Nghiên cứu cải thiện độ tan cao khổ qua và ứng dụng điều chế viên nang có tác dụng hạ glucose huyết

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------

NGUYỄN THỊ MAI

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CAO KHỔ QUA
VÀ ỨNG DỤNG ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CÓ TÁC
DỤNG HẠ GLUCOSE HUYẾT

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
------------------

NGUYỄN THỊ MAI

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CAO KHỔ QUA
VÀ ỨNG DỤNG ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CĨ TÁC
DỤNG HẠ GLUCOSE HUYẾT
Ngành: Cơng nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. Trần Anh Vũ
PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất cứ cơng trình
nghiên cứu nào khác.

Nguyễn Thị Mai

.

.

Tóm Tắt
Luận văn Thạc sĩ Dược học. Khóa 2017 – 2019
NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CAO KHỔ QUA VÀ ỨNG DỤNG
ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CÓ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE HUYẾT
Nguyễn Thị Mai
Thầy hướng dẫn: PGS.TS. Trần Anh Vũ, PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải
Mở đầu
Cao đặc quả khổ qua rừng (cao đặc khổ qua G) được chiết với dung môi ethanol
70% khó tan trong nước thấp, vì vậy việc cải thiện độ tan trong nước của cao nhằm
tăng độ hấp thu và giảm liều của thuốc là điều cần thiết. Cao khổ qua cải thiện (CT)
được xây dựng TCCS. Dùng làm nguyên liệu chính cho viên nang khổ qua rừng và
chế phẩm này được thử tác dụng hạ đường huyết trên in vitro và in vivo cho kết quả tốt.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng: Cao đặc khổ qua G được kiểm tra đạt TCCS.
Phương pháp nghiên cứu: Sử dụng phương pháp trộn vật lý cao khổ qua G với chất
diện hoạt, khảo sát theo tỷ lệ và thời gian khuấy trộn phù hợp thu được cao khổ qua
CT. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng charantin trong dịch thử độ hịa
tan của cao khổ qua thơng qua chất chỉ điểm là charantin bằng hệ thống HPLC, xây
dựng TCCS cao khổ qua CT và dùng làm nguồn ngun liệu chính trong cơng thức
viên nang, xây dựng cơng thức và quy trình điều chế viên nang khổ qua rừng, xây
dựng TCCS cho viên nang, đồng thời thử độc tính cấp và tác dụng hạ glucose huyết
trên chuột.
Kết quả
Với tỷ lệ cao đặc khổ qua G: chất diện hoạt kolliphor RH 40 (1 : 0,08) và thời gian
khuấy trộn khoảng 37,5 phút cải thiện độ tan tốt nhất, theo quy trình trên điều chế 2
kg cao khổ qua CT cho hàm lượng charantin hòa tan tăng lên khoảng 35 lần. Đã xây
dựng TCCS cho cao khổ qua CT gồm: mơ tả, mất khối lượng do làm khơ, định tính,
định lượng, giới hạn độ nhiễm khuẩn.

Đã xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nang khổ qua rừng, tiêu chuẩn kỹ
thuật và các phương pháp kiểm nghiệm của viên nang khổ qua rừng đã được xây
dựng. Kết quả thử độc tính cấp và tác dụng hạ glucose huyết trên chuột: Với liều tối
đa có thể cho chuột uống được mà không gây chết Dmax cao = 20g/kg, Dmax cốm
viên nang = 10 g/kg. Viên nang khổ qua rừng liều 0,55 g/kg cho tác dụng hạ
glucose huyết tương đương thuốc chứng glibenclamid liều 5 mg/kg.
Kết luận
Đã nghiên cứu cải thiện độ tan cao đặc qủa khổ qua rừng và ứng dụng điều chế viên
nang khổ qua rừng có tác dụng hạ glucose huyết tốt.

.


.

i

THE ABSTRACT
Master's thesis of pharmacy. Academic course 2017 – 2019
Study on solubility improvement of the condensed extracts of Momordica charantia
L and the application as the main material for capsules that effect on hypoglycemic
Nguyen Thi Mai
Supervivor: Associate Professor: Tran Anh Vu - Associate Professor: Nguyen Thien Hai
Introduction:
The concentrated fruit of Momordica charantia L was extracted with ethanol solvent.
This concentrated extract has low water solubility that may cause difficulties in
formulation and therapy. Therefore, in order to enhance the absorbability and
therapeutic effect of Momordica charantia concentrated extract, it is necessary to
improve the water solubility of this concentrated extract. The post-improvement
concentrated extract was initially developed and validated. This extract can be used as

a main ingredient for capsules that has been tested for hypoglycemic effects on in vitro,
in vivo for good results.
Subject and method:
Subject: The concentrated fruit of Momordica charantia L was tested and meet the inhouse standards.
Method: Using the physical mixing method to mix the standard concentrated
Momordica charantia with the surfactant; investigating the suitable ratio and stirring
time for the preparation of the post-improvement concentrated extracts. The solubility
of these concentrated extracts was evaluated using HPLC method, based on the
charantin quantification process. Establishing specification standards for the postimprovement concentrated extract. Using the extract as a main ingredient to develop
the capsule formulation and manufacturing process. The capsule was developed,
validated; and tested for hypoglcemic effects and acute oral toxicity on mouse.
Result:
The combination of concentrated Momordica charantia and the surfactant kolliphore
RH 40 with the ratio of 1: 0.08 and stirring time of approximately 37.5 minutes proved
to be the best preparation condition. As a result, the solubility of charantin in 2 kg of
concentrated Momordica charantia after being improved was 35 times higher than the
former one. The post-improvement, concentrated extract was developed and validated
the appearance, moisture, bacteria limit, qualitative and quantitative specifications.
The formulation had suitable physical properties for the capsule, technical
specifications and characterization method of Momordica charantia capsule was
established.
The results of acute oral toxicity on mouse showed that LD50 cannot be found and D
max of granules is 10 g/kg b.w. and D max of concentrated is 20 g/kg b.w. Moreover,
STZ-induced diabetic mice’s blood glucose levels in the test groups, at the dose of 0.55
g/kg/day b.w. were not significantly different (p>0,05) compared to those in the
glibenclamide treated group, at the dose of 5 mg/kg/day after 15-day treatment.
Conclusion
This study successfully improved solubility of the condensed fruit extracts of
Momordica charantia L and used this extract the main material for capsules that effect
on hypoglycemic.

