đánh giá hiệu lực của dihydroartemisinine phối hợp piperaquine phosphate trên bệnh nhân

ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC CỦA DIHYDROARTEMISININE PHỐI HỢP
PIPERAQUINE PHOSPHATE TRÊN BỆNH NHÂN SỐT RÉT
DO
PLASMODIUM FALCIPARUM
CHƯA BIẾN CHỨNG
TẠI HUYỆN KON CH’RO, GIA LAI, 2009
-
2010
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN
Báo cáo Luận văn thạc sĩ y học
TẠI HUYỆN KON CH’RO, GIA LAI, 2009
-
2010
Chuyên ngành: Ký sinh trùng - Côn trùng
Mã số: 607265
Hướng dẫn khoa học: TS. Triệu Nguyên Trung
Học viên: Lê Bá Kông
NỘI DUNG TRÌNH BÀY
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
3.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
5. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
AMI
3
ĐẶT VẤN ĐỀ
 Sốt rét hiện vẫn ñang là vấn ñề y tế công cộng quan trọng và là bệnh

xã hội nghiêm trọng ñe dọa ñến sức khỏe nhân loại;
 Thành quả CTQGPCSR tại Việt Nam không thể không kể ñến ñóng
góp của các thuốc sốt rét có hiệu lực cao;

Bức tranh sốt rét và kháng thuốc hiện diễn tiến phức tạp, ñặc biệt là
P.
4

Bức tranh sốt rét và kháng thuốc hiện diễn tiến phức tạp, ñặc biệt là
P.
falciparum kháng ña thuốc

số mắc, SRAT và tử vong có thể tăng;
 Sự ra ñời Artemisinine và dẫn suất ñã khắc phục chống kháng khi P.
falciparum giảm hiệu lực và kháng cao với quinine, chloroquine và
mefloquine;
 Từ 2000 – 2007: trên in vitro ñã cho thấy Artemisinine và dẫn suất ñơn
trị liệu ñã giảm hiệu lực (WHO.,2008);
Đặt vấn ñề (tt)
 Do vậy, TCYTTG ñã khuyến cáo (WHO.,2006) không nên dùng
Artemisinine/ Artesunate dạng ñơn trị liệu và khuyến cáo dùng thuốc
phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs);
 Một trong những ACTs có hiệu quả là phối hợp DHA + PPQ
(Dihydroartemisinine + piperaquine) ñang dùng phổ biến ở Việt Nam;
AMI
5
 Song việc giám sát hiệu lực thuốc ñang dùng trong CTQGPCSR là cần
thiết ñể góp phần thay ñổi chính sách thuốc sốt rét quốc gia.
 Đ tài tin hành nhm 2 mc tiêu:
- Đánh giá hiu lc phác ñ TSR (Dihydroartemisinine + piperaquine) trên

bnh nhân st rét chưa bin chng Plasmodium falciparum;
- Đánh giá mt s tác dng ph do TSR phi hp (Dihydroartemisinine +
piperaquine)
2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
AMI
6
Myanmar
CQ 6 - 86%
SP 6 - 74%
MEF 0 - 27%
ASU+MEF 0 - 3%
* AL: 0 - 5%
Trung Quèc
CQ 18 - 91%
PIP 17 - 50%
PYR 0%
DHA 3 - 4%
AL: 0 - 4%
DHA+PIP 0%
ASU+PYR 0%
Lµo
CQ 17 - 88%
SP 7 - 33%
CQ+SP 8 - 17%
MEF 0%
DHA+PIP 1
-
5%
ViÖt Nam
CQ 10 - 100%

SP 12 - 90%
MEF 0 - 9%
ASU 7 - 40%
ART 7 - 50%
ARE 1%
ASU+MEF 0 - 16%
CV8 0 - 5%
DHA+PIP 0
-
1%
DHA+PIP 1
-
5%
ASU+MEF 0 - 3%
AL: 0 - 7%
Thailand
CQ 97 - 100%
SP 99 - 100%
MEF 8 - 69%
ASU+MEF 6 - 21%
DHA+MEF 3 - 20 %
* AL 0 - 4%
* QN+TCN 0 - 15%
Cambodia
CQ 25 - 97%
SP 20 - 99%
MEF 0 - 27%
ASU 4%
ASU+MEF 0 - 15%
DHA+PIP 0 - 5%

