Khảo sát ảnh hưởng của tyloxapol lên hoạt tính hmg coa reductase và tác động ức chế hmg coa reductase của cao chiết toàn phần từ lá dứa pandanus amaryllifolius (r ) pandanaceae

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------------

NGUYỄN DƢƠNG NGỌC THỚI

KHẢO SÁT ẢNH HƢỞNG CỦA TYLOXAPOL LÊN
HOẠT TÍNH HMG-COA REDUCTASE VÀ TÁC ĐỘNG
ỨC CHẾ HMG-COA REDUCTASE CỦA CAO CHIẾT
TOÀN PHẦN TỪ LÁ DỨA PANDANUS AMARYLLIFOLIUS (R.)
PANDANACEAE

Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học

Thành phố Hồ Chí Minh – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------------

NGUYỄN DƢƠNG NGỌC THỚI

KHẢO SÁT ẢNH HƢỞNG CỦA TYLOXAPOL LÊN
HOẠT TÍNH HMG-COA REDUCTASE VÀ TÁC ĐỘNG

ỨC CHẾ HMG-COA REDUCTASE CỦA CAO CHIẾT
TOÀN PHẦN TỪ LÁ DỨA PANDANUS AMARYLLIFOLIUS (R.)
PANDANACEAE
Chuyên ngành: Dƣợc lý Dƣợc lâm sàng
Mã số: 60 72 04 05

Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. Huỳnh Ngọc Trinh

Thành phố Hồ Chí Minh – 2017


ii
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tơi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực
và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất cứ công trình nào.

Tác giả

NGUYỄN DƢƠNG NGỌC THỚI

c Thới


iii

Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Luận văn thạc sĩ dƣợc học – Khoá: 2015 - 2017
Chuyên ngành: Dƣợc lý - Dƣợc lâm sàng - Mã số: 60 72 04 05

KHẢO SÁT ẢNH HƢỞNG CỦA TYLOXAPOL LÊN HOẠT
TÍNH HMG-COA REDUCTASE VÀ TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ
HMG-COA REDUCTASE CỦA CAO CHIẾT TOÀN PHẦN
TỪ LÁ DỨA PANDANUS AMARYLLIFOLIUS (R.)
PANDANACEAE.
Học viên: Nguyễn Dƣơng Ngọc Thới
Hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Huỳnh Ngọc Trinh
Mục tiêu
Khảo sát tác động hạ lipid huyết của cao toàn phần từ lá Pandanus amaryllifolius
Roxb. (PA) qua sự ức chế in vitro và in vivo hoạt tính HMG-CoA reductase.
Vật liệu và phƣơng pháp
Lá khô PA đƣợc chiết xuất bằng phƣơng pháp ngấm kiệt với ethanol 50%. Ở mơ
hình in vitro, enzym HMG-CoA reductase đƣợc phân lập từ gan chuột nhắt trắng và
dùng để xác định hoạt tính ức chế của cao PA dựa trên phƣơng pháp đo quang.
Chuột đƣợc gây tăng lipid huyết bằng cách tiêm tĩnh mạch triton WR-1339
(250 mg/kg), sau đó cho uống cao nghiên cứu (25 g bột khơ/kg) hoặc thuốc đối
chứng (atorvastatin). Định lƣợng lipid huyết và hoạt tính HMG-CoA reductase sau
khi tiêm triton 24 giờ.
Kết quả và bàn luận
Cao PA ức chế in vitro enzym HMG-CoA reductase với IC50 khoảng 126 μg/ml.
Triton WR-1339 làm tăng có ý nghĩa cholesterol, triglycerid nhƣng làm giảm HDL-c.
Hơn nữa, hoạt tính HMG-CoA reductase tăng gấp 4 lần so với chuột sinh lý. Cao
PA làm giảm đáng kể cholesterol và triglycerid so với chuột không đƣợc điều trị.
Cao PA cũng ức chế 32% hoạt tính HMG-CoA reductase. Những tác động này đƣợc
so sánh với thuốc đối chứng, atorvastatin.

Kết luận
Cao P.amaryllifolius cho thấy tác động hạ lipid hiệu quả bằng cách ức chế hoạt tính
HMG-CoA reductase.

c Thới


iv
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Final assay for the Master of Pharmacology - Courses: 2015 - 2017
Specialization: Pharmacology - Clinical Pharmacy - Code: 60 72 04 05

EFFECTS OF TYLOXAPOL ON HMG-COA REDUCTASE
ACTIVITY AND INHIBITORY EFFECTS ON HMG-COA
REDUCTASE OF PANDANUS AMARYLLIFOLIUS (R.)
PANDANACEAE LEAF EXTRACTION.
Student: Nguyen Duong Ngoc Thoi
Supervisor: Assoc. Prof. PhD. Huynh Ngoc Trinh
Purpose
The present work aimed at investigating the hypolipidemic effect of total extract from
Pandanus amaryllifolius Roxb. (PA) leaves through the inhibition of HMG-CoA reductase
activity in vitro and in vivo.
Materials and methods:
Dry PA leaves were extracted by percolation method with ethanol 50%. In the in vitro
setting, HMG-CoA reductase enzyme was isolated from livers of Swiss albino mice. The
obtained enzyme was used to determine the inhibitory activity of PA extract based on
spectrophotometric measurements. The in vivo hyperlipidemia was induced by single
intravenous injection of triton WR-1339 at the dose of 250 mg/kg b.w, followed by oral
administration of studied extract (equivalent to 25 g dried plant powders/kg b.w.) or

reference drug (atorvastatin). The determination of lipid profiles and HMG-CoA reductase
activity were performed at twenty-four hours after triton injection.
Results and discussion
PA extract demonstrated in vitro inhibitory effect on HMG-CoA reductase activity with
IC50 value at range of 126 μg/ml. The injection of triton WR-1339 markedly increased
levels of cholesterol, triglyceride levels but decreased HDL-c levels. Moreover, HMGCoA reductase activity increased 4-fold higher than physiological control mice. The
administration of PA extract significantly reduced total cholesterol and triglyceride levels
as compared to untreated mice. Furthermore, PA extract also inhibited HMG-CoA
reductase activity with reduction of 32%. These effects were comparable to those of
positive control, atorvastatin.
Conclusion: P. amaryllifolius extract clearly showed promising hypolipidemic effect by
inhibiting HMG-CoA reductase activity.

