KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MELOXICAM BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV - VIS

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH
QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MELOXICAM
BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ
UV - VIS
Cán bộ hướng dẫn:
DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

Sinh viên thực hiện:
LÊ KHÁNH VINH
MSSV: 12D720401186
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7B

Cần Thơ, năm 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Cơ DS.CK1. Trầm Hạnh Dung đã
nhiệt tình hướng dẫn, góp ý, hỗ trợ tạo điều kiện giúp tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp
này.
Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Hiệu Trường Đại học Tây Đô, Khoa
Dược Trường Đại học Tây Đô và Cô DS.CK1. Trầm Hạnh Dung đã tạo điều kiện giúp
tơi hồn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý Thầy Cô và các bạn Khoa DượcĐiều dưỡng Trường Đại Học Tây Đơ; q Thầy Cơ phịng Bào chế và Kiểm nghiệm
trường Đại học Tây Đô; Cô ThS. Huỳnh Thị Mỹ Duyên trường Đại học Y dược Cần

Thơ đã hỗ trợ tơi rất nhiều trong q trình nghiên cứu thực nghiệm.
Tác giả luận văn

Lê Khánh Vinh

i


LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu
trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ cơng trình nghiên
cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày 14 tháng 06 năm 2017
Tác giả luận văn

Lê Khánh Vinh

ii


TĨM TẮT
Bệnh cơ xương khớp là bệnh mãn tính, chiếm tỉ lệ khá lớn trong cộng đồng gặp
khó khăn trong sinh hoạt và vận động cho bệnh nhân. Trong ngành khớp học, nhóm
thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAID) là thuốc thiết yếu, được sử dụng rộng rãi để
điều trị hầu hết các triệu chứng của bệnh khớp cấp tính, mạn tính và viêm phần mềm
cạnh khớp. Meloxicam thuộc nhóm NSAID, ức chế chọn lọc COX – 2 nhưng dùng
qua đường uống lâu dài gây tác dụng phụ, đáng kể là gây tổn hại niêm mạc dạ dày – tá
tràng, làm viêm loét và có thể gây xuất huyết tiêu hóa. Cần có dạng thuốc dùng ngồi
nhằm hạn chế tác dụng phụ của đường uống cho bệnh nhân. Hiện nay, trên thị trường

Việt Nam vẫn chưa có chế phẩm dùng ngồi da nào chứa hoạt chất này, vì vậy nghiên
cứu bào chế một chế phẩm dùng ngoài chứa meloxicam là rất cần thiết. Để tiến hành
nghiên cứu một dạng bào chế mới, việc đầu tiên là phải tiến hành xây dựng và thẩm
định quy trình định lượng phù hợp với điều kiện thực tế. Trong nghiên cứu này,
phương pháp quang phổ UV – Vis được sử dụng để định lượng meloxicam trong chế
phẩm dùng ngoài.
Nguyên liệu được sử dụng trong đề tài này gồm meloxicam, HEC, l – menthol,
borneol, PG, đệm phosphate pH 7,4, ethanol, các hóa chất và dung mơi đạt tiêu chuẩn
phân tích. Vì độ tan meloxicam có thể thay đổi trong mơi trường pH khác nhau, do đó
đề tài này chọn xây dựng và thẩm định quy trình định lượng meloxicam trong gel bằng
phương pháp quang phổ UV – Vis trong môi trường đệm phosphate pH 7,4 ở bước
sóng 362 nm.
Quy trình định lượng meloxicam trong gel bằng phương pháp quang phổ hấp
thu tử ngoại – khả kiến (UV – Vis) ở bước sóng 362 nm được thẩm định đạt tính đặc
hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.
Về độ đặc hiệu, các dung môi, tá dược chỉ hấp thu ở vùng bước sóng ngắn
khơng ảnh hưởng đến độ hấp thu của mẫu thử ở bước sóng dài hơn là 362 nm. Dung
mơi, tá dược sử dụng đi kèm trong công thức không ảnh hưởng đến độ hấp thu của
hoạt chất nên phương pháp định lượng đạt độ đặc hiệu. Về tính tuyến tính, đề tài đã
thu được phương trình hồi quy tuyến tính y = 0,0522411x + 5,56292-4 và hệ số tương
quan R2 = 0,99976 trong khoảng tuyến tính đã khảo sát nên phương pháp đã đạt tính
tuyến tính. Về độ chính xác, RSD của hàm lượng 6 mẫu là 1,48 % so với giá trị trung
bình ≤ 2 % nên quy trình định lượng đạt độ đặc hiệu. Về độ đúng, tỉ lệ phục hồi nằm
trong khoảng 98 % - 102 % nên phương trình định lượng đạt độ đúng.
Sau quá trình thực nghiệm, “Nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình định
lượng meloxicam bằng phương pháp quang phổ UV – Vis” đã đạt được các chỉ tiêu về
độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác (độ lặp lại), độ đúng.
iii

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN .................................................................................................................. i
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................... ii
TÓM TẮT...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ..................................................................................................................... iv
DANH SÁCH BẢNG ................................................................................................... vii
DANH SÁCH HÌNH ................................................................................................... viii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ........................................................................................ ix
CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU...................................................................................................1
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3
2.1.

TỔNG QUAN MELOXICAM (ME).................................................................3

2.1.1.

Cơng thức hóa học.......................................................................................3

2.1.2.

Tính chất và độ ổn định ...............................................................................3

2.1.3.

Một số phương pháp định tính meloxicam .................................................4

2.1.4.

Một số phương pháp định lượng meloxicam ..............................................4

2.1.5.