AL: 14 - 29%
DHA+PIP+TRI 0 - 6%
DHA+PIP 0
-
1%
AL: 0%
AL – Artemether-lumefantrine
ARE – Arteether
ART – Artemisinin
ASU – Artesunate
CQ – Chloroquine
DHA – Dihydroartemisinine
MEF – Mefloquine
PIP – Piperaquine
PYR – Pyronaridine
SP – Sul/ Pyr
TRI – Trimethoprime
TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI
TÊN THUỐC SỐT RÉT NĂM GIỚI THIỆU NĂM X.HIỆN KHÁNG
• Quinine
• Chloroquine
• Pyrimethamine
• Proguanil
•
Sul/Pyrimethamine
1632 1910
1945 1957
1932 1949
1948 1949
1967

1967
AMI
•
Sul/Pyrimethamine
• Mefloquine
• Atovaquone
• Artemisinine
1967
1967
1977 1982
1996 1996
1990 2009*
* Kháng thuốc artemisinine tại khu vực biên giới Thái Lan-Cambodia vào
tháng 2-2009 có thể ñe dọa thành quả CTPCSRQG và lan sang các nước
láng giềng, cả Việt Nam
TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TẠI VIỆT NAM
 Ca bệnh ñầu tiên trên một người lính nhiễm P.falciparum kháng
chloroquine ở Nha Trang, Việt Nam (Power và cs.,1961);
 Tiếp ñó, tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm MT-TN:
 P.falciparum kháng từ 30 - 55% (giai ñoạn 1976 – 1984);
 P.falciparum kháng 55 - 90% (giai ñoạn 1985 – 1996) (T.N.Trung., 1996;
Bùi Đại., 1965);
AMI
9
Bùi Đại., 1965);
 Sau ñó hiện tượng P.falciparum ña kháng với các thuốc sốt rét lần lượt
phát hiện: với amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986), với
sulfadoxine/pyrimethamin 20-75% (T.N.Trung và cs., 1996);
 Song song, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác
(quinin và mefloquin)

 Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với artemisinin và
artesunate 

 thách thức lớn trong ñiều trị BNSR.
TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TẠI VIỆT NAM (tt)
• Tại miền Bắc, từ năm 1966 - 1968, P. falciparum kháng CQ ñược phát hiện
(Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ., 1966);
• Hiện tượng kháng tiếp tục có ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và cs., 1967) và
một số tỉnh Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc Thái;
• Biên giới Tây Nam, P.falciparum kháng CQ xuất hiện sớm và nặng hơn (1978
- 1979) là 85% và tăng ñến 100% (1981- 1982) (Bùi Đại và cs., 1982);
AMI
10
• Từ 1965-1970: giảm nhạy P.falciparum với QNN và ñến năm 1985-1990 kháng
cao hơn (T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990; N.D. Sĩ và cs., 1990);
• Từ những năm 1990, Artemisinine ra ñời và dùng rất sớm tại Việt Nam ñã
giúp chống kháng, giảm số mắc, số ca SRAT và TVSR ñáng kể (T.N.Trung và
cs.,1994);
• 1995- nay: Thử nghiệm và ñưa vào sử dụng nhiều thuốc mới phối hợp ACTs:
CV-8; Arterakin, CV artecan,…
3. ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
AMI
11
ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đa ñim & nghiên cu
– Xã An Trung, huyện Kon Ch’ro, tỉnh Gia Lai
– Từ 5/2009 - 8/2010
Tiêu chun chn bnh
– Tuổi từ 5- 60, nhiễm ñơn thuần P. falciparum
– MĐKSTSR thể vô tính P. falciparum ≥ 1.000/ µ

µµ
µL máu;
–
Thân nhiệt nách
≥ 37.5
0
C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước NC;
AMI
12
–
Thân nhiệt nách
≥ 37.5
0
C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước NC;
– Có khả năng uống, nuốt thuốc, chưa dùng loại thuốc SR nào;
– Đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chun loi tr
– < 5 tuổi hoặc > 60 tuổi;
– Có bệnh lý mạn tính, có các biểu hiện SRAT do P.falciparum;
– Nhiễm phối hợp P. falciparum với loài khác;
– Phụ nữ mang thai, bệnh nhiễm trùng nặng, nôn mửa, tiêu chảy
Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu
AMI
13
DS: 41.213 dân, 14 xã, trong ñó 4 xã trọng ñiểm
Thời gian NC: 05/2009 - 8/2010;
(Chủ yếu mùa truyền bệnh của sốt rét)
95% là P. falciparum, < 5% là P. vivax và P.malaria
Sinh cảnh và nhà ở của người dân ñiểm nghiên cứu
AMI

