Nghiên cứu bào chế viên nang chứa aprepitant 80 mg có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

PHAN TRỌNG ĐẠT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA APREPITANT
80 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG
THUỐC ĐỐI CHIẾU

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017


BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

PHAN TRỌNG ĐẠT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA APREPITANT
80 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG
THUỐC ĐỐI CHIẾU

Chuyên ngành : Công Nghệ Dược Phẩm và Bào Chế

Mã số: 60.72.04.02

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thầy hướng dẫn: PGS. TS. LÊ HẬU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.


Luận văn thạc sĩ dược học – Khoá học 2015-2017
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA APREPITANT 80 MG
CÓ ĐỘ HÒA TAN TƯƠNG ĐƯƠNG THUỐC ĐỐI CHIẾU
Phan Trọng Đạt
Người hướng dẫn: PGS. TS. Lê Hậu
Đặt vấn đề
Aprepitant là thuốc dùng trong phịng ngừa nơn và buồn nơn do hóa trị liệu điều trị ung thư.
Tuy nhiên hoạt chất aprepitant là chất kém tan thuộc BCS IV dẫn đến sinh khả dụng thấp và
khơng ổn định. Mục tiêu chính của đề tài là nghiên cứu bào chế viên nang aprepitant 80 mg
có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu Emend (Merck Sharp & Dohme).
Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu: aprepitant đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc), các tá dược đạt tiêu chuẩn
Dược điển.
Phương pháp: xây dựng và thẩm định quy trình định lượng aprepitant trong chế phẩm và
trong thử nghiệm độ hòa tan bằng phương pháp HPLC dựa trên USP 40.
Khảo sát 3 phương pháp để cải thiện độ hòa tan của aprepitant:

 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt
 Phương pháp kết tinh trên chất mang bằng cách bay hơi dung môi
 Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp
Nâng cấp cỡ lô 1000 viên. Chế phẩm được theo dõi độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp
tốc và điều kiện thường theo quy định của ASEAN.
Kết quả
Quy trình định lượng aprepitant bằng HPLC trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ hòa tan
được thẩm định đạt yêu cầu về độ đặc hiệu, độ tương thích hệ thống, độ tuyến tính, độ đúng
và độ chính xác.
Qua khảo sát các phương pháp khác nhau, phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp (Syloid
XDP 3150 và Florite R) với tỷ lệ chất mang:hoạt chất = 1:1 kết hợp với cặp chất trợ tan
polysorbat 80 và glycerol cho kết quả độ hòa tan đạt cao (>85% sau 15 phút) và tương đương
thuốc đối chiếu. Xây dựng công thức và quy trình phù hợp cho từng chất mang: Syloid XDP
3150 và Florite R. Công thức với Syloid XDP 3150 có tỷ trọng và lưu tính phù hợp để đóng
nang trực tiếp mà khơng cần xát hạt. Cơng thức với Florite R có tỷ trọng thấp, do đó được
xát hạt khô với cellulose vi tinh thể và croscarmellose natri để tăng tỷ trọng của bột thuốc.
Nâng cấp cỡ lô thành cơng, kết quả độ hịa tan của 2 cơng thức đạt yêu cầu đề ra (>85% sau
15 phút).
Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nang aprepitant 80 mg.
Độ ổn định của chế phẩm của 2 công thức dựa trên chất mang Syloid XDP 3150 và Florite
R sau 1 tháng lão hóa cấp tốc và điều kiện thường có độ hịa tan và hàm lượng thay đổi
không đáng kể.
Kết luận
Đã nghiên cứu bào chế thành cơng viên nang aprepitant 80 mg có độ hịa tan tương đương
thuốc đối chiếu Emend 80 mg.