.


.

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ....................................................... vi
DANH MỤC HÌNH ...................................................................................................... vii
DANH MỤC BẢNG .................................................................................................... viii
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................................. 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LIỆU KHỔ QUA......................................................... 3
1.1.1.Thành phần hóa học ................................................................................................ 3
1.1.2.Tác dụng dược lý .................................................................................................... 4
1.1.3.Charantin ................................................................................................................. 5
1.1.4.Công dụng ............................................................................................................... 6
1.1.5.Một số thành phẩm từ dược liệu khổ qua ............................................................... 6
1.1.6.Cao đặc khổ qua G và chế phẩm ............................................................................. 7
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC
THÀNH PHẨM TỪ DƯỢC LIỆU .................................................................................. 8
1.2.1.Một số phương pháp cải thiện độ tan thành phẩm từ dược liệu.............................. 8
2.2.2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của các thành phẩm từ dược liệu ..................... 13
1.3. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NANG DƯỢC LIỆU ...................................... 14
1.3.1.Khái niệm .............................................................................................................. 14
1.3.2.Kỹ thuật bào chế ................................................................................................... 15
1.3.3.Yêu cầu chất lượng viên nang............................................................................... 17
1.4. CÁC MƠ HÌNH THỬ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE HUYẾT ............................ 18
1.4.1.Khảo sát tác dụng hạ glucose huyết trên mơ hình chuột ...................................... 18
1.4.2.Khảo sát tác dụng hạ glucose huyết in vitro ......................................................... 19
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 21

2.1. NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ ...................................... 21
2.1.1.Nguyên liệu ........................................................................................................... 21
2.1.2.Hóa chất, tá dược, dung môi ................................................................................. 21
2.1.3.Trang thiết bị ......................................................................................................... 23
2.1.1.Nơi tiến hành ......................................................................................................... 23
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................ 24

.


.

2.2.1.Cải thiện độ tan cao khổ qua G ............................................................................. 24
2.2.2.Nghiên cứu bào chế viên nang và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở .............................. 35
2.2.3.Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................... 38
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 43
3.1. CẢI THIỆN ĐỘ TAN CAO KHỔ QUA G .......................................................... 43
3.1.1.Kiểm tra cao khổ qua G theo tiêu chuẩn cơ sở ..................................................... 43
3.1.2.Cải thiện độ tan cao khổ qua G (cao khổ qua CT) ................................................ 50
3.1.3.Phương pháp điều chế cao khổ qua CT ................................................................ 61
3.1.4.Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho cao khổ qua CT .................................................. 62
3.1.5.So sánh cao và cốm khổ qua G và CT .................................................................. 63
3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ
SỞ

............................................................................................................................... 67

3.2.1.Xây dựng công thức .............................................................................................. 67
3.2.2.Xây dựng quy trình bào chế .................................................................................. 71
3.2.3.Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang ............................................................ 73

3.2.4.Nâng cấp cỡ lô nghiên cứu. .................................................................................. 74
3.2.5.Sơ bộ đánh giá độ ổn định của thành phẩm .......................................................... 76
3.3. THỬ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE CỦA THÀNH PHẨM78
3.3.1.Đánh giá tác dụng hạ glucose huyết trên in vitro.................................................. 78
3.3.2.Thử độc tính cấp và tác dụng hạ glucose huyết của thành phẩm trên in vivo....... 79
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................................. 91
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 97
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

.


i.

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Từ nguyên

Nghĩa tiếng Việt

Cao G

Cao khổ qua gốc (chưa cải

Cao khổ qua gốc (chưa cải thiện)

Cao CT

thiện)

Cao khổ qua cải thiện

Cao khổ qua cải thiện
DĐVN

Dược điển Việt Nam

Dược điển Việt Nam

HPTR

Hệ phân tán rắn

Hệ phân tán rắn

IC50

Inhibitory concentration 50%

Nồng độ ức chế 50% đối tượng thí
nghiệm

ICH

International Conference on

Hội nghị quốc tế về hài hòa

Harmonization
KQR

Khổ qua rừng

LD0

Lethal dose 0%

LD50

Lethal dose 50%

OD

Optical density

Mật độ quang

PDA

Photo Diode Array

(Đầu dò) dãy diod quang

RSD

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

Sắc ký lớp mỏng

STZ

Streptozotocin

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

Tiêu chuẩn cơ sở

USP

United State Pharmacopoeia

Dược điển Mỹ

.

Khổ qua rừng
Liều làm chết 0% số con vật thí
nghiệm
Liều làm chết 50% số con vật thí
nghiệm

.

i

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Khổ qua rừng tươi và khơ................................................................................ 3
Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo hóa học của charantin ........................................................ 6
Hình 1.3. Một số thành phẩm từ khổ qua trên thị trường ................................................ 7
Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng thủy phân pNPG của α-glucosidase .................................... 20
Hình 3.1. Sắc ký đồ tính đặc hiệu.................................................................................. 45
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối liên quan giữa nồng độ và diện tích pic của charantin 45
Hình 3.3. Kết quả định tính cao khổ qua bằng SKLM .................................................. 49
Hình 3.4. Sắc ký đồ tính đặc hiệu.................................................................................. 52
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn mối liên quan giữa nồng độ và diện tích pic của charantin 53
Hình 3.6. So sánh độ tan của charantin trong cao, cốm khổ qua G và CT.................... 65
Hình 3.7. So sánh khả năng ức chế enzym α-glucosidase trong cao, cốm khổ qua G và
CT................................................................................................................................... 66
Hình 3.8. Viên nang khổ qua rừng ................................................................................ 73
Hình 3.9. Đường huyết trung bình của 3 lơ chuột ở ngày 0, 5, 10 và 15 ...................... 81
Hình 3.10. Đường huyết trung bình của 3 lơ chuột đái tháo đường trước (ngày 0) ...... 82
Hình 3.11. Đường huyết trung bình của 4 lơ chuột vào các ngày 0, 5, 10 và 15 .......... 86
Hình 3.12. Đường huyết trung bình của 4 lơ chuột đái tháo đường trước (ngày 0) ...... 87
Hình 3.13. Trọng lượng trung bình của 4 lô chuột đái tháo đường trước, sau khi tiêm
STZ và sau 14 ngày điều trị. .......................................................................................... 89

.