14
Sinh cảnh và nhà ở của người dân ñiểm nghiên cứu
ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (tt)
Thuc nghiên cu và liu s dng:
• Thuốc phối hợp (40mg Dihydroartemisinin + 320mg piperaquin phosphat),
biệt dược CV Artecan;
• Số lô 00108, HSD: 12/2011, dạng ñóng hộp 10 vỉ, mỗi vỉ có 8 viên nén màu
xanh lá cây, do CT CP DP OPC sản xuất;
• Thuốc sử dụng theo bảng dưới ñây:
AMI
15
Lứa tuổi
Ngày thứ 1 Ngày thứ 2 Ngày thứ 3
Giờ 0 Giờ thứ 8 Giờ thứ 24 Giờ thứ 48
5 – 6
½ ½ ½ ½
7 - 10 1 1 1 1
11 - 14 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½
≥15
2 2 2 2
ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (tt)
Thit k nghiên cu
• Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng
• Quy trình thử nghiệm In vivo theo WHO 2009;
• Cỡ mẫu:
• Trong nghiên cứu, xem tỷ lệ thất bại của thuốc sốt rét phối hợp (DHA
+ PP) tại vùng nghiên cứu không biết trước;
• 20% là tỷ lệ ñược chọn ñể ước tính tỷ lệ thất bại ñiều trị p (20%);
AMI
16

• Khoảng tin cậy: 95%, ñộ chính xác (d): 10%.
• Khi ñó cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu ñánh giá: n = 61
K thut nghiên cu và phân tích s liu
• Theo quy trình hướng dẫn của WHO 2007;
• Số liệu phân tích trên chương trình Datasheet_Pascal Ringwald 7.1
(WHO_2009);
Mt s trưng hp tm ngng hoc rút khi nghiên cu (tuân th
theo ñ cương nghiên cu ban ñu)
Phân loại ñánh giá hiệu lực ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO, 2009
• Đáp ng lâm sàng, KST ñy ñ (ACPR)
Không xuất hiện KSTSR vào D
28
, bất luận nhiệt ñộ, không có bất kỳ tiêu chuẩn
nào của ETF, LCF và LPF trước ñó.
• Tht bi ñiu tr sm (ETF)
Xuất hiện SRAT hoặc nghiêm trọng vào D
1
, D
2
hoặc D
3
, kèm có KSTSR; KSTSR
vào ngày D
2
cao hơn D
0
bất kể thân nhiệt; Xuất hiện KSTSR vào ngày D
3
kèm
nhiệt ≥ 37.5ºC; KSTSR D3 ≥ 25% so MĐKSTSR ngày D0.

AMI
17
nhiệt ≥ 37.5ºC; KSTSR D3 ≥ 25% so MĐKSTSR ngày D0.
• Tht bi ñiu tr mun (LTF), gm có:
• Tht bi lâm sàng mun (LCF): Xuất hiện dấu chứng SRAT và nguy hiểm vào
bất kỳ ngày nào từ D4-D28 với có mặt KSTSR, không có tiêu chuẩn nào của
ETF trước ñó; Có KSTSR và nhiệt ñộ ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt ở bất kỳ
ngày nào từ D4 - D28, không có bất kỳ dấu hiệu của ETF trước ñó;
• Tht bi ký sinh trùng mun (LPF): KSTSR (+) vào bất kỳ ngày nào từ D
7
ñến
D
28
và nhiệt ñộ < 37.5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn ETF và LCF trước ñó.
4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU & BÀN LUẬN
AMI
18
1. Đặc ñiểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu
2009 - 2010
Sàng lọc & khám, xét nghiệm
994 trường hợp
906 bệnh lý khác
88 ca có KSTSR, vi:
75 P.f (85.22%);
6 P. v (6.82%);
2
P. m
(2.28%);
AMI
19

2
P. m
(2.28%);
5 P. f + P. v (5.68%)
Cấp thuốc ñiều trị
Hoặc chuyển TYT xã
72 ca P. f tiêu chuẩn
70 ca
TD ñủ liệu trình In vivo 28 ngày
02 ca (2.78%)
mất theo dõi
1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1. Đc ñim v KSTSR trong s bnh nhân có KSTSR (+)
TT Đặc ñiểm bệnh nhân nghiên cứu Thời ñiểm trước khi chọn nghiên cứu
1
- Cơ cấu KSTSR trên 88 ca dương tính
- Tng só BNSR có KSTSR (+)
+ P. falciparum
+ P. vivax
+ P. malariae
+ P.falciparum + P.vivax
Số lượng Tỷ lệ
88/994 (8.85%)
75/88 (85.22%)
6/88 (6.82%)
2/88 (2.28%)
AMI
20
+ P.falciparum + P.vivax
5/88 (5.68%)