c Thới


v
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

LỜI CẢM ƠN
Luận văn này đƣợc thực hiện tại Phịng thí nghiệm Dƣợc lý, Khoa Dƣợc, trƣờng
Đại học Lạc Hồng.
Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ban lãnh đạo trƣờng đại học Lạc
Hồng đã tạo điều kiện để em đƣợc thực hiện đề tài nghiên cứu này tại quý trƣờng.
Em xin chân thành cảm ơn cô PGS.TS. Huỳnh Ngọc Trinh đã hết lòng hƣớng dẫn và
cho em những lời khun hữu ích giúp em hồn thành đề tài nghiên cứu cũng nhƣ
luận văn tốt nghiệp một cách tốt nhất.
Xin cảm ơn bạn DS. Vƣơng Tố Uyên, một ngƣời bạn rất đặc biệt, là bạn cùng khóa
đại học và cùng tơi gắn bó trong suốt thời gian làm khóa luận đại học trong nhóm
nghiên cứu đậu bắp, vừa là bạn cùng khóa cao học và lại cùng tơi đi chung hƣớng

đề tài để cùng nhau chia sẻ và vƣợt qua những lúc khó khăn nhất.
Cuối cùng, em chân thành cảm ơn gia đình đã ln ủng hộ và động viên em để
hoàn thành tốt luận văn.

c Thới


vi
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................................ v
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................................ ix
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................................. x
DANH MỤC HÌNH .............................................................................................................. xi
1. ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................... 1
2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................................................. 3
2.1. RỐI LOẠN LIPID HUYẾT ......................................................................................... 3
2.1.1. Định nghĩa ............................................................................................................... 3
2.1.2. Phân loại.................................................................................................................. 3
2.1.3. Các biến chứng do rối loạn lipid huyết ................................................................... 4
2.2. ĐIỀU TRỊ ..................................................................................................................... 5
2.2.1. Điều trị không dùng thuốc ...................................................................................... 5
2.2.2. Điều trị bằng thuốc .................................................................................................. 6
2.3. MƠ HÌNH TĂNG LIPID HUYẾT BẰNG TYLOXAPOL ....................................... 10
2.4. ENZYM HMG-CoA REDUCTASE .......................................................................... 12
2.4.1. Giới thiệu enzym ................................................................................................... 12
2.4.2. Cấu trúc HMGR .................................................................................................... 13
2.4.3. Tác động xúc tác của HMGR ................................................................................ 13

2.5. PHƢƠNG PHÁP PHÂN LẬP HMGR TỪ GAN CHUỘT........................................ 14
2.6. TỔNG QUAN VỀ CÂY LÁ DỨA ............................................................................ 15
2.6.1. Tên gọi .................................................................................................................. 15
2.6.2. Mô tả thực vật ....................................................................................................... 16
2.6.3. Phân bố sinh thái ................................................................................................... 17
2.6.4. Thành phần hóa học và hóa thực vật..................................................................... 17
2.6.5. Bài thuốc dân gian ................................................................................................ 18
2.6.6. Tác dụng dƣợc lý .................................................................................................. 18
3. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................... 20
3.1. NGUYÊN VẬT LIỆU ................................................................................................ 20
3.1.1. Động vật thử nghiệm............................................................................................. 20

c Thới


vii
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

3.1.2. Hóa chất và thiết bị dụng cụ.................................................................................. 20
3.1.3. Dƣợc liệu ............................................................................................................... 21
3.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................. 21
3.2.1. Phƣơng pháp chiết cao toàn phần........................................................................... 21
3.2.2. Phƣơng pháp xác định độ tro và độ ẩm .................................................................. 22
3.2.3. Phân tích sơ bộ thành phần hóa thực vật ................................................................ 23
3.2.4. Phƣơng pháp tạo hỗn dịch protein từ gan chuột nhắt ............................................. 24
3.2.5. Phƣơng pháp định lƣợng protein toàn phần bằng phƣơng pháp Biuret ................. 25
3.2.6. Phƣơng pháp định lƣợng hoạt tính HMG-CoA reductase ...................................... 26
3.2.7. Phƣơng pháp khảo sát tác động ức chế in vitro HMG-CoA reductase .......................... 28
3.2.8. Khảo sát ảnh hƣởng của tyloxapol trên HMG-CoA reductase ............................... 30
3.2.9. Phƣơng pháp khảo sát tác động ức chế in vivo HMG-CoA reductase .......................... 31

3.3. PHÂN TÍCH KẾT QUẢ THỐNG KÊ ....................................................................... 34
4. KẾT QUẢ ........................................................................................................................ 35
4.1. ĐỘ ẨM, HIỆU SUẤT CHIẾT VÀ ĐỘ TRO............................................................. 35
4.1.1. Độ ẩm, hiệu suất chiết của bột dƣợc liệu khô và cao toàn phần lá Dứa ............... 35
4.1.2. Độ tro của bột dƣợc liệu khơ lá Dứa ..................................................................... 35
4.2. PHÂN TÍCH SƠ BỘ THÀNH PHẦN HÓA THỰC VẬT LÁ DỨA ........................ 36
4.3. TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ IN VITRO HMGR ................................................................. 37
4.3.1. Kiểm chứng quy trình chiết enzym HMGR .......................................................... 37
4.3.2. Tác động ức chế in vitro enzym HMGR của atorvastatin..................................... 38
4.3.3. Tác động ức chế in vitro enzym HMGR của cao lá Dứa ...................................... 40
4.4. THỜI GIAN TÁC ĐỘNG CỦA TYLOXAPOL TRÊN LIPID HUYẾT .................. 41
4.5. ẢNH HƢỞNG CỦA TYLOXAPOL TRÊN HMGR ................................................. 43
4.5.1. Nồng độ lipid huyết .............................................................................................. 43
4.5.2. Hoạt độ enzym HMGR ......................................................................................... 44
4.6. TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ IN VIVO HMGR CỦA CAO TOÀN PHẦN LÁ DỨA ............ 45
4.6.1. Lipid huyết ............................................................................................................ 45
4.6.2. Hoạt độ enzym HMGR ......................................................................................... 47
5. BÀN LUẬN ..................................................................................................................... 49
5.1. Mơ hình gây tăng lipid huyết cấp tính bằng tyloxapol và hoạt tính enzym HMGR .. 49
5.2. Tác động ức chế in vitro HMGR ................................................................................ 50

