Nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ĐỖ HỮU CẢI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG
DILTIAZEM GIẢI PHÓNG
TẠI ĐẠI TRÀNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ
• • •
Người hướng dẫn:
1. GS. TS. Võ Xuân Minh
2. ThS. Nguyễn Duy Thư
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chê
Trường Đại học Dược Hà Nội
HÀ NỘI - 2010
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin được bày tỏ lòng cảm ơn
chăn thành đến:
GS. TS. Võ Xuân Minh
ThS. Nguyễn Duy Thư
Là những người thầy đã hết lòng tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em
trong thời gian qua để hoàn thành khỏa luận tốt nghiệp này.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn bào chế và các bạn cùng làm khóa luận ở bộ môn đã giúp đỡ và tạo điều
kiện thuận lợi cho em trong thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Nhân dịp này, em cũng gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ nhân viên nhà
nhà trường lời cảm ơn chăn thành vì đã dạy bảo, diu dắt em trong 5 năm học
vừa qua
Cuổì cùng, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến bổ mẹ, gia đình và
bạn bè đã luôn luôn khích lệ, động viên, giúp đỡ trong học tập cũng như trong
cuộc sống.

Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2010
Sinh viên
Đỗ Hữu Cải
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ỏ THỊ
ĐẶT VẨN Đ È 1
Chương I. TỎNG QUAN 2
1.1. VÀI NÉT VỀ DILTIAZEM
2
1.1.1. Công thức cấu tạo 2
1.1.2. Tính chất lý- hóa 2
1.1.3. Dược động học 2
1.1.4. Tác dụng dược lý 2
1.1.5. Chỉ định và liều dùng 3
1.1.6. Tác dụng không mong muốn 3
1.1.7. Dạng bào chế và biệt dược 3
1.2. Sơ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 3
1.2.1. Mục đích thuốc giải phóng tại đại tràng 3
1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng 4
1.2.2.1. Hệ kiểm soát thời gian 4
1.2.2.2. Một sổ hệ khác 11
1.2.3. Một số nghiên cứu về thuốc diltiazem giải phóng tại đại tràng . 13
Chu o ng 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 15
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 15
2.1.1. Nguyên liệu 15
Trang
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 15
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ủ ư 16

2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn

16
2.2.2. Phương pháp bào chế
16
2.2.2.1. Bào chế pellet diltiazem 16
2.2.1.2. Bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng.

17
2.2.23. Bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng

2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng

17
2.2.3.1 Đánh giả chỉ tiêu chất lượng của nhân trơ, pellet
diltiazem và pellet bao 17
2.2.3.2 Thử nghiệm hòa tan pellet diltiazem GPTĐT và viên nang
GPTĐT
19
2.2.3.3. Đánh giả tiêu chuẩn chất lượng của nang diliiazem
GPTĐT 20
2.2.3.4 Đánh giá thời gian tiềm tàng và thời gian giải phổng
nhanh 20
Chương 3. KÉT QUẢ NGHIÊN cứu 21
3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DILTIAZEM BẰNG
PHƯƠNG PHÁP ĐO QUANG 21
3.1.1. Trong môi trường nước cất 21
3.1.2. Trong môi trường HCl 0,1 N và môi trường đệm phosphat
pH6,8 22
3.2. NGHIÊN CÚXJ BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM 23

3.2.1. Bào chế nhân tr ơ 23
3.2.2. Bào chế pellet diltiazem 24
3.2.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá duợc dính

25
3.2.2.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng của pellet diltiazem

26
3.3. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM GPTĐT

26
3.3.1. Khảo sát ảnh hưỏng của thành phần màng bao tói thòi gian
tiềm tàng và tốc độ giải phóng dưọ’c chất sau pha tiềm tàng . 27
3.3.1.1. Ảnh hưởng của loạipolyme 27
3.3.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ Eudragit RS/RLIOO 29
3.3.1.3. Ảnh hưởng của loại chất hỏa dẻo

30
3.3.1.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo

32
3.3.1.5. Ảnh hưởng của lượng chất chống dính
33
33.1.6. Ảnh hưởng của độ dày màng bao

34
3.3.1.7. Ảnh hưởng của pH đến giải phóng của pellet diltiazem
GPTĐT
36
3.3.2. Khảo sát một số tính chất của peilet GPTĐT

37
3.4. BÀO CHỂ VIÊN NANG DILTIAZEM GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI
TRÀNG 38
3.4.1. Bào chế nang diltiazem GPTĐT 38
3.4.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng nang diltiazem GPTĐT

39
3.4.3. Tóm tắt sơ đồ sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng
tại đại tràng 40
KÉT LUẬN VÀ ĐÈ X UẤT 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU, CÁC CHỪ VIÉT TẮT
BP
Dược điển anh (Bristish Phannacopoeia)
CT
Công thức
DBP
Dibutyl phtalat
EC
Ethyl cellulose
DĐVN
Dược điển Việt Nam
GPTĐT
Giải phóng tại đại tràng
KSGP
Kiểm soát giải phóng
HPMC
Hydroxypropyl methyl cellulose
L-HPC

L- hydroxy propyl cellulose
PEG
Polyethylen glycol
TEC
Triethyl citrat
AUC
Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve)
CA
Cellulose acetat
PEO
Polyethylen oxyd
Tlag
Thời gian tiềm tàng
TN
Thực nghiệm
ĐK
Điều kiện
ƯSP
Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 15
Bảng 3.1. Tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem
trong nước 21
Bảng 3.2. Tưong quan giữa nồng độ và mật độ quang của diltiazem
trong môi trường HCl 0,1N và đệm Phosphat pH6 ,8

22
Bảng 3.3. Một số chỉ tiêu chất lượng của nhân tr ơ 24
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của lượng dược dính 25
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng pellet diltiazem

26
Bảng 3.6. Các công thức bao với các loại polyme khác nhau

27
Bảng 3.7. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại
polyme khác nhau 28
Bảng 3.8. Thành phần màng bao khi thay đổi tỷ lệ polyme màng bao
29
Bảng 3.9. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với tỷ lệ Eudragit
RS/RL100 khác nliau 29
Bảng 3.10. Thành phần màng bao khi thay đổi loại chất hóa dẻo