.
ii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu dùng trong nghiên cứu và bào chế..................... 21
Bảng 2.2. Danh mục các hóa chất dùng trong kiểm nghiệm ......................................... 22
Bảng 2.3. Danh mục thiết bị dùng trong nghiên cứu ..................................................... 23
Bảng 2.4. Thành phần các chất trong các mẫu thử nghiệm trên đĩa 96 giếng ............... 30
Bảng 2.5. Thứ tự thực hiện thử nghiệm hoạt tính ức chế enzym α-glucosidase ........... 30
Bảng 2.6. Khảo sát phương pháp và chất trợ tan ........................................................... 32
Bảng 2.7. Đặt kế hoạch thử nghiệm .............................................................................. 33
Bảng 2.8. Lịch trình lấy mẫu thử độ ổn định ................................................................. 38
Bảng 3.1. Kết quả tính tương thích hệ thống ................................................................. 43
Bảng 3.2. Số liệu tính tuyến tính của quy trình hồi quy định lượng charantin ............. 45
Bảng 3.3. Kết quả xác định độ chính xác của mẫu cao và cốm khổ qua....................... 46
Bảng 3.4. Kết quả xác định độ đúng mẫu cao ............................................................... 47
Bảng 3.5. Kết quả xác định độ đúng mẫu cốm .............................................................. 48
Bảng 3.6. Kết quả mất khối lượng do làm khô của cao khổ qua G ............................... 48
Bảng 3.7. Kết quả định lượng cao khổ qua G ............................................................... 49
Bảng 3.8. Kết quả tính tương thích hệ thống ................................................................. 51
Bảng 3.9. Số liệu đường tuyến tính của quy trình định lượng charantin....................... 53
Bảng 3.10. Kết quả xác định độ chính xác của mẫu cao, cốm khổ qua CT .................. 54
Bảng 3.11. Kết quả xác định độ đúng mẫu cao khổ qua CT ......................................... 55
Bảng 3.12. Kết quả xác định độ đúng mẫu cốm khổ qua CT ........................................ 55
Bảng 3.13. Tỷ lệ phần trăm ức chế (I%) các lần thử hoạt tính acarbose ....................... 56
Bảng 3.14. Kết quả thăm dò T% truyền qua và độ hấp thụ A ....................................... 57
Bảng 3.15. Kết quả định lượng charantin trong dịch thử độ hòa tan của cao và cốm... 58
Bảng 3.16. Kết quả khả năng ức chế (I%) của các mẫu cao và cốm ............................. 59
Bảng 3.17. Điều kiện phù hợp để cải thiện độ tan......................................................... 60
Bảng 3.18. Ma trận bố trí thí nghiệm và kết quả ........................................................... 60

Bảng 3.19. Các thí nghiệm ở mức cơ bản ..................................................................... 61
Bảng 3.20. Kết quả tối ưu theo phương pháp Box-Wilson ........................................... 61
Bảng 3.21. Kết quả mất khối lượng do làm khô của cao CT ........................................ 62

.


.

Bảng 3.22. Kết quả định lượng charantin trong cao đặc khổ qua CT ........................... 62
Bảng 3.23. Tiêu chuẩn cao đặc khổ qua CT .................................................................. 63
Bảng 3.24. Kết quả định lượng charantin trong dịch thử độ hòa tan của cao, cốm khổ
qua G và CT ................................................................................................................... 64
Bảng 3.25. So sánh độ tan của charantin trong cao, cốm khổ qua G và CT ................. 64
Bảng 3.26. Kết quả thử ức chế enzym α-glucosudase của cao, cốm khổ qua G và CT 66
Bảng 3.27. Các công thức thăm dò hàm lượng cao ....................................................... 67
Bảng 3.28. Kết quả thăm dò hàm lượng cao ................................................................. 67
Bảng 3.29. Công thức thiết kế lựa chọn tá dược hút ..................................................... 68
Bảng 3.30. Kết quả thăm dò hàm lượng tá dược hút ..................................................... 68
Bảng 3.31. Công thức thiết kế lựa chọn tá dược độn .................................................... 68
Bảng 3.32. Kết quả đánh giá các công thức lựa chọn tá dược độn................................ 69
Bảng 3.33. Thiết kế các công thức để lựa chọn tỷ lệ tá dược độn ................................. 69
Bảng 3.34. Kết qủa đánh giá các công thức lựa chọn tỷ lệ tá dược độn........................ 70
Bảng 3.35. Thành phần công thức cho 100 g bột cốm đóng nang ................................ 70
Bảng 3.36. Kết quả đánh giá chất lượng bột cốm đóng nang ........................................ 71
Bảng 3.37. Kết quả định lượng charantin trong cốm đóng nang ................................... 72
Bảng 3.38. Tiêu chuẩn cơ sở viên nang khổ qua rừng .................................................. 74
Bảng 3.39. Công thức bào chế cho 1 lô 2000 viên nang khổ qua rừng ......................... 74
Bảng 3.40. Kết qủa kiểm tra 3 lô thành phẩm ............................................................... 75
Bảng 3.41. Điều kiện bảo quản và thời gian biểu lấy mẫu ............................................ 76

Bảng 3.42. Kết quả thử sơ bộ độ ổn định của 3 lô thành phẩm. .................................... 77
Bảng 3.43. Khả năng ức chế enzym α-glucosidase của thành phẩm............................. 78
Bảng 3.44. Đường huyết trung bình của 3 lơ chuột ở các ngày 0, 5, 10 và 15 ............. 80
Bảng 3.45. Kết quả trọng lượng lô chuột chứng sinh lý thử nghiệm dò liều ................ 82
Bảng 3.46. Kết quả theo dõi trọng lượng các lô chuột .................................................. 83
Bảng 3.47. Đường huyết trung bình của 5 lơ chuột ở ngày 0, 5, 10 và 15 .................... 85
Bảng 3.48. Kết quả Trọng lượng lơ chuột chứng sinh lý thử nghiệm chính thức ......... 88
Bảng 3.49. Trọng lượng chuột trước, sau tiêm STZ và sau 14 ngày điều trị ................ 88

.


.

LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và trân trọng nhất đến với Cô PGS.TS. Trần Anh
Vũ và Thầy PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt những
kiến thức quý báu, giúp em hoàn thành tốt luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn hội đồng chấm bảo vệ luận văn, cảm ơn quý Thầy Cơ đã
dành thời gian đọc và góp ý chân thành giúp luận văn em được hoàn thành tốt hơn.
Em xin gửi lời cám ơn đến Th.S Hoàng Thái Phượng Các, Th.S Cao Thị Cẩm Tú
cùng với các bạn Hồng, Diễm, Vũ, Trang, Hà, Hợp ở khoa Dược lý, Viện Kiểm
nghiệm thuốc TP. HCM và các anh chị tổ vô nang công ty cổ phần dược phẩm
Phong Phú đã hỗ trợ em thực hiện đề tài.
Em xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban chủ nhiệm khoa Dược, bộ mơn Bào chế,
gia đình và bạn bè đã hết lịng tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong suốt thời
gian nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Nguyễn Thị Mai

.


.

MỞ ĐẦU
Đái tháo đường là bệnh lý mạn tính, có xu hướng ngày càng gia tăng trong xã hội
hiện đại. Theo số liệu ước tính của liên đồn đái tháo đường thế giới (IDF), tính đến
năm 2017 trên tồn thế giới có khoảng 425 triệu người mắc bệnh đái tháo đường,
trong đó có khoảng 327 triệu người đang độ tuổi làm việc chiếm hơn 2/3, điều đáng
chú ý là số tuổi người bệnh ngày càng trẻ hóa [33]. Thuốc được dùng trong điều trị
đái tháo đường hiện nay đa phần có nguồn gốc hóa dược, chỉ có một số bài thuốc
gia truyền có thể dùng để hỗ trợ kiểm sốt đường huyết như viên nang Thanh
Đường An hay viên nang hạ đường GLUGAZ nhưng số lượng còn rất hạn chế,
người bệnh dùng thuốc có nguồn gốc từ dược liệu thường nhằm mục đích hỗ trợ
giảm liều thuốc hóa dược hay ngăn ngừa các biến chứng do bệnh và thuốc gây ra.
Một số cơng ty ở Việt Nam cũng có nhu cầu lớn trong việc nghiên cứu và sản xuất
những chế phẩm thuốc dược liệu để hỗ trợ điều trị đái tháo đường như: công ty cổ
phần Đức Thành Food Tây Ninh, công ty TNHH Giai Cảnh hay công ty cổ phần
dược phẩm HEBIPAR. Với dược liệu khổ qua rừng (Momordica charantia Linn.
var. abreviata Seringe., Cucurbitaceae) có nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước
chứng minh tác dụng hạ glucose huyết trên in vitro, in vivo và cả trên lâm sàng,
cũng đã chứng minh một trong những hợp chất saponin chính của quả khổ qua rừng
có tác dụng hạ đường huyết là charantin, với cơ chế làm tăng tiết insulin, kích thích
sử dụng glucose ở cơ xương và ngoại vi, ức chế hấp thu glucose ở ruột [9], [56],
[61], [63].
Cao khổ qua trước đây đã được nhóm nghiên cứu khoa Dược trường Đại Học Y
Dược thành phố Hồ Chí Minh nghiên cứu chiết xuất với điều kiện được chọn là
ethanol 70% đã được xây dựng tiêu chuẩn cơ sở với hàm lượng charantin ≥ 0,7% và
được thử tác dụng dược lý tại Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành Phố Hồ Chí Minh

cho tác dụng hạ glucose huyết tốt, tuy nhiên cao này khó tan trong nước nên khả
năng hấp thu qua đường uống kém, để có tác dụng trị liệu cần phải sử dụng một
lượng lớn gây bất tiện cho người dùng và khó khăn trong bào chế sản phẩm. Việc

.


.

cải thiện độ tan của cao nhằm giúp cơ thể hấp thu thuốc tốt hơn, giảm lượng dùng
mà vẫn có hiệu quả điều trị tốt.
Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ tan cao khổ qua
(Momordica charantia Linn. var. abreviata Seringe., Cucurbitaceae) và ứng dụng
điều chế viên nang có tác dụng hạ glucose huyết” được thực hiện với mục tiêu
nghiên cứu một dạng bào chế chứa cao dược liệu khổ qua rừng có độ tan cao, nhằm
hỗ trợ điều trị bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cần thực hiện
- Nghiên cứu cải thiện độ tan cao khổ qua và dùng làm nguồn nguyên liệu cho chế
phẩm viên nang.
- Nghiên cứu bào chế viên nang và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở.
- Khảo sát độc tính cấp và tác dụng hạ glucose huyết của thành phẩm trên in vitro
và in vivo.

.


.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LIỆU KHỔ QUA

Tên thường gọi : khổ qua rừng. Tên khác: mướp đắng dại, ổ qua rừng.
Tên khoa học: Momordica charantia L. var. abreviata Ser., họ Bầu bí
(Cucurbitaceace)
Tên nước ngồi: wild bitter melon, wild bitter squash.
Trên thế giới, khổ qua có mặt ở hầu hết các nước nhiệt đới từ châu Phi sang châu Á
và châu Mỹ. Ở nước ta khổ qua được trồng từ các tỉnh đồng bằng đến miền núi.
Bộ phận dùng: Quả, lá, hạt. Quả thu hái khi có màu xanh lục dùng tươi hay khơ.
Hạt lấy ở quả chín, phơi khơ. Lá và rễ thu hái quanh năm dùng tươi [1].

Hình 1.1. Khổ qua rừng tươi và khơ

1.1.1. Thành phần hóa học
Quả khổ qua chứa saponin, glycosid, alkaloid, đường khử, resin, các hợp chất
phenolic, dầu béo, acid béo... Có nhiều hợp chất cucurbitane triterpenoids đã được
phân lập từ quả khổ qua như charantin, charine, chitinase, daucosterol, kakara,
kakara Ib, kakara IIIa1, kakara IIIb1, momordicin, momordicinin, momordicilin,
momordenol,

momordol,

momordin,

momordica

agglutinin,

momordicosid

momordicosid F1, momordicosid F2, momordicosid G, momordicosid I,
momordicosid L,K,M,N,O,P [21], [38], [61].