c Thới


viii
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

5.3. Hoạt tính ức chế in vivo HMGR ................................................................................. 50
6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ............................................................................................. 52
Tài liệu tham khảo ............................................................................................................... 53

c Thới


ix
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Anh

Apo

Apoprotein

DTT

D,L-Dithiothreitol

HDL

High density lipoprotein

HDL-c
HMG-CoA

Tiếng Việt

Lipoprotein tỉ trọng cao

HDL-cholesterol
-hydroxy -methylglutanyl
coenzyme A

HMGR
IV
LDL

HMG-CoA reductase
Intravenous

Tiêm tĩnh mạch

Low density lipoprotein

Lipoprotein tỉ trọng thấp

LDL-c

LDL-cholesterol

Lp(a)

Lipoprotein α

LPL

Lipoprotein lipase

NADPH
NPC1L1
PPAR
SEM
TG
VLDL

D,L-3-Hydroxy-3-MethylglutarylCoenzym A
Niemann-Pick C1-Like 1 protein
Peroxisome proliferator activated
receptor
Standard error of mean

Sai số chuẩn của trung bình

Triglyceride
Very low density lipoprotein

c Thới

Lipoprotein tỉ trọng rất thấp


x
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Giới hạn các thành phần lipid trong máu ............................................................. 3
Bảng 2.2. Phân loại tăng lipid huyết. ..................................................................................... 4
Bảng 2.3. Các yếu tố làm tăng nguy cơ của bệnh tim- mạch vành ....................................... 5

Bảng 2.4. Điều trị thay đổi lối sống để giảm nguy cơ bệnh mạch vành tim .......................... 6
Bảng 3.1. Hỗn hợp phản ứng ............................................................................................... 30
Bảng 4.1. Độ ẩm (%) của bột dƣợc liệu khô lá Dứa. ........................................................... 35
Bảng 4.2. Độ ẩm (%) của cao toàn phần lá Dứa. ................................................................. 35
Bảng 4.3. Độ tro (%) của bột dƣợc liệu khơ lá Dứa. ........................................................... 35
Bảng 4.4. Kết quả phân tích thành phần hóa thực vật cây lá Dứa. ...................................... 36
Bảng 4.5. Nồng độ protein của các mẫu hỗn dịch protein gan. ........................................... 37
Bảng 4.6. Kết quả độ giảm độ hấp thu trên các mẫu đo quang. .......................................... 38
Bảng 4.7. Tác động ức chế in vitro enzym HMGR của atorvastatin. .................................. 39
Bảng 4.8. Tác động ức chế in vitro enzym HMGR của cao toàn phần lá Dứa. ................... 40
Bảng 4.9. Nồng độ cholesterol của lô chứng bệnh và lô sinh lý trong vòng 48 giờ. ........... 41
Bảng 4.10. Nồng độ triglycerid của lơ chứng bệnh và lơ sinh lý trong vịng 48 giờ. .......... 42
Bảng 4.11. Nồng độ cholesterol, triglycerid và HDL-c của các lô. ..................................... 44
Bảng 4.12. Hoạt độ enzyme HMGR của các lô. .................................................................. 44
Bảng 4.13. Tác động của cao toàn phần là dứa trên cholesterol, triglycerid và HDL-c. ........ 46
Bảng 4.14. Tác động của cao toàn phần lá Dứa trên HMGR. ............................................. 47

c Thới


xi
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Cấu trúc enzym HMGR. ...................................................................................... 13
Hình 2.2. Tác động xúc tác của HMGR. ............................................................................. 14
Hình 2.3. Sơ đồ vị trí phân loại cây lá Dứa. ........................................................................ 16
Hình 2.4. Pandanus amaryllifolius. ..................................................................................... 17
Hình 3.1. Quy trình chiết cao tồn phần lá Dứa với dung mơi cồn 50 %. ........................... 22
Hình 3.2. Quy trình chiết các dịch chiết để khảo sát sơ bộ thành phần hóa thực vật. ......... 23

Hình 4.1. Đƣờng hồi quy tuyến tính liên quan giữa % ức chế HMGR và log nồng độ
atorvastatin. .......................................................................................................................... 39
Hình 4.2. Đƣờng hồi quy tuyến tính liên quan giữa % ức chế HMGR và log nồng độ cao
tồn phần lá Dứa. ................................................................................................................. 41
Hình 4.3. Nồng độ cholesterol của lô chứng bệnh và lô sinh lý trong 48 giờ. .................... 42
Hình 4.4. Nồng độ triglycerid của lô chứng bệnh và lô sinh lý trong 48 giờ. ..................... 43
Hình 4.5. Hoạt độ enzyme HMGR của các lơ. .................................................................... 45
Hình 4.6. Tác động của cao tồn phần lá Dứa trên cholesterol, triglycerid và HDL-c. ...... 46
Hình 4.7. Tác động của cao toàn phần lá Dứa trên HMGR. ................................................ 47