31
Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại chất
hóa dẻo khác nhau
31
Bảng 3.12. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất hóa dẻo

32
Bảng 3.13. Kết quả thử hòa tan khi thay đổi lượng chất hóa dẻo

32
Bảng 3.14. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất chống dính

33
Bảng 3.15. Kết quả thử hòa tàn khi thay đổi lượng chất chống dính

34
Bảng 3.16. Thành phần màng bao khi thay đổi lưọtig màng bao

35
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.17. Kết quả thử hòa tan của các công thức với lượng màng bao
khác nhau 35
Bảng 3.18. Kết quả thử hòa tan của pellet GPTĐT trong nước cất và
trong đệm
36
Bảng 3.19. Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet GPTĐT 38
Bảng 3.20. Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ viên nang diltiazem giải
phóng tại đại tràng 38
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát tiêu chuẩn chất lượng viên nang diltiazem
GPTĐT 39
Hình 1.1. Mô hình giải phóng thuốc theo nhịp dạng nang có nút kiểm
soát giải phóng 9
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
diltiazem trong nước
22
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
diltiazem trong HCl 0,1 N 23
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
diltiazem trong đệm phosphat pH 6,8 23
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng với các loại
polyme khác nhau 28
Hìiứi 3.5. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi tỷ lệ
EudragitRS/RLlOO 30
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % diltiazem giải phóng khi thay đổi loại chất
hóa dẻo 31
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi
lượng chất hóa dẻo 33

Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi
lượng chất chổng dính trong màng ba o 34
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi
lượng màng b a o 35
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của pH đến giải phóng của
pellet GPTĐT 37
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng của nang và
pellet GPTĐT 39
Hình 3.12. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem GPTĐT

41
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ
Trang
ĐẶT VẤN ĐÈ
Trong những năm gần đây, tăng huyết áp là một bệnh chiếm tỷ lệ lớn và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh tim mạch, ngày càng có tính
chất phổ biến và gia tăng trên thế giới. Trong một nghiên cứu cho thấy ở Mỹ, tỷ lệ
người bị tăng huyết áp ở tuổi trên 60 tăng từ 57,9% (1988-1991) đến 65,4% (1999-
2000), kết hợp với sự tăng dân số, người ta dự đoán số người bị tăng huyết áp ở tuổi
65 là 39 triệu (2010) và lên 69 triệu (2030) [24]. Hiện nay ở Việt Nam số người bị
tăng huyết áp cũng đang có chiều hướng nhiều lên.
Diltiazem là thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci được sử dụng ngày càng
nhiều và hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp và cơn đau thắt ngực dưới dạng giải
phóng theo nhịp. Thuốc được giải phóng với lượng thích hợp sau một giai đoạn
tiềm tàng phù họp với chu kỳ diễn biến của bệnh. Hơn nữa, diltiazem lại bị chuyển
hóa bước một qua gan mạnh vì thế mà sinh khả dụng theo đường uống của
diltiazem chỉ đạt khoảng 40%. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về dạng
thuốc diltiazem giải phóng theo nhịp nhằm hạn chế chuyển hóa bước một qua gan,
nâng cao sinh khả dụng theo đường uống, do đó có hiệu quả điều trị cao, giảm tác
dụng phụ và tạo sự thuận tiện cho người sử dụng. Trong đó, dạng thuốc giải phóng

tại đại tràng cho giải phóng theo nhịp là một trong những giải pháp đang được tập
tning nghiên cứu. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên
nang diltiazem giải phóng tại đại tràng^’\ở'\ mục tiêu sau;
1. Xây dựng được công thức bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng
bằng phương pháp bao màng khuếch tán.
2. Bào chế được viên nang giải phóng tại đại tràng ở quy mô phòng thí nghiệm.
Chương I. TỎNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỀ DILTIAZEM
1.1.1. Công thức cấu tạo
HCí
H,CO
- Công thức phân tử: C22H26N2O4S.HCI Ptl: 450,98.
- Tên khoa học: (+)-cis-3-acetoxy-5-(-2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-2-(4-
methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4 (SH) hydrochlorid [31],[22].
1.1.2. Tính chất lý-hoá
Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể nhỏ, trắng, không mùi. Dễ tan trong nước,
cloroform, methanol và acid formic, hơi tan trong alcol khan, không tan trong ether,
ít tan trong ethanol. Dung dịch diltiazem 1% trong nước có pH từ 4,5 đến 5,3. Nhiệt
độ nóng chảy 312°c. Bảo quản kín, tránh ánh sáng [22].
1.1.3. Dược động học
Diltiazem hấp thu gần như hoàn toàn trong đường tiêu hóa sau khi uống
(90%), nhưng bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết
tương đạt được sau khi uống thuốc từ 3-4 giờ. Sinh khả dụng khoảng 40-44% và
nồng độ thuốc trong máu có sự dao động giữa các cá thể khá lớn. Diltiazem gắn với
protein huyết tương khoảng 70-80%.
Phân bố vào các mô mỡ và có thể tích phân bố cao. Diltiazem chuyển hóa
nhiều ở gan, chủ yếu bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4. Một trong những
chất chuyển hóa là desacetyl diltiazem có hoạt tính từ 25-50% so với chất mẹ. Thời
gian bán thải trung bình từ 6-8 giờ. Thải trừ dưới dạng sản phẩm chuyển hóa
(khoảng 35%), dạng nguyên vẹn (2- 4%) qua thận, phần còn lại (khoảng 60%) thải