THESIS ABTRACT
Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences
ESTABLISHING FORMULATION OF APREPITANT 80 MG CAPSULE

OF WHICH DISSOLUTION PROFILE IS SIMILAR TO THE COMPARATOR
Phan Trọng Đạt
Supervisors: Assoc. Prof. Dr. Le Hau
Introduction
Aprepitant is used to prevent nausea and vomiting caused by chemotherapy (cancer treatment).
Aprepitant posesses low aqueous solubility (BCS IV), thus its oral bioavaiability is low and
erratic. The aim of this study was to establish formulation of aprepitant 80 mg capsule of which
dissolution profile is similar to the comparator.
Materials
Aprepitant meets manufacturer’s specification (China), other excipients comply with
Pharmacopoeia standard.
Methods
The quantitative procedure of aprepitant in finished product and in dissolution testing was
established referring to USP 40 and validated according to current guidelines.
In this research, investigating 3 methods to improve dissolution of aprepitant
 Using active surface agents
 Using solvent deposition system
 Using mesoporous excipient as carrier
Batch size was scaled-up to 1000 capsules. Accelerated and long-term stability studies are
carried out according to ASEAN’s guideline.
Results
The quantitative procedure in finished product and in dissolution testing was validated and
met requirements in term of specificity, linearity, repeatability and accuracy.
Through investigating different methods, using mesoporous (Syloid XDP 3150 and Florite
R) in ratio API : carrier = 1:1 and polysorbat 80, glycerol as solubilizers was the most
potential; which showed the dissolution improvement (> 85% after 15 minutes) with the
dissolution profile being equal to that of reference capsule. Formulation and procedure for
both carriers: Syloid XDP 3150 and Florite R was developed respectively. Syloid XDP 3150based formulation had suitable density and flowability for filling directly. Florite R-based
formulation had low density, so that microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium
were used in dry granulation to increase density.

Batch size of 2 formulations (1000 capsules) was scaled-up successfully and the dissolution
requirement of those capsules was satisfied (> 85% after 15 minutes).
Technical specification and analytical procedure of aprepitant 80 mg capsules was
developed.
Stablity study of 2 formulation based on Syloid XDP 3150 and Florite R as cariers, assay
and dissolution of aprepitant after 1 month under accelerated and long-term condition was
not significantly changed.
Conclusion
Formulation of aprepitant 80 mg capsule successfully established with the dissolution
profile being similar to that of Emend 80 mg


i

MỤC LỤC
MỤC LỤC .................................................................................................................. i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .............................................................................. iv
DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................v
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... viii
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ................................................................................ ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1 . TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................2
1.1. TỔNG QUAN VỀ HOẠT CHẤT APREPITANT ..........................................2
1.1.1. Cấu trúc phân tử .......................................................................................2
1.1.2. Tính chất vật lý .........................................................................................2
1.1.3. Tính chất hóa học ......................................................................................3
1.1.4. Tính chất sinh học .....................................................................................3
1.1.5. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm ...........................................................................3
1.1.6. Tác dụng dược lý ......................................................................................3
1.1.7. Dược động học .........................................................................................4

1.1.8. Chỉ định ....................................................................................................5
1.2. CÁC CHẾ PHẨM CÓ CHỨA APREPITANT TRÊN THỊ TRƯỜNG ..........6
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ APREPITANT ........................................................7
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN ......................................9
1.4.1. Phương pháp kết tinh trên chất mang bằng cách bay hơi dung môi (SDm)
.............................................................................................................................9
1.4.2. Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp (siêu xốp) .................................14
CHƯƠNG 2 . NGUYÊN LIỆU TÁ DƯỢC VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
...................................................................................................................................25
2.1. NGUYÊN lIỆU, TÁ DƯỢC, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ ...........................25
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................28
2.2.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng viên nang aprepitant 80
mg ......................................................................................................................28


ii

2.2.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng trong thử độ hòa tan viên
nang aprepitant 80 mg .......................................................................................31
2.2.3. Tương đương độ hòa tan .........................................................................34
2.2.4. Khảo sát viên nang đối chiếu Emend 80 mg ...........................................35
2.2.5. Khảo sát độ tan của aprepitant trong một số dung môi...........................35
2.2.6. Xây dựng công thức theo phương pháp sử dụng chất diện hoạt .............35
2.2.7. Xây dựng công thức theo phương pháp SDm .........................................37
2.2.8. Xây dựng công thức theo phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp .........40
2.2.9. Nghiên cứu độ ổn định ............................................................................42
CHƯƠNG 3 . KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................43
3.1. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM VIÊN
NANG APREPITANT 80 MG .............................................................................43
3.1.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng viên nang aprepitant 80