c Thới


1
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, chứng rối loạn lipid huyết cùng với các bệnh không lây truyền khác nhƣ
nhồi máu cơ tim, đột quỵ, béo phì và đái tháo đƣờng, là các nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu trên toàn thế giới [28]. Mục tiêu chính của điều trị ở những
bệnh nhân rối loạn lipid huyết là làm giảm LDL-c nhằm giảm nguy cơ phát triển
bệnh tim mạch hay bệnh mạch máu ngoại biên [49]. Các liệu pháp trị liệu đƣợc
áp dụng là thay đổi lối sống, kiểm soát các yếu tố nguy cơ và sử dụng các tác nhân
làm hạ lipid huyết. Một trong những cách hiệu quả nhất của việc giảm mức lipid
huyết là kiểm soát sự tổng hợp ngay từ đầu cholesterol nội sinh bằng cách ức chế
HMG-CoA reductase (HMGR) [14]. Với cơ chế tác động ức chế enzym HMGR –
enzym then chốt trong quá trình tổng hợp cholesterol tại gan, statin đƣợc xem nhƣ
một trong những thuốc có hiệu quả cao trong điều trị rối loạn lipid huyết, đặc biệt là
tăng cholesterol. Nhƣng statin lại có tác dụng phụ đáng kể trên cơ vân cũng nhƣ
trên gan và chi phí điều trị cũng khá cao, nên điều trị bằng thuốc thảo dƣợc đang

đƣợc quan tâm.
Các thảo dƣợc có hiệu quả trong việc giảm nồng độ lipid trong cơ thể và ít tác dụng
phụ. Nhiều cơng trình nghiên cứu ở Việt Nam cũng nhƣ trên thế giới đã góp phần
chứng minh tác động hạ lipid huyết của các cây thuốc đƣợc sử dụng trong dân gian
hay sàng lọc các tác nhân hạ lipid mới nhƣ hà thủ ô trắng, chè đắng, đậu bắp, húng
quế, quercetin và dẫn chất, các dẫn chất phenolic [10], [11], [27], [35], [53], [58].
Lá Dứa Pandanus amaryllifolius thƣờng đƣợc sử dụng để tạo mùi thơm, tạo màu và
làm hƣơng liệu. Theo kinh nghiệm dân gian, lá Dứa dùng để điều trị tăng đƣờng
huyết trên những bệnh nhân đái tháo đƣờng. Hiện nay, nhiều cơng trình nghiên cứu
trong và ngoài nƣớc cũng đã chứng minh tác động này [1], [8], [16], [39]. Ngồi ra,
dịch chiết lá Dứa cịn có tác động chống oxy hóa mạnh mẽ [41], ức chế chọn lọc
tăng sinh dòng tế bào ung thƣ MDA-MB-231 [17], kháng khuẩn, kháng virus, trị
thấp khớp…[42], [52], [57]. Tuy nhiên cho đến nay, chƣa có nghiên cứu nào về
tác động của Pandanus amaryllifolius trên lipid huyết.

c Thới


2
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Vì vậy, chúng tơi đã tiến hành đề tài “Khảo sát ảnh hƣởng của tyloxapol lên hoạt
tính men HMG-CoA reductase và tác động ức chế men HMG-CoA reductase
của cao chiết toàn phần từ lá Dứa Pandanus amaryllifolius (R.) Pandanaceae”.
Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm thăm dò và đánh giá tác động trên lipid huyết
cũng nhƣ tìm hiểu cơ chế làm hạ lipid huyết của lá Dứa; làm tiền đề cho những
nghiên cứu sâu hơn và khả năng phát triển sản phẩm sử dụng trên lâm sàng trong
điều trị các rối loạn về lipid huyết.
Nghiên cứu này bao gồm ba phần sau đây:
-

Thử nghiệm in vitro đánh giá tác động ức chế enzym HMG-CoA reductase

(HMGR) của cao chiết toàn phần từ lá Dứa.
-

Khảo sát hoạt tính HMGR ở chuột tăng lipid huyết cấp tính gây bởi

tyloxapol.
-

Đánh giá tác động hạ lipid huyết và hoạt tính ức chế enzym HMGR của

cao chiết tồn phần từ lá Dứa trên mơ hình tăng lipid huyết cấp tính bằng tyloxapol.

c Thới


3
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. RỐI LOẠN LIPID HUYẾT
2.1.1. Định nghĩa
Tăng lipid huyết hay còn gọi là tăng lipoprotein huyết hoặc rối loạn lipid huyết
đƣợc định nghĩa bởi sự gia tăng bất thƣờng nồng độ cholesterol hay triglycerid,
hoặc cả hai, thƣờng kèm theo sự giảm nồng độ HDL [2], [5], [6], [54].
Tuy nhiên, giới hạn lý tƣởng về nồng độ cholesterol huyết thì thấp hơn nhiều so với
giá trị bình thƣờng. Khi nồng độ cholesterol trong máu vƣợt qua giá trị lý tƣởng này,
nguy cơ mắc bệnh tim mạch, nhất là bệnh mạch vành sẽ tăng cao.

Bảng 2.1 cho thấy 3 mức giá trị lý tƣởng, giá trị giới hạn cao và giá trị nguy cơ cao
đối với một số thành phần lipid trong máu.
Bảng 2.1. Giới hạn các thành phần lipid trong máu [5], [49]
Thành phần lipid

Lý tƣởng

Giới hạn cao

Nguy cơ cao

Cholesterol

< 5,2 mmol/l
(200 mg/dl)

5,2-6,2 mmol/l
(200-239 mg/dl)

> 6,2 mmol/l
(240 mg/dl)

Triglycerid

< 2,3 mmol/l
(200 mg/dl)

2,3-4,5 mmol/l
(200-400 mg/dl)

4,5-11,3 mmol/l
(400-1.000 mg/dl)

LDL-c

< 3,4 mmol/l
(130 mg/dl)

3,4-4,1 mmol/l
(130-159 mg/dl)

> 160 mg/dl

HDL-c

> 1,5 mmol/l
(60 mg/dl)

< 0,9 mmol/l
(35 mg/dl)

LDL-c: LDL-cholesterol, HDL-c: HDL-cholesterol

2.1.2. Phân loại
Ngày nay việc phân loại rối loạn lipid huyết đƣợc dựa vào sự tăng cholesterol,
triglycerid và lipoprotein, bao gồm 6 loại nhƣ trình bày trong bảng 2.2 [2], [5], [49],
[54].