Tổng quan một số tính chất dược lý về thuốc NSAID chứa meloxicam ....4

2.1.6.

Một số dạng bào chế có chứa meloxicam ...................................................6

2.2. TỔNG QUAN VÀI NÉT VỀ THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI DA VÀ NIÊM
MẠC 8
2.2.1.

Định nghĩa ...................................................................................................8

2.2.2.

Kỹ thuật điều chế - sản xuất thuốc mỡ ........................................................8

2.2.3.

Phân loại: .....................................................................................................8

2.2.4.

Yêu cầu chất lượng thuốc mỡ .....................................................................8

2.3.

ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL ......................................................................................9

2.3.1.

Định nghĩa ...................................................................................................9

2.3.2.

Ưu – nhược điểm của dạng thuốc gel .........................................................9

2.3.3.

Phân loại ......................................................................................................9

2.3.4.

Một số đặc tính của gel .............................................................................10

2.3.5.

Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của gel........................11

2.3.6.

Hydrogel ....................................................................................................12

iv


2.4. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MƠI VÀ CHẤT TĂNG TÍNH THẤM ĐẾN
GIẢI PHÓNG VÀ HẤP THỤ QUA DA ...................................................................13

2.4.1.

Cấu tạo da và con đường vận chuyển thuốc qua da ..................................13

2.4.2.

Quá trình thấm thuốc qua da .....................................................................15

2.4.3.

Các phương pháp làm tăng tính thấm của thuốc qua da ...........................17

2.4.4.

Một số phương pháp làm tăng tính tan và tính thấm của meloxicam .......18

2.5. MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TỚI MELOXICAM
VÀ DẠNG THUỐC DÙNG QUA DA ......................................................................19
2.6. TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI KHẢ KIẾN (UV
– VIS) .........................................................................................................................24
2.6.1.

Cấu tạo máy quang phổ .............................................................................24

2.6.2.

Nguyên tắc hoạt động của máy UV – Vis .................................................24

2.6.3.

Ưu điểm của phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến .........................25

2.6.4.

Sai số trong phép đo phổ hấp thu UV – Vis..............................................25

2.6.5.

Các ứng dụng của quang phổ UV – Vis ....................................................25

2.7.

TỔNG QUAN QUY TRÌNH PHÂN TÍCH .....................................................26

2.7.1.

Các u cầu đối với quy trình phân tích....................................................26

2.7.2.

Tầm quan trọng của việc thẩm định quy trình phân tích ..........................27

2.7.3.

Nội dung thẩm định quy trình phân tích ...................................................27

CHƯƠNG 3 : PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................31
3.1.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................31

3.1.1.

Đối tượng nghiên cứu................................................................................31

3.1.2.

Tiêu chuẩn chọn mẫu ................................................................................31

3.1.3.

Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................................31

3.1.4.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................................31

3.2.

NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ................................................31

3.2.1.

Nguyên liệu, hóa chất ................................................................................31

3.2.2.

Thiết bị máy móc.......................................................................................32

3.3.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................32

3.3.1.

Xây dựng quy trình định lượng meloxicam ..............................................33

3.3.2. Thẩm định quy trình định lượng ME trong gel thành phẩm bằng phương
pháp quang phổ UV – Vis ......................................................................................33
CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................36
v


4.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
ME BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS (Cục quản lý dược, 2010) ...36
4.1.1.

Tính đặc hiệu .............................................................................................36

4.1.2.

Tính tuyến tính ..........................................................................................37

4.1.3.

Độ chính xác..............................................................................................38

4.1.4.

Độ đúng .....................................................................................................39

4.2.

THẢO LUẬN ..................................................................................................39

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................................42
5.1.

KẾT LUẬN ......................................................................................................42

5.2.

ĐỀ XUẤT ........................................................................................................42

TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................43

vi


DANH SÁCH BẢNG
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu ............................31
Bảng 3.2. Danh sách các thiết bị được dùng trong bào chế và kiểm nghiệm................32
Bảng 3.3. Thành phần của mẫu thử giả định và mẫu trắng giả định .............................34
Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn ................................................................35
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn ........................................................35
Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu ME .........................................................36
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 362 nm ....................................37
Bảng 4.3. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 362 nm .........................37
Bảng 4.4. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng gel ME ....................38
Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng gel ME ............................39

vii


DANH SÁCH HÌNH
Hình 2.1. Cơng thức cấu tạo của meloxicam...................................................................3
Hình 2.2. Thuốc tiêm Mobic 15 ......................................................................................6
Hình 2.3. Viên nang Metolop 7,5 mg ..............................................................................6
Hình 2.4. Viên nén Meloxicam STADA 7,5 mg .............................................................7
Hình 2.5. Viên đạn meloxicam 15 mg .............................................................................7
Hình 2.6. Sơ đồ cấu tạo của da ......................................................................................14
Hình 2.7. Các con đường vận chuyển thuốc qua da ......................................................16
Hình 2.8. Sơ đồ cấu tạo máy quang phổ UV – Vis .......................................................24
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV-Vis của nguyên liệu ME, mẫu chuẩn ME và dung dịch mẫu
trắng ...............................................................................................................................36
Hình 4.2. Phổ hấp thu UV-Vis của mẫu thử giả định và mẫu trắng giả định................37
Hình 4.3. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu ME theo nồng độ ......................................38

viii


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ME

Non – Steroid Anti – Inflammatory Drug (thuốc kháng
viêm không steroid)
Meloxicam

PEG

UV – Vis

Polyethylen glycol
Ultraviolet Visible (tử ngoại khả kiến)