trừ qua phân [4].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Diltiazem là thuốc chẹn kênh calci, thuốc có tác dụng làm giãn động mạch
vànli và mạch ngoại vi (do làm giảm nồng độ calci trong những tế bào này). Thuốc
làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nhĩ thất. [4],[2],[3].
1.1.5. Chỉ định và liều dùng
- Điều trị đau thắt ngực: uống 60mg X 3 lần/ngày trước khi ăn; hoặc khởi
đầu bằng liều 30mg X 4 lần/ngày, tăng liều khi cần thiết trong khoảng 1-2 ngày sau.
Đối với điều trị đau thắt ngực không ổn định dùng viên giải phóng chậm với liều
360-480 mg/ngày.
- Điều trị tăng huyết áp: thường dùng viên hoặc nang tác dụng kéo dài, liều
ban đầu là 60 -120 mg X 2 lần/ngày; cứ 14 ngày một lần, sau đó có thể tăng đến 360
mg/ngày.
- Điều trị loạn nhịp: Liều ban đầu là 250 ng/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch 2
phút. Sau 15 phút nếu đáp ứng không đạt yêu cầu, có thể tăng lên 350 |ig/kg thể
trọng. Liều tiếp theo tùy thuộc vào từng cá thể người bệnh [22].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
- Nhức đầu, giảm huyết áp, rối loạn tiêu hóa
- Nổi ban đỏ và các phản ứng quá mẫn khác [4],
1.1.7. Dạng bào chế và biệt dược
- Viên nén quy ước: 30mg, 60mg, 90mg, 120mg, 240mg, 300mg, 360mg
- Viên nang giải phóng kéo dài: 60mg, 90mg,120mg, 180mg, 240mg,
300mg, 360mg, 420mg (Tartia XT, Cardizem CD, Cardizem LA, Catia XT )
- Viên giải phóng theo nhịp: 120mg, 300 mg (Cardizem RTM CD, Tiazac )
1.2. SƠ LƯỢC VỀ THUÓC GIẢI PHỔNG TẠI ĐẠI TRÀNG
1.2.1. Mục đích thuốc giải phóng tại đại tràng
Đại tràng là phần tiếp theo của ruột non, sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém
hơn ruột non do đại tràng có chiều dài ngắn hon ruột non, không có hệ thống nhung
mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa. Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là
hấp thu nước, Na, Cl, K và một số muối khoáng [3]. Do vậy nghiên cứu thuốc giải

phóng tại đại tràng nhàm một số mục đích sau:
- Điều trị bệnh tại chỗ (bệnh viêm đại tràng, ung thư đại tràng, lị amip ), những
trường hợp trên không cần thuốc hấp thu vào vòng tuần hoàn chung nên giảm liều
và hạn chế tác dụng không mong muốn.
- Nâng cao sinh khả dụng theo đường uống của thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày và
ruột non như: peptid, proteiĩi, oligonucleotid và acid nucleic.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc chuyển hóa bước một qua gan nhiều do
không phải đi vào chu trình gan-ruột, khi được hấp thu tại phần cuối trực tràng
thuốc đi thẳng vào vòng tuần hoàn chung một phần không qua gan .[13],[28].
- Giải phóng theo nhịp: Sự giải phóng thuốc tại đại tràng phù hợp trong điều trị
một số bệnh có diễn biến theo nhịp (hen phế quản, tăng huyết áp, loạn nhịp tim,
viên khớp dạng thấp ). Do vậy, Thuốc giải phóng theo nhịp thực chất là giải
phóng tại đại tràng [28],
Tuy vậy, việc đưa thuốc đến đại tràng không phải chuyện dễ dàng, do thuốc phải
đi qua quãng đường dài với thời gian dài, chịu nhiều tác động của pH, enzym và hệ
thống hấp thu của dạ dày và một non, hơn nữa lượng nước ở đại tràng ít hơn nhiều
so với ruột non nên sẽ rất khó khăn với thuốc độ tan kém [13].
1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng
Dựa theo phương pháp và cơ chế giải phóng, thuốc giải phóng tại đại tràng
được chia thành các loại sau; Hệ kiểm soát thời gian, hệ kiểm soát bởi pH, hệ kiểm
soát bởi áp lực và hệ được kiểm soát bởi hệ vi khuẩn đại tràng [13],[18].
1.2.2.1. Hệ kiểm soát thời gian
Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điều trị. Dược chất
sau khoảng thời gian tiềm tàng cần thiết để thuốc có thể đi qua phần dạ dày và ruột
non của ống tiêu hóa sẽ được giải phóng tại đại tràng. Theo phương pháp bào chế,
có thể phân loại hệ kiểm soát thời gian như sau:
a, Hệ sử dụng màng bao có đặc tỉnh nứt vỡ
Hệ bao gồm nhân (viên nén, viên nang, pellet, vi nang, vi cầu ) được bao
bằng một lóp màng kiểm soát không tan trong nước nhưng có tính thấm nước,
thường sử dụng polyme không tan trong nước (EC, Eudragit RS, Eudragit RL, ).

Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nước sẽ thấm qua màng, hòa tan và/hoặc
trương nở các thành phần trong nhân. Sự giãn nở thể tích của nhân iàm tăng áp lực
lên thành màng dẫn đến hiện tượng nứt vỡ một phần hoặc hoàn toàn màng bao, khi
đó dược chất trong nhân được giải phóng nhanh ra ngoài môi trường. Để tạo ra sự
giãn nở thể tích nhân, có thể bao lớp màng có đặc tính trưoTig nở mạnh bên trong
màng bán thấm, hoặc thêm tá dược có đặc tính trương nở mạnh (Ac-Di-Sol, HPMC
độ nhớt thấp, L-HPC ); thêm các tá dược tạo áp lực thẩm thấu (natri clorid,
manitol ) hoặc các tá dược tạo khí (hỗn họp acid citric/natrihydrocarbonat ) vào
trong nhân. Do đó có thể điều khiển giải phóng dược chất sau khoảng thời gian tiềm
tàng [13],[14].
Một ví dụ thuốc giải phóng tại đại tràng sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ
là viên nén bao chứa isoniazid. Lượng lớn calci carboxymethylcellulose được sử
dụng làm tá dược rã, trong khi hỗn hợp dầu thầu dầu hydrogen hóa và PEG 6000
với các tỷ lệ khác nhau dùng làm màng bao. Khi tiếp xúc với môi trưòng, nước
được thấm từ từ vào trong nhân làm cho polyme trương nở và làm nứt vỡ màng bao
bên ngoài. Thuốc được giải phóng nhanh và đúng lượng sau khoảng thời gian tiềm
tàng phụ thuộc vào độ dày màng hoặc lượng PEG 6000 chứa trong màng. Nghiên
cứu trên chó với viên nén giải phóng theo nhịp diltiazem hydroclorid cho thấy sự
giải phóng thuốc bị ảnh hưởng bởi trạng thái đói hay no của cơ thể [16], [17].
Viên chlorphenamin giải phóng tại đại tràng cũng được bào chế theo phương
pháp bao màng mỏng. Màng EC được bao lên viên nhân chứa hỗn hợp tá dược sinh
khí (acid citric/natri bicarbonat). Khi nước thấm vào trong nhân sẽ tạo ra phản ứng
sinh khí CO2 làm vỡ màng bao. Sau đó, chlorphenamin được giải phóng nhanh ra
môi trường, thời gian tiềm tàng có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi độ
cứng/lượng màng bao của viên. Khi thay màng bao EC bằng Eudragit RL sẽ thu
được dạng thuốc nổi do đặc tính có khả năng thấm cao và dẻo của Eudragit RL.
Nước có thể thấm vào bên trong nhân viên nén không có giai đoạn tiềm tàng và
không bị nứt vỡ do khí sinh ra [20].
Gần đây, viên nang cứng và nang mềm cũng được sử dụng làm nhân cho
viên giải phóng theo nhịp, bên trong nang có chứa tá dược trương nở và bên ngoài