c Thới

4
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Bảng 2.2. Phân loại tăng lipid huyết.
Loại

Lipoprotein
bất thƣờng

Chol

TG

Nguy cơ

Thuốc trị liệu

bệnh mạch vành

đề nghị

Chylomicron

+

+++

Không

Không

IIa

LDL

++

Không

Cao

Statin ± Resin

IIb

LDL, VLDL

++

++

Cao

Fibrat, Statin,

I

acid Nicotinic
III

LDL

++

++

Vừa phải

Fibrat

IV

VLDL

+

++

Vừa phải

Fribrat (±dầu cá)

V

Chylomicron

+

++

Không

Không (±dầu cá)

VLDL
Chol: Cholesterol; TG: triglycerid

2.1.3. Các biến chứng do rối loạn lipid huyết
Sự gia tăng nồng độ cholesterol và triglycerid trong máu, nhất là sự gia tăng nồng độ
LDL là một trong những yếu tố nguy cơ gây các bệnh tim mạch. Một trong những
biến chứng nguy hiểm nhất của bệnh tim mạch là bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ.
Sự cung cấp máu cho tim bị giảm khi động mạch bị xơ vữa ; điều này sẽ làm tắc dần
các mạch máu, gây tổn thƣơng thành mạch dẫn đến hiện tƣợng huyết khối – tắc mạch
[5], [6].
Xơ vữa động mạch có thể gây biến chứng nhƣ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và bệnh
mạch máu ngoại biên. Đây chính là những nguyên nhân gây tỷ lệ tử vong cao cho
các bệnh nhân tim mạch [5], [6].
Bệnh mạch vành có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, đột quỵ,
bệnh lý mạch máu ngoại biên. Đây chính là những nguyên nhân gây tỷ lệ tử vong cao
ở những bệnh nhân tim mạch. Những biến chứng và mức độ trầm trọng của
biến chứng tim mạch tăng cao khi có sự hiện diện những yếu tố nguy cơ đƣợc nêu
trong bảng 2.3.

c Thới


5
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Bảng 2.3. Các yếu tố làm tăng nguy cơ của bệnh tim- mạch vành [49]
-

Nam ≥ 45 tuổi

-

Nữ ≥ 55 tuổi hay mãn kinh sớm mà không điều trị thay thế bằng oestrogen

-

HDL-c < 40 mg%

-

Tiền sử gia đình có ngƣời mắc bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim hay đột tử
trƣớc 55 tuổi (nam) hay trƣớc 65 tuổi (nữ)

-

Hút thuốc lá

-

Tăng huyết áp (trên 140/90 mmHg) hay đang sử dụng thuốc trị tăng huyết áp.

-

Đái tháo đƣờng

2.2. ĐIỀU TRỊ
2.2.1. Điều trị không dùng thuốc
Điều trị không dùng thuốc bao gồm áp dụng chế độ ăn kiêng và thay đổi lối sống.
Chế độ ăn rất quan trọng và phải luôn đƣợc thực hiện đầu tiên trong tất cả các
trƣờng hợp tăng lipid huyết. Nguyên tắc của chế độ ăn là giảm tiêu thụ thức ăn chứa
cholesterol (<300 mg một ngày), mỡ toàn phần và mỡ bão hịa nhƣng khơng phải là
chế độ ăn khơng mỡ bởi vì mỡ chiếm 30% tổng lƣợng calo cần thiết. Cần phải
kiểm tra hiệu quả của chế độ ăn sau 3 tháng, sau đó là 6 tháng. Trong trƣờng hợp
thất bại thì mới chuyển sang dùng thuốc [5], [6], [49], [54].
Ngoài ra, cũng cần phải giảm trọng lƣợng cơ thể bằng chế độ ăn giảm calo, đặc biệt
trong trƣờng hợp tăng triglycerid huyết. Tiếp đó cũng cần phải luyện tập thể dục
đều đặn tùy theo khả năng từng ngƣời. Những bài tập này rất hữu dụng trong việc
tăng HDL-c và giảm cholesterol toàn phần và triglycerid huyết. Hơn nữa, việc
luyện tập thể dục này cũng góp phần làm giảm trọng lƣợng cơ thể [5], [49].
Bảng 2.4 tóm lƣợc những thay đổi lối sống để giảm nguy cơ bệnh tim mạch vành.

c Thới


6
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Bảng 2.4. Điều trị thay đổi lối sống để giảm nguy cơ bệnh mạch vành tim [5], [49]
• Chất béo bão hịa < 7% trong tổng số calo
• Chất béo đa khơng bão hịa ≤ 10% tổng số calo
• Chất béo đơn khơng bão hịa ≤ 20% tổng số calo
• Chất béo tồn phần 25-35% tổng số calo
• Carbohydrat 50-60% tổng số calo
• Chất xơ 20-30 g/ngày
• Chất đạm khoảng 15% tổng số calo

• Cholesterol < 200 mg/ngày
• Xem xét sterol thực vật (2 g/ngày) để cải thiện giảm LDL-c
Tổng số calo: điều chỉnh tổng lƣợng calo để duy trì thể trọng cơ thể
mong muốn hoặc ngăn ngừa tăng cân
Hoạt động thể chất: bao gồm tập thể dục vừa phải để sử dụng ít nhất
200 kcal/ngày.

2.2.2. Điều trị bằng thuốc
2.2.2.1. Thuốc ức chế enzym HMGR (Nhóm Statin) [5], [6], [29], [54]


Cơ chế tác động:

Statin ức chế cạnh tranh với men HMGR dẫn đến giảm sinh tổng hợp cholesterol.
Từ đó làm LDL tăng chuyển hóa, do tăng biểu hiện receptor LDL trên màng tế bào.
Do đó, nồng độ LDL-c giảm đáng kể.