COX
MC

Cyclo – oxygenase
Methyl cellulose

CMC

Cacboxylmethyl cellulose

HEC

Hydroxyethyl cellulose

HPMC
HEMA
NVP

Hydroxypropyl methycellulose
Hydroxyethyl methacrylat
N – vinyl - 2 –pyrrolidone

HPMA
N/D
DMSO

EC

N – (2 – hydroxypropyl) methacrylat
Nước trong dầu
Dimethyl sulfoxid
Emulsifiable concentrate

TEA
NaLS
EO

Triethanolamine
Natri lauryl sulfat
Ethyl oleat

OA
HPC
HPLC
EF
RQ48h

Acid oleic
Hydroxypropyl cellulose
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Hiệu quả của chất làm tăng tính thấm
Lượng chất giải phóng sau 48 giờ

LT
Cmax
AUC

IPM
ED50
RSD
SD
λmax

Thời gian tiềm tàng
Nồng độ tối đa
Diện tích dưới đường cong
Isopropyl myristat
Effective dose 50 % (liều có hiệu quả ở 50 %)
Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn tương đối)
Standard Deviation (độ lệch chuẩn)
Bước sóng cực đại

TNHH

Trách nhiệm hữu hạn

NSAID

ix


CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU
Viêm xương – khớp, đau khớp, đau cơ, bong gân … gây cảm giác khó chịu,
khiến những sinh hoạt thường ngày của người trở nên khó khăn. Có rất nhiều nhóm
thuốc tác dụng hiệu quả đối với những triệu chứng trên, trong đó có nhóm kháng viêm
non – steroid (NSAID) được sử dụng rất phổ biến. Tuy nhiên khi sử dụng bằng đường
uống trong thời gian dài NSAID gây ra nhiều tác dụng phụ, đặc biệt trên đường tiêu

hóa (gây viêm, loét, chảy máu đường tiêu hóa). Những chế phẩm chứa NSAID dùng
ngoài giúp hạn chế những tác dụng phụ không mong muốn mà hiệu quả điều trị vẫn
tương đương với dạng uống. Vì vậy, việc bào chế các chế phẩm thuốc giảm đau dùng
ngoài cần được phát triển nghiên cứu.
Meloxicam là NSAID phổ biến được sử dụng rộng rãi. Hiện nay, trên thị trường
nước ta, meloxicam có rất nhiều dạng bào chế như thuốc tiêm, viên nang, viên nén,
viên đạn, hỗn dịch nhưng chưa có dạng thuốc dùng ngồi da. Các dạng thuốc uống
truyền thống có sinh khả dụng thường không ổn định và phụ thuộc nhiều yếu tố như:
tốc độ làm rỗng dạ dày, cửa sổ hấp thu hẹp ở ruột non,… nên hiệu quả điệu trị chưa
cao. Nếu sử dụng bằng đường uống thời gian dài sẽ gây ra các tác dụng phụ, đặc biệt
trên đường tiêu hóa (gây viêm, loét, chảy máu đường tiêu hóa). Cần có một dạng thuốc
khác để đáp ứng hiệu lực điều trị cao. Dạng thuốc dùng ngoài da ít bị các enzyme phá
hủy trong quá trình hấp thu, có tác dụng tại chỗ, ít tác dụng phụ, dễ sử dụng…nên hệ
trị liệu qua da có thể đáp ứng những yêu cầu trên.
Để tiến hành nghiên cứu một dạng bào chế mới, việc đầu tiên là phải tiến hành
xây dựng và thẩm định quy trình định lượng phù hợp với điều kiện thực tế (đối với
những quy trình khơng có sẵn trong Dược điển). Sau đó là tiến hành thiết kế và tối ưu
hóa cơng thức bào chế hồn chỉnh. Trong đó, q trình định lượng hoạt chất phải đáp
ứng các tiêu chuẩn về độ đặc hiệu và độ chính xác (hoặc độ đặc hiệu và độ đúng) tùy
theo trường hợp cụ thể. Các phương pháp định lượng như chuẩn độ điện thế, sắc ký
lỏng hiệu năng cao (theo Dược điển Việt Nam 4) cho kết quả có độ chính xác và độ tin
cậy cao nhưng phương pháp này tốn nhiều thời gian, phức tạp, sử dụng dung môi độc
hại, đắt tiền. Với những hạn chế trên, đề tài này sử dụng phương pháp quang phổ UV –
Vis để giúp cho quá trình định lượng được tiến hành đơn giản, chính xác, kinh tế, ít sử
dụng hóa chất độc hại mà vẫn có thể đảm bảo được các yêu cầu về định lượng.
Đề tài “Nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
meloxicam bằng phương pháp quang phổ UV – Vis” được thực hiện với các chỉ
tiêu sau:
- Xây dựng quy trình định lượng meloxicam bằng phương pháp quang phổ
UV-Vis.

1


-

Thẩm định phương pháp định lượng meloxicam trong gel thành phẩm với
các chỉ tiêu: độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ chính xác (độ lặp lại), độ
đúng.