Hạt khổ qua giàu acid béo, acid amin, sterol glycosid và nhiều chất khác. Acid béo
chính trong hạt được tìm thấy là acid eleostearic (ESA), ngồi ra có các acid béo
khác như: palmitic, palmitoleic, stearic, oleic, linoleic, linolenic…. Các sterol
glycosid và một số hợp chất khác đã được phân lập từ hạt khổ qua: momordicosid

.


.

A, momordicosid B, momordicosid C, momordicosid D, momordicosid E, βSitosterol-β-D-glucosid, acid stearic, vicin, zeatin, zeatin ribosid, momorcharin I,
momorcharin II. Hầu hết các acid amin cần thiết đều có trong hạt [21].
Jiayin Yue và cộng sự (2017) đã xác định tổng cộng 21 loại triterpenoids dạng
cucurbitane được phân lập từ dịch chiết xuất của quả Momordica charantia L.,
trong đó có hai loại glycosid mới được phát hiện có tên là charantoside IX và X [37].

1.1.2. Tác dụng dược lý
Một số nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy các chất phân lập từ khổ qua có tác
dụng hạ đường huyết và khả năng ức chế enzym α-glucosidase tốt, một trong những
chất đó là charatin.
Tác dụng hạ glucose huyết
Các hợp chất chính được phân lập từ khổ qua và xác định có tác dụng hạ glucose
huyết gồm: charantin, polypeptid-p và vicin [31], [34]. Hiện nay, có khoảng 140
nghiên cứu khác nhau trên thế giới nghiên cứu về tác dụng hạ glucose huyết của
dịch chiết và các thành phần khổ qua trên cả mơ hình động vật và trên người [20].
Một số nghiên cứu trên động vật cho thấy hiệu quả hạ glucose huyết được so sánh
với các thuốc đường uống như tolbutamid, chlorpropamid và glibenclamid [46],
[63]. Cao cồn khổ qua cho chuột cống trắng uống 500 mg/kg làm giảm mức glucose
huyết từ 10 - 16% sau 1 giờ và 6% sau 2 giờ (ở chuột bình thường) và 26% sau 3,5
giờ ở chuột gây đái tháo đường với streptozotocin, cao cồn khổ qua làm tăng tốc độ

tổng hợp glycogen từ

14

C - glucose trong gan của chuột được cho ăn chế độ bình

thường gấp 4 - 5 lần, điều đó gợi ý rằng cao cồn có tác dụng một phần do làm tăng
sử dụng glucose ở gan, các kết quả trên cho thấy rằng khổ qua có tác dụng tốt trong
điều trị đái tháo đường [23], [59], [64].
Ở Việt Nam, nhóm tác giả Phạm Văn Thanh, Phạm Kim Mãn, Đoàn Thị Nhu và các
cộng sự đã sản xuất thành phẩm Morantin từ khổ qua và chứng minh tác dụng hạ
glucose huyết trên thỏ gây đái tháo đường thực nghiệm bằng alloxan [10]. Các tác
giả Mai Phương Mai, Võ Phùng Nguyên đã thăm dò tác dụng hạ glucose huyết của
một số bài thuốc dân gian theo mơ hình đái tháo đường bằng streptozotocin trên

.


.

chuột nhắt, trong thành phần bài thuốc có chứa quả khổ qua [4]. Các tác giả Trần
Anh Vũ, Hoàng Thái Phượng Các đã nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của
thành phẩm cốm hỗn dịch từ cao quế và khổ qua loại quả nhỏ trên mơ hình chuột
nhắt [14].
Khả năng ức chế enzym α-glucosidase
Jiayin Yue và các cộng sự (2017) đã thử tác dụng ức chế enzym α-glucosidase của
21 chất phân lập từ quả Momordica charantia L., kết quả có 3 chất gồm:
Karaviloside II, (19R,23E)-5b,19-epoxy-19,25-dimethoxycucurbita-6,23-dien-3b-ol
và 25- O-methylkaraviagein D, cho khả năng ức chế enzym α-glucosidase rất tốt [37].

1.1.3. Charantin
Charantin là một steroid glycosid được phân lập từ cây khổ qua, tồn tại trong cây
dưới dạng hỗn hợp của stigmasterol glucosid và sitosterol glucosid với tỷ lệ 1 : 1, là
chất kết tinh màu trắng, trung tính, khơng vị.
Tính tan: Charantin tan tốt trong chloroform, dichloromethan, tan được trong
methanol và ethanol, kém tan trong nước.
Tác dụng dược lý: Charantin được thử nghiệm tác dụng hạ glucose huyết trên thỏ,
kết quả cho thấy glucose huyết hạ dần trong vòng một đến bốn giờ và sau đó hồi
phục từ từ trở về mức ban đầu, với liều uống 50 mg/kg, lượng glucose trong máu đã
giảm 42% sau 4 giờ. Cơ chế hạ glucose huyết của charantin được cho rằng có tác
dụng trên tuyến tụy và cả ngoài tụy. Ngoài ra charantin cũng được nghiên cứu tác
dụng hạ huyết áp trên mèo với liều 800 mg/kg có thể gây hạ 5 - 10% huyết áp của
mèo [41], [61].

.


.

A

A: Stigmasterol glucosid

B

B: Sitosterol glucosid

Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo hóa học của charantin

1.1.4. Cơng dụng

Ở nước ta, ngồi cơng dụng làm thực phẩm, khổ qua còn được dùng làm một vị
thuốc, tắm cho trẻ em trừ rôm sẩy. Ở Phillippin, quả dùng dưới dạng nước sắc hay
thuốc viên chữa đái tháo đường không phụ thuộc insulin. Tại Puerto Rico (một
nước gần Cuba, châu Mỹ), khổ qua được dùng trong y học dân gian chữa bệnh đái
tháo đường. Tại Ấn Độ, quả, lá và rễ được dùng làm thuốc chữa đái tháo đường [1].