Chỉ định điều trị:

Statin đƣợc chỉ định trong trƣờng hợp tăng cholesterol huyết đơn thuần hoặc
rối loạn lipid huyết hỗn hợp, kèm tăng triglycerid vừa phải và cũng đƣợc sử dụng
trong trƣờng hợp tăng cholesterol huyết ở những bệnh nhân không đáp ứng với
chế độ ăn hoặc với những thuốc làm hạ lipid huyết khác.
Statin còn đƣợc dùng phòng ngừa cơn nhồi máu cơ tim tiên phát, ngừa nhồi máu
cơ tim thứ phát ở bệnh tim mạch vành, giảm nguy cơ tái phát cơn nhồi máu.

c Thới

7
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017



Tác dụng phụ:

Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất là rối loạn tiêu hóa (đầy hơi, táo bón, đau bụng,...).
Phát ban đỏ, nhức đầu, tăng men gan thỉnh thoảng xuất hiện.
Bệnh cơ với nguy cơ viêm cơ, tiêu cơ vân, suy thận cấp tính hiếm xảy ra hơn nhƣng
rất nguy hiểm cho tính mạng. Nguy cơ bệnh cơ tăng cao khi dùng statin đồng thời
với cyclosporin, niacin, gemfibrozil, erythromycin.


Chống chỉ định:

Mẫn cảm với thuốc, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai và cho con bú.

2.2.2.2. Nhựa gắn acid mật (Resin) [5], [6], [29], [54]


Cơ chế tác động:

Các resin thành lập phức hợp không tan với những acid mật, nên sẽ làm giảm lƣợng
acid mật trong chu trình gan ruột và tăng thải trừ qua phân, từ đó làm giảm
cholesterol huyết. Tổng hợp cholesterol ở gan tăng nhƣng sự thải trừ rất nhanh, do
chuyển hóa thành acid cholic và desoxycholic bởi việc kích hoạt 7--hydroxylase, để
tổng hợp acid mật mới bù vào chỗ bị mất. Vì những thuốc này gây tăng triglycerid
huyết nhẹ, nên cần thận trọng sử dụng ở những bệnh nhân tăng triglycerid.


Tác dụng phụ:

Resin ít đƣợc hấp thu nên thuốc khơng gây những tác dụng phu toàn thân nguy hiểm.
Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất là rối loạn tiêu hóa, chƣớng bụng, đau bụng, buồn nơn
và táo bón, kích ứng hầu họng. Để hạn chế các tác dụng phụ này, thuốc nên sử dụng
với liều lƣợng tăng dần. Không nên uống các resin ở dạng bột khô.


Chỉ định điều trị:

Resin đƣợc chỉ định trong tăng cholesterol huyết đơn thuần (loại II) khi chế độ ăn
khơng đủ và/hoặc có những yếu tố nguy cơ kèm theo. Thuốc có thể sử dụng cho
phụ nữ có thai để thay thế statin.


Chống chỉ định:

Rối loạn betalipoprotein máu, tăng TG > 400mg/dl.

c Thới


8
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

2.2.2.3. Dẫn xuất acid fibric (Fibrat) [5], [6], [29], [54]


Cơ chế tác động:

Fibrat tác động bằng cách liên kết với PPAR-α trên tế bào gan, làm thay đổi
biểu hiện gen liên quan trong chuyển hóa lipoprotein, kích thích hoạt động của LPL
(tăng cƣờng thủy phân triglycerid), giảm tổng hợp apo C-III (tăng cƣờng thanh thải
lipoprotein tàn dƣ), và có thể làm giảm sản xuất VLDL.


Tác dụng phụ:

Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất là rối loạn tiêu hóa (buồn nơn, đau bụng, tiêu chảy).
Các tác dụng phụ khác ít gặp hơn nhƣ : nổi mẫn, mề đay, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi,
nhức đầu, thiếu máu và tăng men gan. Ngoài ra, tăng nguy cơ sỏi mật và viêm tụy
cũng hay gặp. Biến chứng viêm cơ sẽ gia tăng khi sử dụng đồng thời với các statin,
đặc biệt với liều cao của statin.


Chỉ định điều trị:

Fibrat là thuốc đƣợc chỉ định đầu tiên đối với những bệnh nhân tăng triglycerid huyết
và có nguy cơ viêm tụy. Nó đƣợc sử dụng thay thế trong trƣờng hợp khơng dung nạp
các thuốc nhóm statin.


Chống chỉ định:

Suy thận, suy gan, phụ nữ có thai, trẻ em, bệnh sỏi mật.

2.2.2.4. Acid nicotinic (Niacin) [5], [6], [29], [54]


Cơ chế tác động:

Acid nicotinic có nhiều tác động khác nhau trên chuyển hóa lipoprotein: giảm
vận chuyển acid béo tới gan, giảm tổng hợp triglycerid ở VLDL, tăng thanh thải
VLDL, và có tác dụng làm tăng HDL cao nhất. Acid nicotinic khơng có tác động
lên quá trình tổng hợp cholesterol cũng nhƣ sự bài tiết acid mật.
Trong các thuốc trị tăng lipid huyết, niacin là chất duy nhất làm giảm Lp(a) (30%).


Tác dụng phụ:

Mặc dù niacin có hiệu quả cao trong điều trị rối loạn lipid huyết, tuy nhiên việc
sử dụng nó cịn giới hạn vì phải dùng liều cao, khó dung nạp và những tác dụng phụ
sau đây: chứng đỏ bừng mạnh, kèm theo ngứa ở mặt và phần trên của cơ thể.

c Thới


9
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Những triệu chứng dị ứng sẽ giảm nếu bệnh nhân bắt đầu từ liều thấp và tăng liều
lên từ từ trong nhiều tuần hoặc khi dùng kết hợp với một viên aspirin mỗi ngày.
Các triệu chứng về rối loạn tiêu hóa nhƣ buồn nơn, nơn mữa, tiêu chảy, lt dạ dày
tá tràng cũng có thể xảy ra nhƣng nếu thuốc đƣợc dùng trong bữa ăn thì mức độ
xảy ra sẽ thấp hơn. Độc gan hiếm khi xảy ra


Chống chỉ định: tiền sử loét dạ dày, bệnh gan mãn tính, phụ nữ có thai, trẻ em.