2


CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN MELOXICAM (ME)
2.1.1. Cơng thức hóa học
- Cơng thức phân tử: C14H13N3O4S2
-

Khối lượng phân tử: 351,4
Cơng thức cấu tạo:
O

N

OH

H3 C
S

N

H
N
H3C

S

O
O
Hình 2.1. Cơng thức cấu tạo của meloxicam

-

Tên khoa học: 4 – hydroxy – 2 – methyl – N – (5 – methyl – 2 – thiazolyl) – 2H
– 1,2 – benzothiazin – 3 – carboxamid – 1,1 – dioxid, phải chứa từ 99,0 % đến
100,5 % C14H13N3O4S2 tính theo chế phẩm đã làm khơ. (Bộ Y tế, 2009)

2.1.2. Tính chất và độ ổn định
- Bột màu vàng nhạt, hầu như không tan trong nước, khó tan trong aceton, tan
trong dimethylformamid, rất khó tan trong ethanol 96 % và methanol.
- Hằng số phân ly (pKa): 4,08 ± 0,01 trong hỗn hợp nước/ethanol (1:1); 4,63 ±
-

0,03 trong nước/ethanol (1:4) (British Pharmacopoeia, 2005).
Độ ổn định: (Stefan H., 2002)
 Trong dung dịch, meloxicam khá ổn định trong khoảng pH từ 8,5 đến 9,0 và
ổn định nhất ở pH 8,8.

-

 Meloxicam không bền dưới tác động của nhiệt, ẩm và ánh sáng. Sau 24

tháng trong điều kiện 30 oC, độ ẩm 70%, tránh ánh sáng, meloxicam hầu
như không bị phân hủy.
Độ tan:
 Meloxicam thực tế không tan trong nước (0,012 mg/ml), rất ít tan trong
ethanol và methanol (< 0,4 mg/ml), ít tan trong aceton, tan trong
dimethulformamid. Trong các glycol, độ tan của meloxicam tăng từ
ethylene glycol đến PEG 400 (3,763 mg/ml). Do khơng phân cực,
meloxicam có độ tan giảm khi độ phân cực của dung môi tăng (N. Seedhler,
S. Bhatia, 2003), (British Pharmacopoeia, 2005).
3


 Trong hỗn hợp dung môi: Hầu hết các trường hợp, độ tan của meloxicam
tăng do việc kết hợp dung mơi làm giảm hằng số điện mơi. Ví dụ, độ tan của
meloxicam trong PEG 400 là 3,763 mg/ml, khi dùng hỗn hợp ethanol/PEG
400 (1/9), độ tan có thể đạt tới 4,023 mg/ml. (N. Seedhler, S. Bhatia, 2003)
Theo Chang và ctv, độ tan của meloxicam trong hỗn hợp đệm phosphat
7,4/ethanol (50/50) đạt 12502,06 ± 135,91 µg/ml. (Jui - Sheng Chang et al.,2007)
 Trong mơi trường pH khác nhau: Do có bản chất là acid nên độ tan của
meloxicam giảm trong môi tường acid và trung tính, tăng trong mơi tường
kiềm. Theo nghiên cứu của P. Luger và ctv, tùy theo pH, meloxicam có thể
tồn tại trong dung dịch dưới 4 dạng khác nhau: anion, enol, lưỡng tính và
cation. (P. Luger et al., 1996)
2.1.3. Một số phương pháp định tính meloxicam
- Nguyên liệu ME được định tính bằng phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại
– khả kiến (UV – Vis). Trong methanol, ME cho hấp thu cực đại ở bước sóng
-

354 nm. (Bộ Y tế, 2009)
ME ở dạng bào chế viên nén được định tính bằng phương pháp sắc ký lớp

mỏng và sắc ký lỏng. (Bộ Y tế, 2009)

2.1.4. Một số phương pháp định lượng meloxicam
- Nguyên liệu ME được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ điện thế trong
môi trường khan (Bộ Y tế, 2009).
- Meloxicam ở dạng bào chế viên nén được định lượng bằng phương pháp sắc ký
lỏng hiệu năng cao (Bộ Y tế, 2009).
- Meloxicam ở dạng bào chế gel được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng
hiệu năng cao (Bachhav Y. G. and Patravale V. B., 2010).
2.1.5. Tổng quan một số tính chất dược lý về thuốc NSAID chứa meloxicam (Bộ
Y tế, 2007)
Hiện nay các dạng bào chế chứa meloxicam trên thị trường chỉ có một số dạng như
viên nén và hỗn dịch uống, chưa có dạng bào chế dùng ngồi.
2.1.5.1. Chỉ định
Meloxicam là thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAID) thuộc họ oxicam.
Meloxicam có tính kháng viêm mạnh cho tất cả các loại viêm. Bên cạnh đó, thuốc có
tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm và chống kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, do tác
dụng hạ sốt kém nên meloxicam chủ yếu dùng giảm đau và chống viêm.
-

Meloxicam dạng viên được chỉ định trong điều trị một số bệnh lý như:
Viêm đau trong bệnh khớp dạng thấp.
Viêm đau xương khớp (hư khớp, thối hóa khớp).
4


-

Viêm cột sống dính khớp (thời gian ngắn).