là lớp màng có thể bị nứt vỡ, chúng đều được bao bằng phương pháp bao màng
mỏng lên bề mặt của nang. Tiến hành nghiên cứu đầy đủ cơ chế và đặc tính giãn nở
phù hợp của các màng phim để có thể chọn được loại thích hơp. Cụ thể, hỗn hợp
EC và HPMC tỷ lệ 60:40 và chất hóa dẻo thân nước TEC đã được lựa chọn, về tá
dược trương nở, Ac-Di-Sol chứng tỏ là tốt hơn cả vì nó đẩy mạnh việc gãy vỡ của
lớp màng phim bên ngoài, do vậy đẩy nhanh giải phóng thuốc sau giai đoạn tiềm
tàng. Cả hệ gồm nang cứng và nang mềm đều có thời gian tiềm tàng tăng lên cùng
với tăng lượng màng bao bên ngoài, và giảm khi tăng tỷ lệ HPMC hoặc tăng lớp
Ac-Di-Sol. Hệ viên nang mềm có thời gian tiềm tàng ngắn hơn viên nang cứng,
được giải thích do trong viên nang mềm chứa các chất ở dạng lỏng nên áp lực
trưoTig nở tác động mạnh lên vỏ nang bên ngoài mạnh hơn viên nang cứng, do vậy
dễ gẫy vỡ màng bao bên ngoài. Khi nhân viên nén được dùng thay cho viên nang,
thời gian tiềm tàng được kéo dài hơn mong đợi do sự tăng khối lượng của lớp
trương nở. Được giải thích là do Ac-Di-Sol làm chậm quá trình giã của nhân do
tăng độ cứng viên và cản trở nước thấm vào trong khi hydrat hóa [13].
Hệ kiểm soát thời gian với màng bao nứt vỡ gồm có pellet được bao một
màng phim EC và chất hóa dẻo TEC. Nhân giãn nở hình thành các vết nứt nhỏ trên
màng bấn thấm, sự có mặt của natri clorid trong công thức làm tăng lực thẩm thấu.
Để có thời gian tiềm tàng của hệ chứa acetaminophen lượng màng bao tối thiểu cần
có 2 mg/cm^, có sự tương quan giữa thời gian tiềm tàng và lượng màng bao. Sự
xuất hiện của chất hóa dẻo kém thân nước (tributyl citrat, diethyl phthalat ) trong
thành phần màng bao làm giảm tính thấm nước, kết quả kéo dài thời gian tiềm tàng
và làm chậm giải phóng [26],[27].
b, Hệ sử dụng màng bao cỏ đặc tính trương nở ăn mòn.
Hệ thống giải phóng tại đại tràng được kiểm soát bằng một màng có khả
năng hút nước trương nở, thường sử dụng các polyme thân nước như là dẫn xuất
cellulose (HPMC, HPC, HEC, ) bao lên nhân theo phương pháp dập kép, phun
bao hoặc kỹ thuật bồi dần từng lóp. Khi tiếp xúc với nước trong dịch tiêu hóa các
polyme này trương nở, hòa tan và ăn mòn, sau đó thuốc được giải phóng. Lớp ăn
mòn cũng có thể được làm bằng hỗn họp sáp và chất diện hoạt, chúng có khả năng

ăn mòn, phân tán trong dịch tiêu hóa, hay lớp polyme acrylic tan trong acid, chúng
hòa tan do sự giảm pH khi các acid hữu cơ có mặt trong hệ bị ion hóa. Ngoài ra một
số polyme tan trong ruột (Eudragit E, Eudragit L) có khả năng tan ở pH 6,8-7 cũng
được sử dụng. Hệ này khi đi qua dạ dày được bảo vệ tránh tác động của dịch vị sau
đó tiếp tục đi chuyển xuống ruột non và chỉ bị hòa tan khi đạt pH cần thiết. Những
hệ trên đều có thời gian tiềm tàng là thời gian polyme trương nở và ăn mòn hay thời
gian polyme phụ thuộc pH để hòa tan, hết khoảng thời gian này thuốc sẽ giải phóng
nhanh vào trong môi trường [13], [14].
Gazzaniga và các cộng sự đưa ra hệ Chronotopic ™ gồm có nhân thuốc, một
lớp HPMC, và để đưa thuốc giải phóng tại đại tràng hệ bao thêm một lớp kháng
dịch vị Eudragit L. Nghiên cứu in vitro cho thấy, thời gian tiềm tàng được kiểm soát
bởi loại và lượng màng bao, sau đó một lượng thuốc nhất định được giải phóng
nhanh [13],
Một hệ tương tự, HPMC độ nhớt cao được bao lên viên nén nhân bằng kỹ
thuật dập kép hoặc phương pháp nhúng. Với phưoTig pháp dập kép, thời gian tiềm
tàng tăng lên khi tăng độ cứng viên và độ nhớt của HPMC. Với phương pháp nhúng
thời gian tiềm tàng cũng bị ảnh hưởng bởi lượng màng bao và một vài kỹ thuật bao
vì nó ảnh hưởng đến chất lượng lớp HPMC. Cụ thể, khi tỷ lệ ethanol/nước tăng lên
hay nồng độ polyme giảm đi thì ứiời gian tiềm tàng sẽ dài hơn. Do HPMC sẽ có
nhiều khoảng thời gian trưoTig nở trong hỗn họp dung môi trước khi bao nhúng và
thuốc giải phóng cũng chậm hơn [13].
Diltiazem hydroclorid chứa trong viên nén bao giải phóng theo nhịp được
bao màng trương nở HPC. Hệ thống cho thấy thời gian tiềm tàng tăng lên khi tăng
độ nhớt và lượng polyme nhưng không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất.
Trong nghiên cứu trên chó nhịn ăn, có sự tương đồng giữa thời gian tiềm tàng in
vivo và in vitro đến giờ thứ 3. Trong khi đến giờ thứ
6 thời gian tiềm tàng in vitro
ngắn hơn in vivo. Hệ thống cho giải phóng tại đại tràng với màng bao kháng dịch vị
HPMC acetat succinat (HPMCAS). Tiến hành nghiên cứu in vivo cho thấy chỉ có sự
khác nhau nhỏ của Cmax giữa thuốc kiểm soát giải phóng với viên nén quy ước,