Sử dụng trị liệu:

Vì có nhiều tác dụng phụ nên niacin thƣờng sử dụng để điều trị phụ trợ cho các thuốc
nhóm statin hay resin trong điều trị cao LDL, VLDL ở những bệnh nhân tăng
cholesterol gia đình, tăng lipid huyết gia đình kết hợp hoặc tăng lipid huyết hỗn hợp.
Acid nicotinic với liều cao có thể rất có ích trong việc ngăn ngừa viêm tụy cho
những bệnh nhân tăng triglycerid và chylomicron.

2.2.2.5. Probucol [5], [6], [29], [54]


Cơ chế tác động:

Cho đến nay, cơ chế tác động của probucol vẫn chƣa đƣợc hiểu rõ. Probucol có thể
làm tăng tốc độ thanh thải LDL ra khỏi huyết tƣơng. Probucol cũng có thể ức chế
quá trình xơ vữa động mạch và làm giảm hiện tƣợng u vàng ở các bệnh nhân
tăng cholesterol. Các tác dụng này của probucol có thể do tác dụng chống oxy hóa
của nó.
Probucol chỉ có tác dụng làm giảm cholesterol nhƣng hầu nhƣ khơng có tác dụng
hạ triglycerid huyết. Do probucol có tính tan trong mỡ rất cao và lƣu giữ trong
mô mỡ từ 2-3 tháng, nên hiệu quả trị liệu thƣờng chỉ đƣợc đánh giá sau 2-3 tháng
trị liệu. Cũng tƣơng tự nhƣ vậy, sau khi ngƣng dùng probucol, tác dụng hạ
cholesterol vẫn tiếp tục đƣợc duy trì cho đến 6 tháng sau đó.


Tác dụng phụ:

Mặc dù đƣợc dung nạp tốt, probucol vẫn gây những độc tính ngắn hạn. Rối loạn

tiêu hóa (tiêu chảy, đầy hơi, buồn nơn), nhức đầu và chóng mặt có thể xảy ra với
tần suất khoảng 10%.

c Thới


10
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Probucol thƣờng gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ do đó tránh dùng
đồng thời với các thuốc nhƣ astemizol, terfenadin, amiodaron…để tránh gây
hiện tƣợng xoắn đỉnh.


Chỉ định điều trị:

Probucol đƣợc dùng để điều trị rối loạn lipid huyết cho những bệnh nhân bị
suy giảm thụ thể LDL, và ở những bệnh nhân bị đột biến apo B với mục đích làm
giảm nhanh u vàng cho các đối tƣợng này.

2.2.2.6. Ezetimib [5], [6], [29], [54]


Cơ chế tác động:

Ezetimib ngăn chặn vận chuyển cholesterol qua protein NPC1L1 dẫn đến ức chế
sự hấp thu cholesterol ở ruột non, gián đoạn chu trình tái hấp thu cholesterol ở
gan ruột. Do đó ezetimib thích hợp cho những ngƣời béo phì rối loạn lipid huyết
khơng thể ăn kiêng. Nó hiệu quả ngay cả trong trƣờng hợp khơng có cholesterol vì
nó cũng ức chế tái hấp thu cholesterol bài tiết qua mật.



Tác dụng phụ:

Khi dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn nhƣ: tiêu chảy,
đau bụng, đau đầu, đau khớp, ho, mệt mỏi, phù mạch và phát ban.


Chống chỉ định:

Quá mẫn với thuốc, phụ nữ có thai, trẻ em dƣới 10 tuổi, ngƣời giảm chức năng gan,
suy gan và dùng chung với fibrat.


Chỉ định điều trị:

Đƣợc dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với dẫn xuất statin trong trƣờng hợp
tăng cholesterol máu do chế độ ăn hoặc do di truyền.

2.3. MƠ HÌNH TĂNG LIPID HUYẾT BẰNG TYLOXAPOL
Tăng lipid huyết thực nghiệm có thể đƣợc gây bằng các chất hóa học nhƣ: alloxan,
cyclosphosphamid, cobalt clorid, các chất tẩy rửa nhƣ triton WR 1339-tyloxapol,
tween 80, poloxamer 407… [10], [25], [27].

c Thới


11
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017



Tăng lipid huyết gây bởi tyloxapol

Tyloxapol® thuộc nhóm chất tẩy rửa khơng ion hóa, là một polymer của 4-(1,1,3,3
tetramethylbutyl)-phenol với ethylen oxid và formaldehyd. Nó từ lâu đã đƣợc
biết đến nhƣ là một chất nhũ hóa và đƣợc sử dụng để ổn định trong cả hai hệ thống
nhũ tƣơng: nƣớc trong dầu và dầu trong nƣớc. Tyloxapol cũng là một thành phần
trong một số chế phẩm để làm giảm sức căng bề mặt và giúp loại bỏ chất nhày.
Trong những năm 1950, việc tiêm tĩnh mạch của một số chất tẩy rửa không ion
dẫn đến huyết thanh sữa kéo dài lên đến 48 giờ đã đƣợc lƣu ý [12]. Chất tẩy rửa
không ion tyloxapol đã đƣợc sử dụng rộng rãi để ngăn chặn sự hấp thu của
lipoprotein giàu triglycerid từ huyết tƣơng của các mơ ngoại vi làm tăng lipid
cấp tính trên thú thử nghiệm, thƣờng đƣợc sử dụng cho một số mục đích, đặc biệt là
sàng lọc các loại thuốc hạ lipid tự nhiên hoặc hóa học [12], [27], [35] ,[48].
Mức tăng lipid huyết gây ra bởi tyloxapol thay đổi ở các loài khác nhau. Trong vòng
24 giờ đầu sau khi tiêm, nồng độ tyloxapol trong huyết tƣơng giảm nhanh chóng ở
khỉ, chuột và chó, nhƣng khơng xảy ra ở thỏ. Ở thỏ tiêm 200 mg/kg tyloxapol,
nồng độ tyloxapol trong huyết tƣơng vẫn tăng cao liên tục trong 48 giờ [40].
Ngoài ra, tyloxapol gây tăng cholesterol máu hiệu quả trên chuột Wistar trong vịng
72 giờ dùng thuốc [12].
Tyloxapol gây tích lũy các triacylglycerol trong huyết tƣơng thú thử nghiệm.
Hiện tƣợng này là do lipoprotein lipase trong các mơ ngồi gan khơng có khả năng
thủy phân các triacylglycerol huyết tƣơng của động vật sau khi dùng tyloxapol [12],
[47]. Tyloxapol có thể can thiệp vào sự gắn kết của chylomicron và tàn dƣ của nó
với màng tế bào gan chuột hoặc sự gắn kết của LDL với nguyên bào sợi. Tyloxapol
cũng có thể bao phủ lấy lipoprotein và sẽ đƣợc nhận diện nhƣ dị vật bởi hệ thống
lƣới nội mơ. Ngồi ra, tiêm tyloxapol gây tăng cholesterol có thể do làm thay đổi
trạng thái hóa lý của cholesterol trong huyết tƣơng giúp chúng tránh đƣợc tác động
của enzym tiêu mỡ của máu và mô nên ít bị gan loại bỏ [20].