2.1.5.2. Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc, người có tiền sử dị ứng với aspirin hoặc các thuốc chống
viêm không steroid khác. Không được dùng meloxicam cho những người có triệu
chứng hen phế quản, polyp mũi, phù mạch thần kinh hoặc bị phù Quincke. Loét dạ dày
tá tràng tiến triển.
Chảy máu dạ dày, chảy máu não. Không dùng dạng thuốc đặt trực tràng cho
người có tiền sử viêm trực tràng hoặc chảy máu trực tràng. Suy tim nặng, suy thận
nặng (loại trừ thẩm tách máu).
2.1.5.3. Cơ chế tác dụng
Cyclo – oxygenase (COX) là một enzyme có tác dụng thúc đẩy việc tạo ra các
prostaglandin (một hormone điều trị một số chức năng của cơ thể như viêm, thân
nhiệt, co cơ). COX có 2 loại đó là cyclo – oxygenase 1 (COX – 1) và cyclo –
oxygenase 2 (COX – 2). COX – 1 tham gia tổng hợp các prostaglandin có tác dụng
bảo vệ niêm mạc dạ dày, COX – 2 tham gia tạo các prostaglandin khi có các triệu
chứng viêm.
Meloxicam có khả năng ức chế các tổng hợp các prostaglandin, chất trung gian
gây viêm. Ở cơ thể sống (in vivo), meloxicam ức chế sinh tổng hợp prostaglandin tại
ví trị viêm mạnh hơn ở niêm mạc dạ dày hoặc thận, giúp hạn chế tác dụng phụ. Đặc
tính an tồn cải tiến này là do thuốc ức chế chọn lọc đối với COX – 2 so với COX – 1.
So sánh giữa liều gây loét và liều kháng viêm hữu hiệu trong thí nghiệm gây viêm ở
chuột cho thấy thuốc có độ an tồn và hiệu quả hơn các NSAID thông thường khác .
2.1.5.4. Thận trọng
Có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, đang dùng thuốc chống đơng máu vì thuốc có
thể gây lt dạ dày tá tràng, gây chảy máu. Phải ngừng thuốc ngay nếu có biểu hiện
bất thường trên da, niêm mạc hoặc có dấu hiệu loét hay chảy máu đường tiêu hố.
Khơng dùng meloxicam khi đang tham gia các hoạt động lái tàu xe, vận hành máy;
thời kỳ mang thai, thời kỳ cho con bú, bệnh thận, bệnh gan.
2.1.5.5. Tác dụng khơng mong muốn
Bên cạnh tác dụng trị liệu, meloxicam cịn gây ra một số tác dụng không mong
muốn ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe người dùng như: Rối loạn tiêu hố, buồn

nơn, nơn, đau bụng, táo bón, trướng bụng, tiêu chảy; thiếu máu; ngứa, phát ban trên
da; đau đầu, phù. Ít gặp trường hợp tăng nhẹ transaminase, bilirubin, ợ hơi, viêm thực
quản, loét dạ dày - tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá tiềm tàng; giảm bạch cầu, giảm
tiểu cầu; viêm miệng, mày đay; tăng huyết áp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt; tăng
nồng độ creatinin và urê máu, đau tại chỗ tiêm; chóng mặt, ù tai và buồn ngủ.
5


2.1.6. Một số dạng bào chế có chứa meloxicam
Thuốc tiêm Mobic 15 mg/1,5 ml
Nhà sản xuất: Boehringer Ingelheim Ellas A.E, Hy Lạp
Thành phần: dung dịch tiêm bắp 15 mg/1,5 ml: 1,5 ml, hộp 5 ống.

Hình 2.2. Thuốc tiêm Mobic 15
Viên nang Metolop 7,5 mg
Nhà sản xuất: Công ty TNHH Dược phẩm Shin Poong Daewoo Việt Nam
Thành phần: Meloxicam 7,5 mg. Hộp 10 vỉ x 10 viên nang.

Hình 2.3. Viên nang Metolop 7,5 mg

6


Viên nén Meloxicam STADA 7,5 mg
Nhà sản xuất: Công ty liên doanh TNHH Stada, Việt Nam
Thành phần: Meloxicam 7,5 mg. Hộp 5 vỉ x 10 viên nén.

Hình 2.4. Viên nén Meloxicam STADA 7,5 mg
Thuốc đạn Meloxicam 15 mg
Nhà sản xuất : S.C. Magistra C & C, Romania

Thành phần : meloxicam 15 mg. Hộp 6 viên

Hình 2.5. Viên đạn meloxicam 15 mg

7


2.2.

TỔNG QUAN VÀI NÉT VỀ THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI DA VÀ NIÊM
MẠC (Bộ Y tế, 2009)

2.2.1. Định nghĩa
Dạng thuốc có thể chất mềm, đồng nhất dùng để bôi lên da và niêm mạc nhằm
gây tác dụng tại chỗ hoặc đưa dược chất thấm qua da và niêm mạc, làm trơn hoặc bảo
vệ.
Thành phần của thuốc gồm một hay nhiều dược chất, được hòa tan hay phân tán
đồng đều trong một hoặc hỗn hợp tá dược, thuộc hệ phân tán một pha hoặc nhiều pha.
Tá dược sử dụng có nguồn gốc thiên nhiên hoặc tổng hợp, thân dầu hay thân
nước. Ngoài ra, trong thành phần tá dược cịn có thêm chất bảo quản, chất chống oxy
hóa, chất ổn định, chất nhũ hố, chất làm thơm và các chất làm tăng tính thấm của
dược chất.
2.2.2.
-

Kỹ thuật điều chế - sản xuất thuốc mỡ
Phương pháp hòa tan: thuốc mỡ kiểu dung dịch.
Phương pháp trộn điều đơn giản: thuốc mỡ kiểu hỗn dịch.
Phương pháp trộn đều nhũ hóa: thuốc mỡ kiểu nhũ tương, có 2 trường hợp:
 Trộn đều nhũ hóa.

 Nhũ hóa trực tiếp.