mg ......................................................................................................................43
3.1.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng trong thử độ hòa tan viên
nang aprepitant 80 mg .......................................................................................54
3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang aprepitant 80
mg đạt yêu cầu về độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu.................................64
3.2.1. Khảo sát viên nang đối chiếu Emend 80 mg ...........................................64
3.2.2. Khảo sát độ tan của aprepitant trong một số dung mơi...........................65
3.2.3. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế theo phương pháp sử dụng chất
diện hoạt ............................................................................................................66
3.2.4. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế theo phương pháp SDm .......69
3.2.5. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế theo phương pháp sử dụng tá
dược siêu xốp ....................................................................................................71
3.2.6. Nâng cấp cỡ lô 1000 viên........................................................................80
3.3. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM
NGHIỆM CHO VIÊN NANG APREPITANT 80 MG ........................................86
3.3.1. Tiêu chuẩn kỹ thuật .................................................................................86
3.3.2. Phương pháp kiểm nghiệm .....................................................................87


iii

3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH ....................................................91
3.4.1. Kết quả độ ổn định công thức M1F ........................................................91
3.4.2. Kết quả độ ổn định công thức M5F-3A ..................................................92
CHƯƠNG 4 . BÀN LUẬN ......................................................................................93
4.1. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VIÊN NANG APREPITANT 80 MG ...................................................................93
4.1.1. Phương pháp sử dụng các chất diện hoạt: ...............................................93
4.1.2. Phương pháp SDm ..................................................................................93
4.1.3. Phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp ..................................................94

4.2. ỨNG DỤNG CỦA GLYCEROL TRONG CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN .....96
CHƯƠNG 5 . KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ.............................................................97
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................x
PHỤ LỤC ............................................................................................................... xiii


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
FDA

:

Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ
(Food and Drug Administration)

SDm

:

Phương pháp kết tinh trên chất mang bằng cách bay
hơi dung môi
(Solvent deposition method)

HPLC

:

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)

BCS

:

Hệ thống phân loại sinh dược
(Biopharmaceutical Classification System)


v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Thử nghiệm độ hòa tan viên nang aprepitant .............................................3
Bảng 1.2. Một số sản phẩm chứa aprepitant trên thị trường ......................................6
Bảng 1.3. Hệ SDm của một số hoạt chất ..................................................................11
Bảng 1.4. Hệ SDm của một số hoạt chất với tá dược siêu rã ...................................13
Bảng 1.5. Phân loại tá dược xốp ...............................................................................15
Bảng 1.6. Một số đặc điểm của tá dược xốp và không xốp ......................................16
Bảng 1.7. So sánh tá dược siêu xốp có trật tự và khơng trật tự ................................17
Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu .......................................................................25
Bảng 2.2. Danh mục hóa chất, dung mơi ..................................................................26
Bảng 2.3. Danh mục thiết bị bào chế và kiểm nghiệm .............................................27
Bảng 2.4. Các chất diện hoạt dự định sử dụng .........................................................36
Bảng 2.5. Công thức dự kiến viên nang aprepitant (phương pháp sử dụng chất diện
hoạt) ...........................................................................................................................36
Bảng 2.6. Công thức dự kiến viên nang aprepitant (phương pháp SDm) ................39
Bảng 2.7. Công thức dự kiến xát hạt khô hỗn hợp hấp phụ .....................................41
Bảng 2.8. Điều kiện bảo quản theo dõi độ ổn định ..................................................42
Bảng 3.1. Kết quả độ đặc hiệu (phương pháp định lượng).......................................45

Bảng 3.2. Kết quả độ tương thích hệ thống (phương pháp định lượng)...................46
Bảng 3.3. Kết quả độ tuyến tính (phương pháp định lượng) ....................................48
Bảng 3.4. Kết quả độ đúng (phương pháp định lượng) ............................................50
Bảng 3.5. Kết quả độ lặp lại (phương pháp định lượng) ..........................................52
Bảng 3.6. Kết quả độ chính xác trung gian (phương pháp định lượng) ...................53
Bảng 3.7. Kết quả độ đặc hiệu (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan) .................55
Bảng 3.8. Kết quả độ tương thích hệ thống (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan)
...................................................................................................................................56
Bảng 3.9. Kết quả độ tuyến tính (phương pháp kiểm nghiệm độ hịa tan)...............58