c Thới


12
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

Otway và Robinson còn chứng minh việc thay thế chế độ ăn bình thƣờng trong phịng
thí nghiệm bởi chế độ ăn có hàm lƣợng chất béo thấp hơn không làm thay đổi
đáng kể tỷ lệ tích lũy triglycerid trong huyết tƣơng sau khi tiêm tyloxapol [43].
Tyloxapol nhanh chóng đƣợc đƣa tới gan, nơi nó đƣợc tích lũy trong các thể tiêu bào,
hình thành khơng bào tự tiêu, và đƣợc bài tiết trong mật, có thể giải thích việc giảm
sản lƣợng mật từ phospholipid và cholesterol [47]. Những tác động trên gan và
huyết tƣơng của tyloxapol ảnh hƣởng đến q trình chuyển hóa gây tăng lipid huyết,
đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ một mơ hình để sàng lọc hoặc để phân biệt các cơ chế
hoạt động của các tác nhân hạ lipid tiềm năng.
Tyloxapol thƣờng đƣợc sử dụng cho các nghiên cứu trên lipid cấp tính ở chuột nhƣng
ít sử dụng cho các nghiên cứu trên lipid mãn tính. Nghiên cứu của S. Levine và
cộng sự cho thấy tyloxapol phải đƣợc tiêm tĩnh mạch ba lần mỗi tuần để duy trì
mức tăng cholesterol và triglycerid bền vững trong 1, 2 hoặc 3 tuần. Những kết quả
này có thể mở rộng việc sử dụng tyloxapol vào nghiên cứu mãn tính của tăng lipid và
bệnh mạch máu [34].
Goldfarb và Mitropoulos et.al. còn nhận thấy tyloxapol gây gia tăng hoạt tính HMGR
ở lồi gặm nhấm trong vịng 24 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Hoạt tính HMGR bắt đầu
tăng cao gấp 3-4 lần ở thời điểm 4 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch dung dịch tyloxapol.
Các nghiên cứu cho thấy, sau khi tiêm tyloxapol, sự suy giảm cholesterol tại gan sẽ
xảy ra trƣớc và sau đó dẫn đến sự gia tăng hoạt tính HMGR và tăng tổng hợp
cholesterol [22], [23], [33], [38].

2.4. ENZYM HMG-CoA REDUCTASE

2.4.1. Giới thiệu enzym
HMG–CoA reductase (EC 1.1.1.34) là một trong những enzym chính tham gia vào
quá trình tổng hợp cholesterol trong cơ thể. Đây là enzym kiểm sốt chuyển hóa
mevalonat, con đƣờng trao đổi chất tạo cholesterol từ acetyl-CoA trong phản ứng
phụ thuộc NADPH. Enzym này là mục tiêu của một nhóm các thuốc hạ cholesterol

c Thới


13
Luận văn Thạc sĩ dược học 2017

– statin. Sự ức chế HMG-CoA reductase làm tăng biểu hiện của thụ thể LDL ở gan,
giúp làm giảm nồng độ cholesterol trong máu [19], [30].

2.4.2. Cấu trúc HMGR
HMGR là một enzym đƣợc bảo tồn cao có trình tự đồng đẳng ở sinh vật nhân thật,
sinh vật nhân sơ và vi khuẩn cổ. Dựa trên sự liên kết chuỗi, HMGR có thể đƣợc
phân loại thành hai lớp. Enzym lớp I giống với HMGR của ngƣời và sử dụng
NADPH để cung cấp điện tử. Enzym lớp II đƣợc tìm thấy chủ yếu trong Eubacteria
và sử dụng NADH. Yếu tố chính phân biệt hai loại HMGR là cis-loop, một
tính năng bảo tồn nghiêm ngặt của HMGR lớp I, tƣơng ứng với axit amin 682-694 của
HMGR ở ngƣời [19].
HMGR ngƣời có 3 vùng chính (xúc tác, liên kết và neo), trong khi đó HMGR
ở P. mevalonii chỉ có vùng xúc tác (catalytic domain).
HMGR là một glycoprotein đặc biệt có cấu trúc bậc 2, hiện diện ở màng lƣới
nội chất của tế bào, gồm 3 phần: đầu NH2 kị nƣớc ở bề mặt màng, phần xuyên màng
và phần đầu COOH thân nƣớc nằm trong bào tƣơng. Phần protein bề mặt và
xuyên màng cần cho sự nhận diện, nhạy cảm và gắn với các cấu trúc sterol,
trung tâm hoạt động của HMG-CoA reductase là nhóm carboxyl ở vị trí tận cùng

trong vùng thân nƣớc [46].

Bào tƣơng
Lƣới nội chất

Hình 2.1. Cấu trúc enzym HMGR.

2.4.3. Tác động xúc tác của HMGR
Tác động xúc tác của HMGR thể hiện ở việc xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA
thành mevalonat đồng thời sử dụng 2 phân tử NADPH. Thông thƣờng trong các

c Thới