)

2

2.78

Tổng số nghiên cứu

72

Ghi chú
Số liệu chưa hiệu chỉnh PCR

Hiệu lực

Chỉ số đánh giá

• Hiệu lực của thuốc qua phân tích đủ 70 trường hợp đạt ACPR: 90.63%
• Có 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF);
• Kết quả cho thấy hiệu lực thuốc còn rất cao, song cần khẳng ñịnh
AMI lại bằng kỹ thuật phân tích PCR.

24


2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.4. Hi u l c c a thu c DHA + PP trên b nh nhân s t rét do P.falciparum

ACPR
90.63%

LPF
LCF

2.78%

ETF
Hiệu lực
0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

• Hiệu lực của thuốc qua phân tích đủ 70 trường hợp đạt ACPR: 90.63%
• Có 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF) chiếm 2.78%
(lúc chưa hiệu chỉnh PCR).
AMI

25