vi

Bảng 3.10. Kết quả độ đúng (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan) .....................60
Bảng 3.11. Kết quả độ lặp lại (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan) ...................62
Bảng 3.12. Kết quả độ chính xác trung gian (phương pháp kiểm nghiệm độ hòa tan)
...................................................................................................................................63
Bảng 3.13. Một số đặc điểm của thuốc đối chiếu Emend 80 mg .............................64
Bảng 3.14. Độ hòa tan của thuốc đối chiếu Emend 80 mg.......................................64
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát độ tan của aprepitant trong một số dung môi .............65
Bảng 3.16. Thành phần công thức F0 – F18.............................................................67
Bảng 3.17. Kết quả một số tính chất thành phẩm các công thức F0 – F18 ..............68
Bảng 3.18. Thành phần công thức D1 – D6 .............................................................69
Bảng 3.19. Kết quả độ hòa tan các công thức D1 – D6............................................70
Bảng 3.20. Thành phần cơng thức D6A – D6C........................................................70
Bảng 3.21. Kết quả độ hịa tan công thức D6A – D6C ............................................71
Bảng 3.22. Thành phần công thức M1 – M5 ............................................................72
Bảng 3.23. Kết quả độ hịa tan các cơng thức M1 – M5 ..........................................72
Bảng 3.24. Thành phần công thức M1A – M1C ......................................................73
Bảng 3.25. Kết quả độ hịa tan các cơng thức M1A – M1C .....................................74

Bảng 3.26. Thành phần công thức M1D – M1F .......................................................74
Bảng 3.27. Kết quả độ hịa tan các cơng thức M1D – M1F .....................................75
Bảng 3.28. Thành phần công thức M5A – M5C ......................................................76
Bảng 3.29. Kết quả độ hịa tan các cơng thức M5A – M5C .....................................76
Bảng 3.30. Thành phần công thức M5D – M5F .......................................................77
Bảng 3.31. Kết quả độ hòa tan các công thức M1D – M1F .....................................77
Bảng 3.32. Thành phần công thức M5F-0 – M5F-4 .................................................78
Bảng 3.33. Kết quả độ hịa tan các cơng thức M5F-0 – M5F-4 ...............................78
Bảng 3.34. Thành phần công thức M5F-3A .............................................................79
Bảng 3.35. Kết quả độ hịa tan các cơng thức M5F-3A ...........................................79
Bảng 3.36. Thành phần công thức M1F cỡ lô 1000 viên .........................................80


vii

Bảng 3.37. Đánh giá chất lượng viên nang công thức M1F .....................................81
Bảng 3.38. Độ ổn định bột thuốc trong điều kiện khắc nghiệt (M1F) .....................82
Bảng 3.39. Thành phần công thức M5F-3A cỡ lô 1000 viên ...................................83
Bảng 3.40. Đánh giá chất lượng viên nang công thức M5F-3A...............................84
Bảng 3.41. Độ ổn định bột thuốc trong điều kiện khắc nghiệt (M5F-3A) ...............85
Bảng 3.42. Chỉ tiêu yêu cầu viên nang aprepitant 80 mg .........................................86
Bảng 3.43. Kết quả độ ổn định công thức M1F .......................................................91
Bảng 3.44. Kết quả độ ổn định công thức M5F-3A .................................................92


viii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của aprepitant ..................................................................2

Hình 1.2. Mơ hình bào chế hỗn hợp hấp phụ ...........................................................10
Hình 1.3. Các vị trí hoạt chất có thể gắn trên chất mang. 1: trên bề mặt; 2: trên miệng
lỗ; 3: bên trong lỗ ......................................................................................................23
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình xát hạt ướt (phương pháp sử dụng chất diện hoạt) .........37
Hình 2.2. Sơ đồ bào chế hỗn hợp hấp phụ (phương pháp SDm) .............................38
Hình 2.3. Sơ đồ xát hạt hỗn hợp hấp phụ (phương pháp SDm) ...............................39
Hình 2.4. Sơ đồ bào chế hỗn hợp hấp phụ (phương pháp sử dụng tá dược siêu xốp)
...................................................................................................................................40
Hình 2.5. Sơ đồ xát hạt khơ ......................................................................................41
Hình 3.1. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn và dung dịch thử (phương pháp định lượng)44
Hình 3.2. Sắc ký đồ dung dịch pha động và dung dịch placebo (phương pháp định
lượng) ........................................................................................................................44
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic (phương
pháp định lượng) .......................................................................................................48
Hình 3.4. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn và dung dịch thử (phương pháp thử độ hịa tan)
...................................................................................................................................54
Hình 3.5. Sắc ký đồ mơi trường hịa tan và dung dịch placebo (phương pháp thử độ
hịa tan) ......................................................................................................................55
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic (phương
pháp thử độ hịa tan) ..................................................................................................58
Hình 3.7. Đồ thị độ hòa tan viên nang Emend 80 mg ..............................................65