cho thấy sự hấp thu của hệ thống không bị ảnh hưởng ở trực tràng. Nhằm đơn giản
hóa quá trình bao, phưoTig pháp dập kép được sử dụng với nhiều ưu điểm mới. Khả
năng kháng lại acid dịch vị tăng lên khi cho tìiêm chất hóa dẻo tan trong nước
(TEC), đặc biệt khi cho thêm magnesi stearat và calci stearat, làm tăng khả năng
kháng pH 1,2 và kéo dài thời gian tiềm tàng trong môi trường pH 6,8 [12],[11].
c, Hệ sử dụng màng bao có khả năng thẩm
Hệ gồm có thuốc/acid succinic được bao lên nhân trơ sau đó màng Eudragit
RS được bao bên ngoài theo phương pháp bao màng mỏng. Nghiên cứu in vitro cho
thấy đồ thị giải phóng có hình sigma do acid hữu cơ làm tăng tính thấm của màng
bao bên ngoài, một sự giải phóng nhanh sau giai đoạn tiềm tàng phụ thuộc vào
lượng Eudragit RS. Sự giải phóng của thuốc có sự khác nhau giữa các thuốc có độ
tan khác lửiau (vd: theophylin và propranolol hydroclorid). Sự giải phóng in vi vo
của propranolol hydroclorid là khá tương đồng với in vitro, trong khi theophylin thì
không hoàn toàn giống nhau ngay cả khi thời gian tiềm tàng in vivo và in vitro
giống nhau. Được giải thích là do lượng nước trong đại tràng không đủ để hòa tan
các thuốc khó tan. Polyme acrylat có chứa các nhóm -N(CH3)^3 như Eudragit RS
hoặc RL có khả năng tăng tính thấm khi có mặt các anion hữu cơ (anion succinat,
anion acetat )- Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nước thẩm qua màng vào
nhân hòa tan acid hữu cơ. ở dạng phân ly, RCOO' (gốc anion của acid hữu cơ) liên
kết với -N(CH3)^3 bằng phản ứng thế cr của nhóm -N(CỈỈ3)^3 cr. ở dạng không
phân ly, acid hữu cơ sẽ liên kết với vị trí thân dầu của polyme, làm tăng tính thân
nước của màng. Kết quả của các phản ứng lý hóa trên đều thúc đẩy quá trình hydrat
hóa màng phim, do đó làm tăng tính thấm của màng. Khoảng thời gian xảy ra quá
trình trên dược chất hầu như không giải phóng. Khi tính thấm của màng tăng, dược
chất giải phóng nhanh vào môi trường [13], [14], [23].
d, Hệ viên nang sử dụng nút kiểm soát giải phóng
Hệ thống này gồm một vỏ nang không hòa tan trong nước, bên trong có chứa
dược chất và được đóng bằng một nắp, nắp này có thể mở ra sau một thời gian tiềm
tàng nhất định do trương nở, ăn mòn hay hòa tan. Nguyên liệu tạo nút gồm các
polyme thân nước có đặc tính trương nở, ăn mòn (HPMC, PVA, PEO ) hoặc các

polyme thân dầu (glycerin monooleat, polyglycolat glycerid bão hòa ). Quá trình
giải phóng thuốc từ nang theo cơ chế hòa tan, ăn mòn nút, hoặc cơ chế bật nút do sự
trương nở của polyme hoặc do tác động của lực thẩm thấu trong nang [13],[14]
Nắp naiìgthânnước
Nút tnnơĩ^ nở, đuw bao
Diiọc cMt và tá diiợc
Võ Iiaĩigkhôĩtg tan
Nút ầnniDn
iÉ *
* :
«*. lÉ
w
Hình 1.1. Mô hình giải phóng thuốc theo nhịp dạng nang có nút kiểm soát giải
phóng (A:Nút trương nở, được bao; B:Nút ăn mòn)
Hệ PulsincapT’^ là hệ viên nang giải phóng tại đại tràng được phát triển bởi
Scheree DDS, Ltd. Hệ gồm nắp nang tan trong nước, thân nang cứng không thấm
không tan trong nước chứa thuốc bên trong và được đóng kín bởi nút trương nở
PEG 8000 liên kết chéo. Khi tiếp xúc với môi trường nắp nhanh chóng bị hòa tan,
nút bắt đầu trương nở đến thời điểm nhất định bị bật ra khỏi thân nang, sau đó thuốc
giải phóng vào môi trường. Thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào kích thước và vị trí
nút trong nang [32].
Hệ viên nang khác gồm có thân nang polypropylen có thể thấm nước, một
nút trương nở/ăn mòn và tá dược sủi bọt có tác dụng đẩy mạnh giải phóng sau thời
gian tiềm tàng được phát triển bởi Krốgel và Bodmeier. Tá dược có sự khác nhau về
tính chất hóa lý như là HPMC có độ nhớt khác nhau, polyvinyl alcol và PEO được
dùng làm nút. Giai đoạn tiềm tàng của hệ chứa chlophenamine maleat và ibuprofen
phụ thuộc vào loại và lượng polyme. Ngoài ra, nút còn được làm từ hỗn hợp pectin
10
và pectinase, khi tiếp xúc với nước pectinase sẽ xúc tác phản ứng thủy phân pectin.
Thời gian tiềm tàng có thể được kiểm soát bởi tỷ lệ pectin/pectinase hay tổng khối