1.1.5. Một số thành phẩm từ dược liệu khổ qua
Viên nang mướp đắng KA của Công ty TNHH thực phẩm chức năng Khánh An,
thành phần bao gồm 130 mg cao khô quả khổ qua rừng, lactose vừa đủ 1 viên nang
500 mg. Dùng cho người bị đái tháo đường, tiền đái tháo đường. Người lớn: mỗi lần
uống 2 - 3 viên, ngày 2 lần.
Viên nang khổ qua rừng MUDARU của công ty cổ phần TNB Việt Nam. Mỗi viên
chứa 130 mg cao khô tương đương 1,3 g dược liệu khô. Dùng hỗ trợ cho bệnh nhân
cao huyết áp, rối loạn cholesterol, đái tháo đường, người đang ăn kiêng hay những
người có vấn đề về tim mạch. Ngày uống 2 lần, mỗi lần 1 - 2 viên trước bữa ăn.
Viên nén Wild Bitter Melon Extract của công ty Jarrow Formulas®. Mỗi viên chứa
750 mg cao khổ qua rừng (tỷ lệ dược liệu/cao là 15 : 1). Dùng hỗ trợ người cao
huyết áp và đái tháo đường, dùng 2 viên mỗi ngày.

.


.

Hình 1.3. Một số thành phẩm từ khổ qua trên thị trường

1.1.6. Cao đặc khổ qua G và chế phẩm
Năm 2017, nhóm nghiên cứu Trần Anh Vũ, Dương Thị Mộng Ngọc, Nguyễn Thị
Thu Hằng [13] đã nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho dược liệu khổ qua loại quả
nhỏ(Momordica charantia Linn. var. abreviata Seringe., Cucurbitaceae) (khổ qua

rừng). Trong đó chỉ tiêu độ ẩm không quá 13% và chỉ tiêu định lượng: hàm lượng
charantin trong bột quả không được dưới 0,07 % tính trên dược liệu khơ tuyệt đối.
Tiếp theo đó nhóm nghiên cứu Trần Anh Vũ, Huỳnh Thanh Hậu [15] đã nghiên cứu
điều chế cao đặc khổ qua G từ quả khổ qua rừng với dung môi chiết xuất là cồn
70%, tỷ lệ dược liệu: dung môi 1: 6,5 và đã xây dựng TCCS cho cao đặc khổ qua G
gồm các chỉ tiêu như: cảm quan, mất khối lượng do làm khơ (≤ 12%), định tính,
định lượng (hàm lượng charantin trong cao ≥ 0,70%), Cao này khó tan trong nước
(1 g cao cần trên 200 ml nước cất), trong chế phẩm cốm pha hỗn dịch và cao khổ
qua được kết hợp với cao quế (tỷ lệ 6: 4) cũng đã được thử tác dụng hạ glucose
huyết trên chuột, với liều 0,84 g/kg chuột (tương đương 0,42 g hỗn hợp cao khổ qua
, quế) cho tác dụng hạ glucose huyết so với trước khi điều trị (50,0%) tương đương
thuốc chứng glibenclamid liều 5 mg/kg (46,8%) [14].

.


.

1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN
CỦA CÁC THÀNH PHẨM TỪ DƯỢC LIỆU
Thuốc uống chỉ được hấp thu hoàn toàn khi hoạt chất tan tốt trong mơi trường dịch
tiêu hóa tuy nhiên, khơng phải hoạt chất nào cũng tan tốt trong nước đặc biệt các
hoạt chất có nguồn gốc từ dược liệu. Do đó cải thiện độ tan là một thách thức lớn
trong nghiên cứu và phát triển thuốc [57].
Thử nghiệm độ hòa tan là một trong những phương tiện cần thiết để kiểm soát chất
lượng dược phẩm rắn trong sản xuất thuốc, nhằm đánh giá khả năng hòa tan và sẵn
sàng hấp thu của thuốc trong đường tiêu hóa, điều kiện thử nghiệm độ hịa tan in
vitro cần tương tự với tình trạng in vivo. Tiêu chí xác định độ hịa tan là tỷ lệ phần
trăm dược chất hòa tan vào môi trường thử so với hàm lượng ghi trên nhãn, đối với
thuốc phóng thích tức thời được xác định ở một thời điểm nhất định, mơi trường thử

độ hịa tan có thể là nước cất hay mơi trường có pH giống dịch tiêu hóa [8].
Đối với các thuốc có nguồn gốc từ dược liệu, việc thử độ hịa tan gặp nhiều khó
khăn hơn so với thuốc từ hóa dược do tính chất hóa học phức tạp của dược liệu và
nhiều chất với cấu trúc khác nhau. Việc nghiên cứu các môi trường hòa tan để cải
thiện độ tan của các chất chỉ điểm trong dược liệu đã được chứng minh có tác dụng
dược lý có thể làm thay đổi hiệu quả trị liệu của thuốc [30].

1.2.1. Một số phương pháp cải thiện độ tan thành phẩm từ dược liệu
1.2.1.1. Phương pháp vật lý
Giảm kích thước tiểu phân
Khi kích thước tiểu phân càng nhỏ thì tổng diện tích bề mặt càng lớn, sự tương tác
với dung môi tăng lên dẫn đến tăng khả năng hòa tan. Những phương pháp thơng
thường làm giảm kích thước tiểu phân dựa trên tác động cơ học như nghiền, phun
sấy, phương pháp micro hóa (micronization) là kỹ thuật làm giảm kích thước tiểu
phân bằng cách dùng máy nghiền phản lực (jet mill), máy xay keo (colloid mill).
Các phương pháp này làm tăng tốc độ tan nhưng không làm tăng độ tan, thường kết
hợp các chất hỗ trợ như: nhóm chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt ... để giúp gia
tăng độ tan và tốc độ tan [57].

.


.

Tạo hệ phân tán rắn [51], [65]
Dùng phổ biến khi dược chất khó tan và cần cải thiện độ tan trong nước, hệ phân tán
rắn gồm một dược chất sơ nước kết hợp với một hay nhiều chất mang thân nước.
Một số nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn từ thuốc dược liệu