ix

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu aprepitant ............................................ xiii

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhờ các tiến bộ gần đây giúp tăng khả năng sàng lọc các hoạt chất mới, cùng với đó
là sự gia tăng đáng kể các hoạt chất có độ tan thấp trong nước (chiếm trên 40% các
hoạt chất được phát hiện). Một trong những vấn đề liên quan đến tính tan kém của
hoạt chất là sinh khả dụng thấp và khơng ổn đinh, có thể dẫn đến thất bại khi thử
nghiệm lâm sàng, làm tăng chi phí nghiên cứu.
Một thuốc đã chứng minh hiệu quả cao trong phòng ngừa buồn nơn và nơn do hóa trị
liệu điều trị ung thư gây ra là aprepitant (thuốc phát minh Emend của Merck Sharp &
Dohme) vừa hết thời hạn bảo hộ vào ngày 18/04/2015 mở ra cơ hội cho việc phát
triển chế phẩm generic. Tuy nhiên hoạt chất aprepitant là chất kém tan thuộc BCS
IV, đây là một trở ngại không nhỏ để bào chế sản phẩm đạt yêu cầu độ hịa tan.
Hiện tại trên thị trường đã có các chế phẩm generic chứa aprepitant nhưng đa phần là
của các công ty Ấn Độ. Từ thực tế đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa
aprepitant 80 mg có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu” được thực hiện với
mục đích cung cấp cho thị trường trong nước một chế phẩm generic có chất lượng
cao, giá thành phù hợp, đáp ứng nhu cầu của bệnh nhân.
Đề tài được thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau:
 Xây dựng và thẩm định phương pháp kiểm nghiệm viên nang aprepitant 80 mg.
 Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang aprepitant 80 mg
đạt yêu cầu về độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Emend.
 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang aprepitant.
 Sơ bộ khảo sát độ ổn định của chế phẩm.


2

CHƯƠNG 1 . TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ HOẠT CHẤT APREPITANT

1.1.1. Cấu trúc phân tử

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của aprepitant
Tên chung quốc tế (INN): Aprepitant
Số đăng ký tra cứu trích dẫn hóa học (CAS): 170729-80-3
Tên khoa học: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one.
Công thức phân tử: C23H21F7N4O3
Khối lượng phân tử: 534,43 [18].

1.1.2. Tính chất vật lý
Cảm quan: bột tinh thể màu trắng hoặc gần trắng, khơng hút ẩm.
Tính tan: hơi tan trong ethanol, isopropyl acetat; tan ít trong acetonitril. Thực tế không
tan trong nước. Độ tan của aprepitant trong nước thấp (3 – 7µg/ml, pH 2 – 10).
Nhiệt độ nóng chảy: 255 oC [18].
Aprepitant có 2 dạng tinh thể trong đó form I bền hơn form II. Độ tan của form I thấp
hơn form II [11].


3

1.1.3. Tính chất hóa học
Aprepitant là một base yếu (pKa = 9,7)
Theo tài liệu của EMEA khi nghiên cứu độ ổn định của aprepitant trong điều kiện dài
hạn (25 oC/60% RH) và điều kiện lão hóa cấp tốc (40 oC/75% RH) trong 9 tháng, kết
quả cho thấy hoạt chất aprepitant rất bền, không quan sát thấy sự phân hủy đáng kể
nào trong suốt quá trình theo dõi độ ổn định [5].

1.1.4. Tính chất sinh học
Hệ số phân bố: log P (pH 7) = 4,8
Tính thấm (tế bào Caco-2): 7,85 x 10-6 cm/s

Phân loại sinh dược học BCS: nhóm IV (độ tan thấp, tính thấm thấp) [17].