lượng của nút. Hơn nữa cần cho vào một hệ đệm để duy trì pH 4-8 cho pectinase có
thể hoạt động [21].
Hệ PORT^’'* (The Programmable Oral release Technologies system) gồm có
một nang gelatin cứng có một màng bán thấm cellulose acetat bao bên ngoài, một
nút lipid thân dầu và một tá dược thẩm thấu/thuốc bên trong. Dưới lực thẩm thấu
nước được thấm qua màng bán thấm làm cho áp lực bên trong nang tăng lên đẩy nút
bật ra ngoài. Thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào độ dày màng CA, chiều đài
hay/hoặc tác nhân thẩm thấu. Nghiên cứu dược động học cho thấy sự giải phóng
của hệ không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và có sự tương quan tốt giữa in vivo và in
vitro [13][14].
e, Hệ thẩm thấu
Hệ được thiết kế nhằm phân phối thuổc theo động học bậc không sau một
khoảng thời gian tiềm tàng thích hợp. về cơ bản, hệ gồm có một nhân thuốc, một
lớp thẩm thấu và/hoặc một lớp trương nở, được bao bằng một màng bán thấm. Sau
một khoảng thời gian tiềm tàng thuốc được bơm với tốc độ hằng định vào môi
trường qua lỗ khoan trên màng bán thấm [13],[14].
Hệ Osmet pump là hệ thẩm thấu đầu tiên đưa thuốc giải phóng tại đại tràng.
Hệ gồm một bình chứa không thấm nước, có khả năng co giãn chứa dung dịch
thuốc, được bao lớp màng bán thấm bên trong và lớp bao tan trong ruột bên ngoài.
Giữa bình chứa và màng bán thấm có một lớp tá dược thẩm thấu trên màng bán
thấm có khoan một lỗ vào thành bình chứa thuốc. Sau khi lớp màng ngoài bị hòa tan
ở ruột, nước sẽ thấm qua màng bán thấm hòa tan các thành phần bên trong lớp thẩm
ứiấu làm tăng áp lực lên thành bình gây co bình chứa thuốc. Thuốc trong bình sẽ
được bơm vào môi trường với một tốc độ hằng định qua lỗ khoan. Mặc dù thử
nghiệm in vivo trên người tình nguyện có kết quả khả quan, nhưng tính ứng dụng
của hệ còn hạn chế do kích cỡ dạng bào chế lớn, hiệu suất sản xuất thấp [7].
11
Một hệ giải phóng tại đại tràng theo cơ chế thẩm thấu sau đó được đưa ra,
gồm có nhân viên nén chứa metoprolol fumarat được bao bằng phưong pháp bao
dập, gồm có lớp HEC và dextran, một màng bán thấm cellulose acetat ở giữa được

khoan một lỗ đường kính Imm và lớp bao tan trong ruột ngoài cùng. Sau khi hòa
tan lớp màng ngoài cùng, nước thấm qua màng bán thấm vào lớp trương nở, khi đó
sẽ xảy ra quá trình trương nở, hòa tan các thành phần gây trì hoãn sự giải phóng
thuốc. Khi nước thấm vào trong nhân hòa tan dược chất làm tăng áp lực bên trong
dẫn tới thuốc được giải phóng với tốc độ hằng định qua lỗ khoan. Khi tiến hành thử
in vivo trên chó nhịn đói, kết quả cho thấy thời gian tiềm tàng trung bình và lượng
thuốc còn lại sau 24 giờ phù hợp với kết quả in vitro [13].
L2.2.2. Một số hệ khác
a, Hệ được kiểm soát bởi vỉ khuẩn đường ruột
Hệ thống giải phóng tại đại tràng sử dụng calci pectinat (CaP) là một muối
của pectin. Calci pectinat như là một chất mang, giống như pectin nó có thể bị phân
hủy bởi hệ thống enzym thủy phân pectin của vi khuẩn đường ruột ở đại tràng, tuy
nhiên nó lại bền vững trong môi trường dạ dày và một non. Nghiên cứu sự thủy
phân của hệ thống, người ta theo dõi sự giải phóng của thuốc tan kém indomethacin
chứa trong cốt CaP, được bào chế bằng phương pháp dập nén hoạt chất với CaP.
Viên nén được theo dõi sự thoái hóa khi có mặt của Pectinex 3XL (hỗn hợp enzym
thủy phân pectin), và khi xuất hiện của hệ vi khuẩn đại tràng Bacteroỉdes ovatus.
Nghiên cứu cho thấy sự có mặt của indomethacin ngoài môi trường là do sự ăn mòn
cốt CaP và viên nén bị tan rã. Ngoài ra sự tan rã của viên và giải phóng thuốc phụ
thuộc vào lượng Pectinex 3XL, không có enzym viên không bị rã và thuốc không
được giải phóng, sự giải phóng của indomethacin theo động học bậc không là đặc
trưng của sự ăn mòn của cốt. Khi nghiên cứu với sự có mặt của B.ovatus, viên nén
cũng bị tan rã và thuốc cũng được giải phóng, tuy nhiên tổng lượng indomethacin
giải phóng thấp hơn nhiều so với khi có mặt Pectinex, được giải thích là do sự có
mặt hạn chế của vi khuẩn [25].
12
Chen xu và các cộng sự đã nghiên cứu viên nang calci pectinat cho giải
phóng tại đại tràng. Viên nang chứa 5-fluorouracin (5-FU) được bào chế bằng cách
nhúng khuôn thủy tinh hoặc thép không gỉ lần lượt qua các dung dịch pectin và
calci clorid, sau đó làm khô tự nhiên và bao màng tan trong một Eudragit L/E.