Feng-Qian Li, Jin-Hong Hu (2004) nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của silymarin

bằng cách tạo hệ phân tán rắn, dùng phương pháp đun chảy với chất mang là
Polyethylene glycol 6000. Kết quả cho thấy lượng silymarin ban đầu được giải
phóng ra rất thấp chỉ 8% sau 30 phút và khoảng 40% sau 12 giờ, trong khi đó HPTR
silymarin cho tốc độ giải phóng silymarin 50% trong giờ đầu tiên [28].
Li và các cộng sự (2012) nghiên cứu hệ phân tán rắn của ellagic acid với các
polymer là polyvinyl pyrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcellulose acetat
succinat (HPMCAS), Carboxymethylcellulose acetat butyrat (CMCAB). Kết quả
nghiên cứu độ hòa tan in vitro cho thấy bản chất của polymer ảnh hưởng trực tiếp
đến độ hòa tan của ellagic acid, các polymer với độ thân nước cao thì hịa tan
ellagic acid cao hơn và phóng thích nhanh hơn, với chất mang là PVP cho độ hòa
tan cao nhất [19].
Zhang và các cộng sự (2012) đã báo cáo một phương pháp để làm tăng khả năng
hòa tan của resveratrol bằng cách tạo các hạt nano của resveratrol, sử dụng phương
pháp kết tủa do thay đổi dung môi (antisolvent) với bốn loại polymer khác nhau là
hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), polyvinyl pyrolidon (PVP), polyethylen
glycol 400 (PEG 400) và poloxamer 188 được sử dụng, tỷ lệ dung môi-antisolvent
được giữ cố định ở 1 : 20. Kết quả cho thấy resveratrol nanodispersion hịa tan hồn
tồn dưới 45 phút, trong khi resveratrol bình thường khơng hịa tan hồn tồn sau
120 phút [67].
Kumavat Suresh D và cộng sự (2013) nghiên cứu điều chế HPTR curcumin polyvinyl pyrolidon K30, K90 ở các tỷ lệ 1 : 3, 1 : 5, 1 : 10 bằng phương pháp dung
môi, nghiên cứu so sánh kết quả độ tan của HPTR so với curcumin nguyên liệu và
hỗn hợp trộn vật lý, đồng thời phân tích phổ IR và DSC chứng minh được cơ chế
cải thiện độ tan của HPTR là do curcumin tăng khả năng thấm ướt khi liên kết với

.


0.

các phân tử polyvinyl pyrolidone, khả năng hòa tan tăng dần theo tỷ lệ curcumin và

polyme, với tỷ lệ 1 : 10 cho khả năng hòa tan cao nhất, khi cùng tỷ lệ chất mang,
HPTR curcumin - PVP K30 hòa tan cao hơn HPTR curcumin - PVP K90 gấp 4 lần,
nguyên nhân là do PVP K90 có trọng lượng phân tử lớn hơn, độ nhớt cao hơn nên
cản trở quá trình hịa tan [42].
Yotsanan Weerapol và các cộng sự (2016) nghiên cứu cải thiện độ tan của cao
Kaemperia pariflora với hoạt chất chính là 5,7,4’-trimethoxyflavon bằng cách dùng
dung mơi dicloromethan chiết xuất cao cồn ethanol 95% thành cao KPD (kaemperia
pariflora dicloromethan). Điều chế HPTR cao KPD với 2 loại chất mang là HPMC
và PVP đồng PEG với tỷ lệ cao KPD/ HPMC 1 : 2 và cao KPD : PVP-co- PEG 1 :
1. Kết quả nghiên cứu cho thấy đã tạo được HPTR cao KPD với cả 2 loại chất mang
trên và thử độ tan của 5,7,4’-trimethoxyflavon đã tăng gấp 5 lần so với cao KPD [68].
Phương pháp tạo hệ vi tiểu phân
Một số phương pháp tạo hệ vi tiểu phân đang được chú ý gần đây nhằm mục đích
đưa thuốc đến mục tiêu nhiều hơn là cải thiện độ tan bao gồm các cấu trúc như vi
nhũ tương, liposomes, nano lipid, nano polymer...
Ứng dụng công nghệ nano cho hoạt chất curcumin với các cấu trúc như liposom,
nano polymer, nanogel… nhằm cải thiện sinh khả dụng cũng như khả năng điều trị
nhiều bệnh khác nhau như: ung thư, Aleimer, động kinh, bệnh viêm nhiễm…[50].
Dùng chất diện hoạt
Reza Hosseinzadeh và cộng sự (2013) đã nghiên cứu chiết xuất polyphenol từ nhiều
giống táo khác nhau bằng cách sử dụng hỗn hợp các dung môi là methanol, nước,
chất hoạt động bề mặt. Kết quả cho thấy dung dịch nước và chất hoạt động bề mặt
cho hiệu suất chiết cao nhất, trong 3 chất hoạt động bề mặt được nghiên cứu gồm:
trita X 100, PEG 2000, brij 35, thì dung dịch brij 35 với nồng độ 7 mM cho hiệu
suất chiết cao nhất [55].
Shweta Sharma và cộng sự (2015) nghiên cứu khả năng làm tăng chiết xuất tổng
hàm lượng phenolic và chất chống oxy hóa từ nước ép nhiều loại trái cây khác nhau
như táo (2 loại), chanh, xoài, bằng cách dùng chất hoạt động bề mặt trong chiết

.

1.

xuất. Kết quả cho thấy có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất như: chất
hoạt động bề mặt không ion cho hiệu suất chiết cao hơn chất hoạt động bề mặt ion,
nồng độ chất hoạt động bề mặt tăng thì hiệu suất chiết cũng tăng cho đến khi đạt
nồng độ 7 mM, nếu tiếp tục tăng thêm nồng độ thì hiệu suất chiết tăng khơng đáng
kể và sau đó trở nên khơng đổi [58].
Một số chất diện hoạt thông dụng

Polysorbat 80 [24], [54]
Tên khác: tween 80, polyoxyethylen 20 sorbitan monooleat
Tính chất: Ở 25 oC là chất lỏng dạng dầu màu vàng, mùi đặc trưng, vị ấm hơi đắng
Tính tan: Tan tốt trong nước, ethanol, khơng tan trong dầu khống và dầu thực vật.
Ứng dụng trong cơng nghệ dược phẩm: Polysorbat 80 có HLB = 15 là chất diện
hoạt khơng ion hóa được sử dụng rộng rãi trong bào chế vi nhũ tương dầu/nước,
ngoài ra còn được sử dụng làm chất gây thấm hoặc giúp làm tăng độ tan của các
chất khó tan trong nước. Độc tính: LD50 đường uống trên chuột 25 g/kg, theo FDA
cho phép sử dụng polysorbat 80 đường uống trên người với liều 1500 mg/
người/ngày (0 - 25 mg/kg cân nặng cơ thể/ ngày).
Các Polysorbat 20, 40, 60 và 80 được FDA chấp nhận là thành phần tá dược cho các
dạng bào chế thuốc tiêm IM, IV, thuốc uống, thuốc đặt trực tràng và âm đạo.
Ở Anh và Canada cũng chấp nhận các polysorbat 20, 40, 60, 80, và 120 là thành
phần tá dược trong các dạng bào chế dùng đường tiêm, uống và ngồi da.
Kolliphor RH 40 [54]
Tên

khác:

Cremophor

RH

40,

polyoxyl

40

hydrogenated

castor

oil,

macrogolglycerol hydroxystearat
Tính chất: Ở 20 oC có thể chất nhão, màu trắng, hóa lỏng ở 30 oC cho dung dịch
khơng mùi, khơng vị.
Tính tan: Tan trong nước, ethanol, 2-propanol, n-propanol, ethyl acetat, chloroform,
carbon tetrachlorid, toluen and xylen.
Ứng dụng trong công nghệ dược phẩm: Là chất diện hoạt khơng ion hóa, có giá trị
HLB khoảng 14 - 16 được dùng làm chất nhũ hóa trong các cơng thức thuốc nhũ

.


2.

tương uống, dùng ngoài và thuốc tiêm, làm chất gây thấm trong công thức hỗn dịch

đồng thời giúp tăng độ hịa tan của các chất khó tan trong nước.
Độc tính: Các thử nghiệm về độc tính cấp và mãn ở động vật cho thấy kolliphor RH
40 không độc hại và không gây dị ứng. Liều LD50 đường uống trên chuột > 12,5 g/kg.
Sodium lauryl sulfat [54]
Tính chất: Dạng bột hay tinh thể màu trắng đến vàng nhạt, vị đắng, mùi nhẹ.
Tính tan: Tan tốt trong nước cho dung dịch trắng đục, dễ tạo bọt, trơn nhờn, không
tan trong cloroform và ether.
Ứng dụng trong công nghệ dược phẩm: Chất hoạt động bề mặt anion có HLB = 40,
được sử dụng rộng rải trong các dạng bào chế dược phẩm dùng đường uống và
ngoài da, là chất gây thấm tốt cho các thuốc hỗn dịch.
Độc tính: Có tính độc hại vừa phải với các độc tính cấp bao gồm: kích ứng da, mắt,
niêm mạc, đường hô hấp trên và dạ dày, khi tiếp xúc nhiều lần và kéo dài có thể gây
khơ, nứt da và viêm da tiếp xúc. Liều LD50 đường uống trên chuột > 1,29 g/kg.
1.2.1.2. Phương pháp hóa học
Thay đổi pH dung mơi
Đối với các chất hữu cơ có tính ion hóa, sự thay đổi pH dung mơi là một trong
những phương pháp thường áp dụng để tăng độ tan, khi thay đổi pH dung dịch có
thể làm thay đổi độ ion hóa của hoạt chất theo cấp số nhân. Phương pháp này phù
hợp với các chất có tính acid yếu có pKa thấp hoặc kiềm yếu có pKa cao, cần lưu ý
tính tương thích pH của dạng bào chế với đường sử dụng và tác dụng dược lý.
Leila Rezig và cộng sự (2013) nghiên cứu khả năng hòa tan protein trong chiết xuất
hạt bí ngơ, độ hịa tan protein bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi pH và cường độ ion. Kết
quả cho thấy khi pH < 5 phải bổ sung muối NaCl mới cải thiện độ tan, khi pH từ 710 độ hòa tan tăng khi nồng độ NaCl tăng vừa phải, nếu nồng độ muối cao thì khả
năng hòa tan protein lại giảm và kết quả ở pH > 10 kết hợp nồng độ muối cao thì
khả năng hòa tan protein giảm rõ rệt [43] .

.


3.

Kỹ thuật tạo phức bao
Phức bao được hình thành bởi việc chèn vào một phân tử không phân cực hay một
phần của nó (“guest”) vào trong khoang của một phân tử hay nhóm phân tử khác
(“host”). Phân tử host được dùng nhiều nhất là cyclodextrin và các dẫn chất của nó,
có thể dùng kỹ thuật nhào trộn hay đơng khơ khi tạo phức.
Cyclodextrin và các dẫn chất có thể tạo phức với một số flavonoid như catechin,
epigallocatechin, quercetin, kaempferol, và một số chất không phải flavonoid như
rosmarinic acid, resveratrol, curcumin,…[26].

2.2.2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của các thành phẩm từ dược liệu
Để chọn mơi trường hịa tan cho các thử nghiệm độ hòa tan của các thành phẩm từ
dược liệu, thường nghiên cứu trên phạm vi pH rộng từ 1,2 đến 7,8 để xác định tính
hịa tan của các thành phần hóa học trong dược liệu. Đối với các chất chiết xuất có
độ hòa tan trong nước thấp có thể dùng thêm chất diện hoạt để làm tăng khả năng
hòa tan, nên sử dụng chất diện hoạt trong phạm vi rộng có khi lên đến 3%, các chất
diện hoạt thường được sử dụng trong việc nghiên cứu môi trường thử độ hòa tan là
natri lauryl sulfat (SLS), tween, kolliphor RH 40, triton, terigitol, cyclodextrins và
lecithin. Trong số này, chất diện hoạt không ion tween được sử dụng rộng rãi nhất
và là chất diện hoạt duy nhất được Dược điển Nhật Bản cho phép sử dụng [30].
Parthenolid
Ping jin và cộng sự (2007) đã nghiên cứu thử nghiệm độ hòa tan của Parthenolid có
trong các sản phẩm feverfew, thử nghiệm được tiến hành theo phương pháp 2 của
USP với thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút, môi trường dùng 500 ml
nước cất hòa tan natri dodecyl sulfat 0,5% (kl/tt), nhiệt độ ở mức 37 ± 0,5 °C [52].
Curcumin
Nantana và cộng sự (2007) nghiên cứu và đề xuất cho thử nghiệm độ hòa tan của
viên nang tinh bột nghệ có chứa curcumin, sử dụng thiết bị giỏ quay với tốc độ 100
vòng/ phút, mơi trường hịa tan là acid clohydric 0,05 M hòa tan 0,8% natri lauryl
sulfate (kl/tt), sau thời gian 60 phút, lượng hoạt chất được hòa tan là 75% [48]. Đến

năm 2010, Sirichai và cộng sự nghiên cứu thấy rằng khi thử độ hòa tan bằng thiết bị

.