1.1.5. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm
USP 40 có chuyên luận về thành phẩm viên nang chứa aprepitant trong đó có đề cập
đến 2 thử nghiệm độ hòa tan [4].
Các thử nghiệm hòa tan với viên nang aprepitant được trình bày trong bảng Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Thử nghiệm độ hịa tan viên nang aprepitant
Thử nghiệm 1
Mơi trường

Thử nghiệm 2

Dung dịch natri lauryl sulfat 2,2%

Thiết bị

Số 2 (cánh khuấy)

Tốc độ cánh khuấy (vòng/phút)

100
Vankel

Xoắn ốc

Thời gian (phút)

20

30

Chỉ tiêu yêu cầu

≥ 80%

≥ 80%

Sinker

1.1.6. Tác dụng dược lý
Nhóm tác dụng dược lý: Chống nôn, mã ATC: A04AD12


4

Aprepitant là chất đối vận có ái lực cao chọn lọc trên thụ thể của chất nền P neurokinin
người (NK-1) [23].

1.1.7. Dược động học
Dược động học của aprepitant không tuyến tính. Thời gian bán thải và sinh khả dụng
tuyệt đối giảm khi tăng liều [23].
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyết đối đường uống trung bình của aprepitant là 67% đối với liều 80
mg và 59% đối với liều 125 mg. Nồng độ đỉnh huyết tương trung bình (Cmax) của
aprepitant đạt được sau 4 giờ (tmax). Sử dụng aprepitant đường uống cùng với bữa ăn
sáng tiêu chuẩn 800 Kcal làm tăng AUC của aprepitant 40%. Sự tăng này khơng có
ý nghĩa lâm sàng.
Phân bố
Aprepitant gắn kết nhiều với protein huyết tương, trung bình 97%. Thể tích phân bố
ở giai đoạn ổn định là khoảng 66 L ở người.

Chuyển hóa
Aprepitant bị chuyển hóa nhiều. Ở người trẻ khỏe mạnh, khoảng 19% liều được đánh
dấu đồng vị phóng xạ được tìm thấy trong huyết tương sau 72 giờ sau khi tiêm tĩnh
mạch liều 100 mg fosaprepitant, một tiền chất của aprepitant, cho thấy sự hiện diện
của chất chuyển hóa trong huyết tương. Đã xác định được 12 chất chuyển hóa của
aprepitant trong huyết tương người. Aprepitant chuyển hóa chủ yếu qua q trình oxy
hóa ở vòng morpholin và các chuỗi cạnh bên và chất chuyển hóa của q trình này
có hoạt lực yếu. Nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào vi thể gan cho thấy aprepitant
chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và một phần bởi CYP1A2 và CYP2C19.
Thải trừ
Aprepitant được thải trừ dưới dạng khơng đổi trong nước tiểu. Chất chuyển hóa được
bài tiết trong nước tiểu và phân. Sau khi sử dụng một liều tiêm tĩnh mạch 100 mg


5

fosaprepitant đồng vị

14

C, một tiền chất của aprepitant, ở người khỏe mạnh, 57%

thuốc được đánh dấu đồng vị phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 45% ở trong
phân.
Thời gian bán thải trong huyết tương của aprepitant phụ thuộc vào liều, giảm khi tăng
liều và có giá trị từ 60 - 72 ml/phút khi sử dụng liều trong khoảng trị liệu. Thời gian
bán thải tận cùng từ 9 đến 13 giờ.

1.1.8. Chỉ định
- Phịng ngừa buồn nơn và nơn mức độ trung bình và nặng do hóa trị liệu điều trị ung

thư gây ra ở người lớn và trẻ em > 12 tuổi.
- Aprepitant 125 mg/ 80 mg là một phần trong liệu pháp điều trị kết hợp [23].