2.2.3. Phân loại:
- Thuốc mỡ (ointments)
- Bột nhão (pastes)
-

Kem (creams)
Gel (gels)

2.2.4. Yêu cầu chất lượng thuốc mỡ
- Phải là hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất giữa hoạt chất và tá dược, trong đó hoạt
-

chất phải đạt độ phân tán càng cao càng tốt.
Thể chất mềm, mịn màn, không tan chảy ở nhiệt độ thường và dễ bám thành lớp
mỏng khi bôi lên da hoặc niêm mạc.
Hiệu quả điều trị cao đúng với mục đích và yêu cầu khi thiết kế cơng thức.
Bền vững (về lý, hóa và vi sinh) trong q trình bảo quản.
Khơng gây kích ứng, dị ứng đối với da và niêm mạc dù phải sử dụng trong thời
gian dài.
Không gây bẩn áo quần và dễ rửa sạch bằng xà phịng và nước.
Ngồi ra, mỗi loại thuốc mỡ còn phải đáp ứng một số yêu cầu đặc biệt riêng tùy
theo loại thuốc mỡ: thuốc mỡ bảo vệ da, thuốc mỡ gây tác dụng điều trị toàn
thân, thuốc mỡ tra mắt, thuốc mỡ bôi vết thương,...
8


2.3.
-

ĐẠI CƯƠNG VỀ GEL
Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạo

-

gel thích hợp.
Gel thân dầu (oleogels): Trong thành phần sử dụng tá dược tạo gel, bao gồm
dầu parafin phối hợp với tá dược thân dầu khác, có thêm keo silic, xà phịng

-

nhơm hoặc xà phịng kẽm .
Gel thân nước (hydrogels): Thành phần bao gồm nước, glycerin, propylen
glycol, có thêm các tá dược tạo gel như polysaccharid (tinh bột, tinh bột biến
tính, acid alginic và natri alginat), dẫn chất cellulose, polyme của acid acrylic
(carbomer, carbomer copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat) và các
chất vô cơ (magnesi - nhôm silicat. (Bộ Y tế, 2009)

2.3.1. Định nghĩa
Theo B. W. Barry thì gel là những hệ bán rắn 2 thành phần giàu chất lỏng. Đặc
tính điển hình của gel là cấu trúc liên tục giống như chất rắn. Trong gel phân cực điển
hình, polyme tự nhiên hoặc tổng hợp tạo hệ cốt 3 chiều xuyên suốt chất lỏng thân
nước. Người ta cũng sử dụng một số loại sét như bentonit, Veegum (magnesium
aluminum silicate) và Laponit để tạo gel. (M. E. Aulton, 1988), (Bùi Thị Luyến, 2011)
2.3.2. Ưu – nhược điểm của dạng thuốc gel (Bùi Thị Luyến, 2011)
2.3.2.1. Ưu điểm
- Thuốc được hấp thu qua da vì vậy tránh được những yếu tố ảnh hưởng như: pH
của dịch tiêu hóa, thức ăn trong dạ dày...
- Dễ sử dụng.

-

Sử dụng tá dược thân nước nên thể chất tương đối ổn định, ít thay đổi theo điều
kiện thời tiết.
Khi sử dụng, giải phóng dược chất nhanh, khơng cản trở hoạt động sinh lý bình
thường của da, khơng trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước.

2.3.2.2. Nhược điểm
- Khó bảo quản, kém bền vững dễ bị khô nứt, không thấm sâu.
- Thời gian tác dụng ngắn.
2.3.3. Phân loại
2.3.3.1. Theo bản chất của 2 pha:
- Gel vô cơ (hệ gel 2 pha): Tá dược tạo gel là chất rắn phân tán dạng keo: silica
vi tinh thể, sét, cellulose vi tinh thể. Ví dụ: bentonit mắc – ma, gel nhơm
-

hydroxyd.
Gel hữu cơ (hệ gel 1 pha): Chất tạo gel là các polyme tự nhiên (alginat
pectin...); bán tổng hợp (MC, CMC, HEC, HPMC...) hay tổng hợp (carbomer)
9


và một số chất khác như: polyethylen, poloxamer 407, sáp, xà phịng sơ nước
(nhơm sterat); polyethylen oxyd. (H. A. Lieberman, 1996) (Bùi Thị Luyến,
2011)
2.3.3.2. Theo bản chất của dung môi:
- Hydrogel: Là dạng gel thân nước, chứa polyme không tan trong nước nhưng có
khả năng hút nước và trương nở. Đây là một nhóm lớn và có rất nhiều ứng
dụng.
-

Organogel: Có dung mơi khơng tan trong nước làm pha liên tục. Ví dụ:
Plastibase (PE phân tử thấp hịa tan trong dầu khống và được lắc lạnh).

-

Xerogel (gel khơ): Có tỷ lệ dung môi thấp, tạo thành bằng cách bay hơi dung
mơi để hình thành cấu trúc gel. Chúng có thể trở lại trạng thái gel khi thêm
những chất hút ẩm và làm trương nở cốt gel. Ví dụ: gelatin khơ; mảnh
tragacanth, acacia; cellulose khô và polystyren. (H. A. Lieberman, 1996) (Bùi
Thị Luyến, 2011)

2.3.4. Một số đặc tính của gel
2.3.4.1. Khả năng trương nở
Gel có khả năng hấp thu chất lỏng và tăng thể tích. Khi chất lỏng thấm vào cốt
gel, tương tác gel – gel được thay thế bằng tương tác gel – dung môi. Sự trương nở bị
giới hạn bởi mức độ các liên kết chéo trong cốt gel . Đối với các gel protein, mức độ
trương nở bị chi phối bởi pH và sự có mặt của chất điện phân. (H. A. Lieberman,
1996), (M. E. Aulton, 1988)
2.3.4.2. Co cụm
Đây là hiện tượng xảy ra khi tương tác giữa các tiểu phân trong pha phân tán
quá lớn, khiến cho những giọt dung môi bị đẩy ra khỏi pha phân tán và tập hợp trên bề
mặt gel, khiến gel bị co lại. Cơ chế của q trình này có liên quan tới sự co giãn của
các phân tử polyme, áp suất thẩm thấu, pH và nồng độ chất điện giải... (H. A.
Lieberman, 1996), (Lloyd V. Allen, 2002)
2.3.4.3. Cấu trúc
Những tiểu phân vơ cơ có cấu trúc dạng phiến mỏng như các loại sét (bentonit,
kaolin) có khả năng tạo gel khi hydrat hóa do lực hút giữa bề mặt phẳng và các bờ
mang điện tạo cho các tiểu phân cấu trúc 3 chiều và cố định dung môi. Nhưng tương
tác này có thể bị bẻ gãy khi khuấy hoặc rung lắc.