nghiên cứu cho thấy sự giải phóng thuốc có được khi có mặt hệ vi khuẩn trong đại
tràng, hơn nữa đặc điểm thuốc giải phóng trong giai đoạn tiềm tàng phụ thuộc vào
lượng , độ dày vỏ nang, lượng màng bao tan trong một [8].
b, Hệ kiểm soát bởi pH
Cheng và các cộng sự đã nghiên cứu pellet chứa acid 5-aminosalicylic (5-
ASA) giải phóng tại đại tràng. Pellet được bao màng kiểm soát giải phóng gồm hỗn
họp Eudrgit L I00 và Eudragit SI00 với các tỷ lệ khác nhau. Kết quả cho thấy sự
giải phóng của hệ phụ thuộc vào pH môi trường, tỷ lệ của Eudragit LlOO/Eudragit
SI00 và độ dày màng bao. Nghiên cứu dựa trên sự khác biệt về pH trong đường tiêu
hóa (dạ dày 1,5, ruột non 5-7, đại tràng 6,0- 7,2) và sự hòa tan phụ thuộc vào pH
của polyme để đưa ra hệ giải phóng tại đại tràng. Eudragit LI00 và SI00 là hai loại
polyme bắt đầu bị hòa tan ở pH 6,0-7,0. Hơn nữa khi pH 6,0 thì LI00 bắt đầu hòa
tan còn SI00 thì không, nên tạo ra nhiều kênh trên màng vì vậy trong công thức
nhiều LI00 hơn thì kênh tạo ra nhiều hơn và 5-ASA giải phóng nhiều hơn, ở pH 7,2
thì cả hai loại polyme đều hòa tan nhưng L I00 hòa tan nhanh hơn. Vì vậy, nhiều
L I00 hơn thì hệ giải phóng thuốc càng nhanh và nhiều hơn.[9]
c, Hệ được kiểm soát bởi áp lực
Hệ được thiết kể dựa trên nguyên tắc sự khác nhau về áp lực thẩm thấu của
đại tràng và phần dạ dày- một non. Quá trình tiêu hóa gồm có sự co bóp của dạ dày
và nhu động đẩy thức ăn trong ruột, trong đại tràng các chất được di chuyển từ đại
tràng lên tới đại tràng ngang nhờ lực nhu động mạnh gọi là nhu động khối, chính
lực này làm tăng áp lực bên trong đại tràng. Áp lực thẩm thấu trong đại tràng cao
hơn hẳn ruột non, dạ dày vì trong đại tràng phần còn lại của thức ăn đậm đặc lại do
chỉ còn quá trình hấp thu nước. Đó là cơ sở để thiết kế hệ giải phóng tại đại tràng,
hệ gồm có vỏ nang ethyl cellulose không tan trong nước khi áp lực thẩm thấu trong
13
đại tràng tăng lên nó làm vỡ vỏ nang không tan trong nước, và giải phóng thuổc.
hơn nữa sự giải phóng thuốc phụ thuộc chủ yếu vào độ dày vỏ nang, ngoài ra còn
phụ thuộc vào kích thước và độ chắc nang [29],[28].
1.2.3. Một số nghiên cứu về thuốc diltiazem giải phóng tại đại tràng

Pliện nay trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về diltiazem giải phóng tại
đại tràng, với mục đích cải thiện sinh khả dụng của diltiazem theo đường uống qua
đó nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng phụ của thuốc.
Eiji Fukui và các cộng sự đã nghiên cứu in vitro viên nén diltiazem giải
phóng tại đại tràng, sử dụng vỏ bao là hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat
(HPMCAS) và thêm vào các chất sơ nước. Sự hạn chế giải phóng diltiazem từ viên
nhân trong môi trường thứ nhất (pH 1,2) có thể đạt được bằng cách tăng lực nén
viên, nhưng trong môi trường thứ 2 (pH 6,8) giai đoạn tiềm tàng không quá l,5h.
Do vậy, tiến hành cho thêm lần lượt các chất sơ nước vào vỏ HPMCAS, kết quả cho
thấy đều hạn chế sự giải phóng của diltiazem trong môi trường 1 và kéo dài giai
đoạn tiềm tàng trong môi trường 2 so với khi dùng HPMCAS một mình. Đáng chú
ý là 2 chất sơ nước là magnesi stearat (MgSt) và calci stearat (CaSt), nhưng không
có chất nào thỏa màn yêu cầu đề ra. Kết hợp những ưu điểm của chúng, viên nén
với vỏ bao gồm HPMCAS, MgSt, CaSt (HMC) được bào chế và đem thử in vitro.
Kết quả thu được, viên nén HMC với tỷ lệ HPMCAS 80%, MgSt 5-15%, CaSt 15-
5% đã tìiỏa mãn yêu cầu, và có thời gian tiềm tàng trong môi trường 2 từ 2 đến 9h.
Đặc biệt, với tỷ lệ 80% HPMCAS, 10% MgSt, 10% CaSt thì sự giải phóng của
diltiazem không bị ảnh hưởng bởi tốc độ khuấy trộn, sự thêm vào của muối mật,
thời gian tiềm tàng hay sự tăng pH đến pH 6,0. Với kết quả đó viên nén bao HMC
được sử dụng làm viên giải phóng tại đại tràng [11].
Một nghiên cứu khác với viên nén bao diltiazem hydroclorid sử dụng
crosslink polyvinylpyrolidone làm tá dược trương nở và hỗn hợp EC/Eudragit với tỷ
lệ 1:2 làm màng bao có khả năng nứt vỡ. Hệ thống bền vừng trong môi trường pH
acid của dịch vị, sau thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào lượng màng bao, hoạt chất
được giải phóng nhanh trong môi trường pH 6,8. Nguyên nhân là do Eudragit L có
14
Sự h ò a ta n p h ụ th u ộ c pH, d ẫ n đế n h ìn h th à n h c á c lỗ x ố p tro n g m à n g EC, s a u đ ó
nước được thấm vào nhân làm cross polyvinylpyrolidone tnrofng nở gây vỡ màng.
Tiến hành thử trên người và được so sánh dược động học với viên nén quy ước, kết
quả không có sự khác biệt nhiều của Aưc và Cmax, cho thấy cả tốc độ giải phóng