6

1.2. CÁC CHẾ PHẨM CÓ CHỨA APREPITANT TRÊN THỊ TRƯỜNG
Bảng 1.2. Một số sản phẩm chứa aprepitant trên thị trường [21]
Tên biệt dược

Dạng bào chế

Nhà sản xuất
Merck Sharp &

Hàm lượng

Emend

Viên nang cứng

Aprecap

Viên nang cứng

Glenmark

80, 125 mg

Aprelief

Viên nang cứng

Ranbaxy

80, 125 mg

Apretero

Viên nang cứng

Hetero HC

80, 125 mg

Apriset

Viên nang cứng

Alkem

80, 125 mg

Apristar

Viên nang cứng

Lupin

80, 125 mg

Empov

Viên nang cứng

Dr. Reddy’s

80, 125 mg

Emvoid

Viên nang cứng

Torent

80, 125 mg

Bột pha hỗn dịch

Merck Sharp &

uống

Dohme

Emend

Dohme

40, 80, 125 mg

125 mg

Aprepitant được sản xuất bởi Merck Sharp & Dohme dưới tên thương mại là Emend
(viên nang 40, 80 và 125 mg) dùng trong ngăn ngừa nôn và buồn nôn do hóa trị và
sau phẫu thuật. Aprepitant được FDA chấp thuận vào năm 2003. Tới tháng 1-2008,
FDA tiếp tục chấp thuận hoạt chất fosaprepitant (tiền chất của aprepitant) dưới dạng
tiêm tĩnh mạch với tên thương mại Emend Injection và Ivemend [24].


7

1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ APREPITANT
Aprepitant là một hợp chất base với pKa 9,7; độ tan rất thấp (3-7 µg/ml) trong khoảng
pH từ 2-10. Do tính chất khó tan của aprepitant nên để xây dựng cơng thức đạt độ
hịa tan là một thách thức không nhỏ. Sản phẩm được thương mại hóa với tên Emend
của Merck Sharp & Dohme với các hàm lượng 40, 80 và 125 mg được bào chế dựa
trên kỹ thuật tiểu phân nano (nanoparticle). Tuy nhiên sinh khả dụng đường uống chỉ
vào khoảng 60 – 65% [8]. Nghiên cứu của Wu và cộng sự cho thấy sinh khả dụng
của aprepitant phụ thuộc vào độ tan và kích thước của hoạt chất. Khi kích thước giảm
từ 5,49 µm đến 0,12 µm, sinh khả dụng của thuốc tăng lên đáng kể (AUC 5,88 ± 1,86
µg/ml lên 25,3 ± 3,29 µg/ml). Nhiều nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa tan của
aprepitant vẫn đang được tiếp tục thực hiện, một phần là do tính phức tạp của kỹ thuật
nano và giá thành cao của sản phẩm [15].
Jinwen Liu và cộng sự đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp bay
hơi dung môi hoạt chất aprepitant với Soluplus (polyvinyl caprolactam-polyvinyl
acetate-polyethylen glycol copolymer). Kết quả cho thấy hệ phân rắn của aprepitant
với Soluplus có độ hịa tan được cải thiện đáng kể; khả năng hấp thu khi thử nghiệm
trên chuột tương đương với thuốc đối chiếu Emend [7].
Paras Juin và cộng sự khảo sát nhiều phương pháp khác nhau như bay hơi dung dịch

aprepitant trong tetrahydrofuran bằng phun sấy thu được dạng vơ định hình; đồng kết
tinh (coprecipitates) với polyethylen glycol hoặc povidon theo các tỷ lệ khác nhau
[11].
Bằng sáng chế WO 2009/108828 mô tả phương pháp tăng độ tan của aprepitant bằng
cách tạo phức với cyclodextrin hoặc dẫn xuất của nó [8].
Bằng sáng chế EP 1970057A1 khảo sát tạo hệ phân tán rắn với các polymer như
HPMC E6, E15 bằng phương pháp dung môi, sau đó phun dung dịch thu được lên
chất mang là pellet cellulose vi tinh thể. Dung môi sử dụng là methanol và
dichloromethan [13].


8

Các phương pháp như tạo phức với cyclodextrin hoặc hệ phân tán rắn với polymer
(Soluplus, Kollidon,…) đã chứng minh tính hiệu quả trong cải thiện độ hòa tan của
aprepitant. Do tính chất phức tạp của các phương pháp này nên đề tài nghiên cứu xây
dựng phương pháp cải thiện độ hịa tan với quy trình đơn giản, dễ thực hiện trong
điều kiện sản xuất hiện nay của Việt Nam.