Dạng gel hữu cơ có cấu trúc chuỗi dài do liên kết hydro giữ nước và nhóm
hydroxyl của chất tạo gel. Chuyển động ngẫu nhiên liên tục của phân tử và dung môi
sẽ “bẫy” những sợi polyme và tạo ra độ nhớt của gel.

10


Muối có thể hút nước trong polyme bị hydrat hóa, dẫn tới sự kết tủa và đặc lại
của gel. Các cation đa trị có ảnh hưởng lớn tới dung dịch polyme anion, vì vậy ion
natri và calci thường được thêm vào dung dịch CMC và alginat để tạo gel.
Alcol cũng làm thay đổi đặc tính của dung mơi. Thêm nhiều alcol sẽ khiến tạo
ra những giọt tụ khi pha màu polyme tách khỏi pha dung môi.
Nhiệt độ ảnh hưởng tới cấu trúc gel tùy theo tính chất và cơ chế polyme tương
tác với dung môi. Nhiều chất tạo gel tan tốt trong nước nóng, khi nhiệt độ giảm xuống
sẽ khiến gel đặc lại. Với polyme tan nhiều trong nước lạnh, dung dịch của chúng
thường được đun nóng. Gel tạo ra bởi sự thay đổi nhiệt độ có khả năng trở lại hình
dáng cũ đưa về điều kiện ban đầu. Gel tạo bởi các phản ứng hóa học như tạo cầu muối
và liên kết chéo thì khơng thuận nghịch.
Phân tử lượng cũng đóng vai trị quan trọng, ở cùng nồng độ những polyme có
khối lượng phân tử lớn cho độ nhớt cao hơn và ngược lại. (H. A. Lieberman, 1996)
2.3.4.4. Tính lưu biến
Gel thuộc nhóm chất giả dẻo, độ nhớt giảm tỷ lệ với lực tác dụng. Tính lưu biến
bao gồm các thông số độ nhớt, áp lực trượt, điểm cong, độ cứng, cường độ đứt gãy.
(James Swarbrick , 2006).
Đối với gel vô cơ, các tiểu phân phân tán trong nước tạo cấu trúc này bị phá vỡ
dẫn tới sự chảy lỏng. Đối với gel hữu cơ, khi lực tác dụng tăng, các phân tử polyme sẽ
được sắp xếp lại theo hướng nhất định song song với nhau, do đó chúng dễ trượt lên
nhau gây ra sự chảy và làm giảm độ nhớt. Gel hữu cơ thường bền vững hơn gel vô cơ.
(H. A. Lieberman, 1996)
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của gel

Chất lượng của gel thường được kiểm tra thông qua một số chỉ tiêu sau: (Lê
Quan Nghiệm, 2007)
2.3.5.1. Cảm quan:
Mịn, mềm, đồng nhất, không có mùi lạ, khơng biến màu, khơng cứng lại hay
tách lớp ở điều kiện thường, không được chảy lỏng ở nhiệt độ 37 oC và phải bắt dính
trên da hay niêm mạc khi bơi.
2.3.5.2. pH:
Gel thân nước có thể xác định pH bằng phép đo điện thế trên pH kế.
2.3.5.3. Thể chất của gel:
Độ nhớt, độ chuyên sâu, khả năng bám dính, khả năng chảy ra khỏi tuýp, độ
dàn mỏng, độ đồng nhất.
2.3.5.4. Tính chất vật lý: Điểm nhỏ giọt, điểm đông đặc.

11


2.3.5.5.

Thử nghiệm tính kích ứng trên da

2.3.5.6. Đánh giá in vitro sinh khả dụng của gel:
Phương pháp khuếch tán qua gel, phương pháp dùng màng bán thấm.
Trong phương pháp dùng màng bán thấm, màng được dùng trong thử nghiệm
có nhiều loại: loại có nguồn gốc từ da (da người, da động vật) và loại khơng có nguồn
gốc từ da động vật. Với mục đích làm cho mơ hình thử nghiệm trở nên đơn giản hơn
thì nhiều loại màng nhân tạo được dùng như cellulose, polycarbonat, polyethylen hoặc
polydimethylsiloxan.
Trong số các màng nhân tạo thì màng silicon, do có cấu trúc lưỡng cực nên
phần nào mô phỏng được cấu trúc lipid kép của da. Nhiều cơng trình nghiên cứu đã
cho thấy mặc dù hệ số thấm qua màng silicon cao hơn nhiều so với qua da thật nhưng