2
Với 75 ca có P. falciparum dương tính
- Số ca ñủ tiêu chuẩn
- Số ca không ñủ tiêu chuẩn
72 (96%)
3 (4%)
3
Bệnh nhân nhiễm P.f không ñủ tiêu
chuẩn ñược xử trí và loại khỏi NC
- Phụ nữ mang thai
- Trẻ em < 1 tuổi
1/75 (1.33%)
2/75 (2.66%)
• Trong cơ cấu KSTSR (+), P.falciparum chiếm ưu thế là 75 (85.22%);
• Số ca ñủ tiêu chuẩn chỉ còn 72 trường hợp.
1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1. Đc ñim v cơ cu KSTSR trong s 88 bnh nhân có KSTSR (+)
6.82%
2.28%
5.68%
P. falciparum
P. vivax
P.malariae
P. falciparum + P. vivax
AMI
21
• Trong cơ cấu KSTSR (+), P.falciparum chiếm ưu thế là 75 (85.22%);
• Kế ñến là P. vivax và P. malariae.
85.22%
P. falciparum + P. vivax

1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.2. Đc ñim v nhóm bênh nhân tham gia nghiên cu (72 trưng hp)
TT Đặc ñiểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Thời ñiểm trước khi nghiên cứu D
0
1
- Gii tính
+ Nam
+ N
Số lượng Tỷ lệ
49 (68.05%)
23 (31.95%)
2
Dân tộc
- Bana
- Kinh
68 (94.44%)
4 (5.56%)
AMI
22
3
Nhóm tuổi trung bình
- Tuổi = 5
- Từ > 5 

= 15
- Tuổi > 15
31.5 (5 – 58)
4 (5.56%)
25 (34.72%)
43 (59.72%)

4
Nghề nghiệp
- Nông, rẫy
- Nghề nghiệp tự do
- Đi học
- Công nhân, lao ñộng
61 (84.7%)
2 (2.78%)
8 (11.1%)
1 (1.42%)
• Nam gii chim t l cao, ch yu dân tc Bana và rơi vào nhóm dân làm nương, ry.
1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.3. Đc ñim v ký sinh trùng trên nhóm bnh nhân ñ triêu chun
TT Đặc ñiểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Thời ñiểm trước khi nghiên cứu D
0
1
-Mt ñ KSTSR trên 72 trưng hp
+ MĐKSTSR th vô tính
+ S ca có giao bào
+ Mt ñ giao bào
Số lượng Tỷ lệ
17.2010 ± 11.270/ µ
µµ
µL
4/72 (5.56%)
48.2 ± 4.2/ µ
µµ
µL
2
Lách lớn

7/72 (9.72%)
AMI
23
2
Lách lớn
7/72 (9.72%)
3
Số bệnh nhân nhiễm P.falciparum bị
loại khỏi nghiên cứu do:
- Phụ nữ MT
- Trẻ em < 1 tuổi
1/75 (1.33%)
2/75 (2.66%)
• Mật ñộ thể vô tính của các bệnh nhân nghiên cứu rất cao 17.2010 ± 11.270/ µ
µµ
µL
• Tỷ lệ bệnh nhân có lách lớn chỉ 9.72%;
• 3 trường hợp bị loại khỏi nghiên cứu do theo tiêu chuẩn chọn bệnh và ñược
ñiều trị thuốc sốt rét.
2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.4. Hiu lc ca thuc DHA + PP trên bnh nhân st rét do P.falciparum
Chỉ số ñánh giá Số lượng Tỷ lệ Ghi chú
Hiệu lực
Thất bại ñiều trị sớm (ETF) 0 0
Số liệu chưa hiệu chỉnh PCR
Thất bại lâm sàng muộn (LCF) 2 2.86
Thất bại KST muộn (LPF) 0 0
Đáp ứng KST và LS ñầy ñủ
(ACPR)
68 90.63

Tổng số phân tích ñủ
70
AMI
24
Số liệu chưa hiệu chỉnh PCR
Tổng số phân tích ñủ
70
Mất mẫu
Rút khỏi nghiên cứu 0 0
Mất theo dõi (sau D7) 2 2.78
Tổng số nghiên cứu 72
• Hiệu lực của thuốc qua phân tích ñủ 70 trường hợp ñạt ACPR: 90.63%
• Có 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF);
• Kết quả cho thấy hiệu lực thuốc còn rất cao, song cần khẳng ñịnh
lại bằng kỹ thuật phân tích PCR.
2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.4. Hiu lc ca thuc DHA + PP trên bnh nhân st rét do P.falciparum
ETF
LCF
LPF
ACPR
90.63%
2.78%
AMI
25
• Hiệu lực của thuốc qua phân tích ñủ 70 trường hợp ñạt ACPR: 90.63%
• Có 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF) chiếm 2.78%
(lúc chưa hiệu chỉnh PCR).
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Hiệu lực

ETF