9

1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN
1.4.1. Phương pháp kết tinh trên chất mang bằng cách bay hơi dung mơi
(SDm)
1.4.1.1. Giới thiệu
Hệ SDm là hệ gồm có hoạt chất được phân bố trên bề mặt của chất mang, được bào
chế bằng cách bay hơi dung mơi đã hịa tan hoạt chất.
Hoạt chất tồn tại ở dạng siêu nhỏ (minuscular form) trên bề mặt chất mang. Độ hòa
tan được cải thiện là do kích thước của tiểu phân hoạt chất giảm đi so với ban đầu và

khả năng thấm ướt cũng tăng lên nhờ có chất mang. Các chất mang có thể là các tá
dược có diện tích bề mặt lớn đặc biệt là các tá dược siêu rã cho thấy khả năng cải
thiện đáng kể độ hòa tan [14], [16].
Một số ưu điểm của hệ SDm so với các hệ phân tán rắn khác [16]
-

Phương pháp này phù hợp với các hoạt chất kém bền với nhiệt

-

Các polymer có nhiệt độ nóng chảy cao khơng được sử dụng trong phương pháp
đun chảy có thể được sử dụng trong phương pháp SDm

-

Hiện tượng kết dính (stickiness) có thể được khắc phục

-

Việc lựa chọn dung môi cho cả hoạt chất và chất mang là không cần thiết do
phương pháp SDm chỉ cần hịa tan hoạt chất trong dung mơi phù hợp

-

Khác với kỹ thuật micro hóa, tiểu phân hoạt chất có xu hướng kết tụ (agglomerate)
do tính chất thân dầu của chúng. Phương pháp SDm hạn chế được hiện tượng kết
tụ này.

-

Phương pháp có thể áp dụng cho các hoạt chất với hàm lượng cao [6].

1.4.1.2. Cơ chế phóng thích hoạt chất
Sau khi tiếp xúc với mơi trường hịa tan, hoạt chất được phóng thích khỏi chất mang.
Q trình phản hấp phụ hoạt chất này được cho là do liên kết hydro và lực Van der
Waals [16].


10

1.4.1.3. Quy trình bào chế hỗn hợp hấp phụ
Quy trình thường được sử dung: hoạt chất được hòa tan trong dung mơi hoặc hỗn hợp
dung mơi phù hợp. Sau đó chất mang được thêm vào dung dịch hoạt chất. Hỗn hợp
được bay hơi dung mơi. Bột thuốc sau đó có thể được sấy trong tủ chân không, tiếp
theo nghiền và rây qua rây thích hợp [16].
Quy trình minh họa với hoạt chất celecoxib được thể hiện trong Hình 1.2 [6].
Cho vào tá dược độn (tỷ lệ 1:1)
Tinh thể hoạt chất

Hòa tan

Sấy

Tinh thể hoạt chất

Hỗn hợp hấp phụ
Dung dịch hoạt chất

Tá dược độn
Tinh thể hoạt chất

Celecoxib (trong dung dịch)
Tá dược độn

Hình 1.2. Mơ hình bào chế hỗn hợp hấp phụ
Một số ví dụ sử dụng phương pháp SDm được trình bày trong Bảng 1.3 và Bảng 1.4
[16].


11

Bảng 1.3. Hệ SDm của một số hoạt chất
Tác giả

Hoạt chất

Dung môi

Chất mang

Indomethacin, aspirin,
sulfaethidol, griseofulvin,
Monkhouse và cộng sự

reserpin, probucol,

Aceton, chloroform,

chloramphenicol, acid

dichcloromethan

Fumed silicon dioxid, acid silicic

oxolinic,
hudrochlorothiazid

Johansen và cộng sự

Liao và cộng sự

Alsaidan và cộng sự

Phenylbutazon,

Aceton

Norethindron

Chloroform

Digoxin

Chloroform-MeOH (1:1)

Corticoid (prednison,
prednisolon, hydrocortison)

Indomethacin

Lactose, tinh bột, silicon dioxid

N,N-dimethylacetamidpolyethylen glycol 400 (7:3 Silica xốp và không xốp
v/v)
Dung dịch cồn

Kaolin và cellulose vi tinh thể
(Avicel PH 101)