và hấp thu đều không thay đổi. Mặt khác không phát hiện được sự có mặt của thuốc
trong huyết tương ở giai đoạn tiềm tàng cho thấy Tlag và Tmax đều có sự tương
đồng giữa in vivo và in vitro [10].
M. Matsuo và các cộng sự đã nghiên cứu viên nén kiểm soát giải phóng chứa
30 mg diltiazem được bao lớp vỏ hydroxyethylcellulose (HEC) với các độ nhớt
khác nhau, vỏ HEC được bao lên viên nhân bằng phương pháp dập kép. Nghiên
cứu cho thấy, diltiazem trong nhân được giải phóng nhanh sau giai đoạn tiềm tàng
có thể đạt được đến vài giờ. Thời gian tiềm tàng tăng lên khi sự tăng độ nhót của
HEC. Hơn nữa, không có khác biệt nhiều của thời gian tiềm tàng khi thử trong môi
trường pH 1,2 và môi trường pH 6,8. Nghiên cứu invivo cho thấy, giá trị Tmax tăng
lên khi tăng độ nhớt của HEC, mặc dù AUC là giống nhau nhưng Cmax giảm khi
kéo dài thời gian tiềm tàng và có sự tương quan cao giữa in vivo và in vitro. Từ đó
cho thấy thời gian tiềm tàng của hệ có thể được kiểm soát bởi thay đổi độ nhớt và
lượng HEC của lớp vỏ bao, viên có thể dùng với mục đích giải phóng theo nhịp
hoặc giải phóng tại đại tràng [33].
K. Klokker- Bethke và w. Fisher (1991) đã nghiên cứu bào chế viên nang
chứa pellet bao 3 lớp giải phóng tai đại tràng như sau: diltiazem được bao lên hạt
đường, sau đó pellet diltiazem được bao với lớp vỏ tan trong một bằng cellulose
acetat phtalat và hỗn hợp Eudragit SI00- Eudragit L30D. Pellet tan ở ruột tiếp tục
được bao bằng lớp vỏ gồm acid succinic và hỗn hợp EC- HPMC. Ngoài cùng là lớp
màng polyme không tan trong nước gồm EC và chất hóa dẻo thân dầu (glycerin
monostearat, dầu thầu dầu hydrogen hóa). Viên được đánh giá sinh khả dụng in
vitro và in vivo trên 6 người tình nguyện, kết quả cho thấy chế phẩm đã vượt qua
ruột non và giải phóng tại đại tràng [19]
15
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
STT Tên nguyên liệu

Nơi sản xuât
Tiêu chuãn
1
Avicel pHlOl
Đài Loan
Bp 2005
2 Dibutyl phtalat
Trung quôc USP 26
3
Diltiazem hydroclorid
Ân Độ USP30
4 Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVNIII
5
Ethyl cellulose
Trung Quôc
USP 26
6
Eudragit RL 100
Trung Quôc BP 2005
7
EudragitRS 100
Trung Quôc BP 2005
8
HPMC E6
Mỹ USP 26
9 Lactose
Trung Quôc
BP 2005

10
Natri laurylsulphat
Trung Quôc
USP 26
11 Talc
Trung Quốc USP 26
12
Triethyl citrat Đức
USP 24
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ
- Cân phân tích Bp-121S Satorius (Đức)
- Cân xác định hàm ẩm n h a n h Sartorius MA30 (Đức)
- Nồi bao truyền thống (Đức)
- Máy thử độ hòa tan Vankel Varían VK701 (Mỹ)
- Máy bao tầng sôi Uni-Glatt (Đức)
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)
- Máy đo độ trơn chảy hạt và bột ERWEKA GWF (Đức)
- Máy quang phổ ƯV-VIS cary 50 (Mỹ)
- Máy đo quang phổ UV-VIS Hitachi (Nhật)
lố
- Máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.2.1 Phương pháp xây dựng đưòng chuẩn
Xây dựng đưòng chuẩn của diltiazem.HCl trong các môi trường (nước, HCl
0,1 N và đệm phosphat pH 6,8). Pha các dung dịch của diltiazem.HCl với nồng độ
chính xác khoảng 20 ịa.g/ml, 40 }Ẳg/ml, 60 ^Ig/ml, 80 |ig/ml, 100 ng/ml, 120 |ig/ml
trong các môi trưòng tương ứng. Đo mật độ quang tại bước sóng 278 nm và vẽ đồ
thị tương quan giữa mật độ quang và nồng độ diltiazem .HCl hòa tan.
2.2.2. Phương pháp bào chế.
2.2.2.1. Bào chế pellet diltiazem

a, Bào chế nhân trơ:
Bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống: Nghiền mịn tá dược
rắn, rây qua rây 180, trộn đều hồn họp bột kép gồm có lactose và Avicel theo tỷ lệ
6:4 cho đồng nhất. Cho 1/3 hỗn hợp bột kép vào nồi bao truyền thống. Cho nồi bao
quay với góc nghiêng 35-40°, tốc độ quay 30 vòng/phút. Phun tá dược dính tốc độ
khoảng 5ml/phút, kết hợp với rắc bột kép và đảo trộn. Quá trình trên lặp lại nhiều
lần cho đến khi nhân trơ đạt kích thước theo yêu cầu, sấy khô ở 50°c trong 4 giờ,
rây chọn hạt kích thước từ 0,6-0,8 mm làm nhân trơ, sau đó đem sấy tiếp tục ở 50°c
trong 6 giờ đến độ ẩm khoảng 3-5%.
b, Bào chế pellet diltiazem trong thiết bị bao tầng sôi:
- Chuẩn bị tá dược dính: HPMC đem ngâm trương nở sau đó pha thành dung
dịch có nồng độ 4%, hòa tan diltiazem trong dung dịch trên với nồng độ thích hợp,
khuấy trộn đều thành dung dịch bao.
- Bao: Cho nhân trơ vào b u ồ n g bao của máy bao tầng sôi, sấy nóng ở 60°c
trong vòng 10 phút, tiến hành phun dịch bao với các thông số kỹ thuật sau: nhiệt độ
đầu vào 50°c, tốc độ 2,5ml/phút, áp suất phun Ibar, góc mở 75. Thời gian giũ: sau
3 phút một lần, mỗi lần 3 giây. Sau khi phun hết dịch bao tiếp tục sấy trong buồng
sấy 30 phút rồi đem pellet sấy khô trong tủ sấy ở 40°c đến độ ẩm 3-5%, rây qua rây
thích hợp.