lại có sự tương quan đáng kể với hệ số thấm qua da chuột. Do đó, màng silicon được
cho là một mơ hình đơn giản để nghiên cứu sự ảnh hưởng của các thành phần tá dược
lên sự phân chia, thấm và lưu giữ phân tử thuốc.
Đối với các màng lỗ xốp (chẳng hạn cellulose acetat) thì ứng dụng chính là để
tối ưu hóa cơng thức, kiểm soát chất lượng và so sánh sinh khả dụng giữa các chế
phẩm vì các loại màng này có thuộc tính cản trở rất kém, khơng mơ phỏng tính cản trở
của da. Do đó, để mơ phỏng đặc tính cản trở của da thì các màng xốp này thường được
phủ thêm lipid như isopropyl myristat, dodecanol hoặc là hỗn hợp có thành phần tương
đồng với lớp sừng. (Ehrhardt C. and Kim K. J., 2008)
2.3.6. Hydrogel
2.3.6.1. Khái niệm
Hydrogel là mạng lưới polyme thân nước có cấu trúc 3 chiều, có khả năng hút
nước hoặc dịch sinh học, chứa một lượng lớn chất lỏng ở trạng thái trương nở. Lượng
nước này quyết định rất lớn đến tính chất của hydrogel như tính thấm, tính chất cơ
học, tính chất bề mặt và tương hợp sinh học. Phần polyme được liên kết chéo bởi cả
lực vật lý và hóa học. (H. A. Lieberman, 1996), (James Swarbrick, 2006)
Hydrogel có thể được tạo bởi những polyme tự nhiên (fibrin, collagen, acid
hyaluronic, dextran, alginat...) hoặc tổng hợp (hydroxyethyl methacrylat (HEMA), N –
vinyl -2 –pyrrolidone (NVP), N – (2 – hydroxypropyl) methacrylat (HPMA), acid
methacrylic, acid acrylic...). (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006)
2.3.6.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ hydrogel
- Giải phóng theo cơ chế kiểm sốt khuếch tán: là cơ chế giải phóng phổ biến
nhất đối với hydrogel. Thuốc giải phóng tuân theo định luật Fick và thường
được xác định nhờ thực nghiệm hoặc đánh giá dựa trên các thuyết về động lực
học. (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006)
12


-

Giải phóng theo cơ chế kiểm sốt trương nở: Xảy ra khi thuốc khuếch tán
nhanh hơn gel trương nở. Mô hình của cơ chế này thường liên quan tới các
trạng thái dịch chuyển ranh giới xung quanh khi phân tử thuốc giải phóng tại bề
mặt của gel trương nở và pha nước. (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters ,
2006)

-

Giải phóng theo cơ chế hóa học: Dùng để miêu tả các phân tử giải phóng do
phản ứng xảy ra trong cốt gel. Phản ứng thường gặp là sự phân tách các chuỗi
polyme do thủy phân; phân hủy enzym hoặc phản ứng thuận nghịch và không
thuận nghịch xảy ra giữa các mạng lưới polyme và phân tử dược chất. (ChienChi Lin and Andrew T. Metters , 2006)

2.3.6.3. Ứng dụng
Hydrogel có rất nhiều ứng dụng trong cả lĩnh vực dược phẩm và mỹ phẩm, y
sinh học. Ở đây chỉ đề cập đến những ứng dụng phổ biến trong dược phẩm.
- Hydrogel bị phân hủy sinh học: Dược chất được bào chế dưới dạng gel để cấy
vào cơ, mô rồi tự phân hủy bởi enzym. (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters ,
2006) , (James Swarbrick, 2006).
- Hydrogel thông minh (hay nhạy cảm với môi trường): Có khả năng trương nở
hay co lại tùy theo pH, nhiệt độ và một số phân tử đặc biệt (calci, glucose,
kháng nguyên...). Dùng bào chế các dạng thuốc uống đặc biệt: Thuốc được bảo
vệ khi qua dạ dày, thuốc tự điều chỉnh giải phóng insulin tùy thuộc nồng độ
đường trong máu... (Chien-Chi Lin and Andrew T. Metters , 2006) , (James
Swarbrick, 2006).
-

Gel siêu xốp: với khả năng thấm hút nước và trương nở rất nhanh, gel có thể
tăng kích thước tới hơn vài trăm lần mà không thay đổi hình dạng, được ứng
dụng bào chế thuốc giải phóng nhanh. (Hosein Omidian et al., 2007), (Kinam

Park, 2008)

2.4.

ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MƠI VÀ CHẤT TĂNG TÍNH THẤM

ĐẾN GIẢI PHĨNG VÀ HẤP THỤ QUA DA
2.4.1. Cấu tạo da và con đường vận chuyển thuốc qua da (Lê Quan Nghiệm, 2007)
Da được cấu tạo gồm 3 lớp chính theo thứ tự từ trên xuống dưới là biểu bì,
trung bì và hạ bì. Ngồi 3 lớp chính thì da có các bộ phận phụ xen kẽ như bao lông,
tuyến bã nhờn, tuyến mồ hôi, sợi thần kinh, mạch máu, bạch mạch,...

13


Hình 2.6. Sơ đồ cấu tạo của da
-

Biểu bì: (cịn gọi là thượng bì hay ngoại bì) là lớp tổ chức ngồi cùng của da.
Lớp này có bề dày trong khoảng 0,1 – 1 mm tùy theo vị trí của cơ thể bao gồm:
 Màng chất béo bảo vệ: có bản chất là một nhũ tương kiểu N/D và pH acid
(khoảng bằng 5) nên chỉ cho các lớp thân dầu đi qua. Tướng dầu là hỗn hợp
các chất béo được tiết ra từ các tuyến bã nhờn. Tướng nước gồm nước và
các chất được tiết ra từ tuyến mồ hôi chứa một số ion và một lượng nhỏ các
chất khác như urê, glucose, acid lactic... Chất nhũ hóa chủ yếu là cholesterol
và các este của nó. Lớp này hầu như không ảnh hưởng đến sự hấp thụ của
thuốc.
 Lớp sừng: (còn gọi là lớp đối kháng hay là hàng rào bảo vệ) lớp này có vai
trị quan trọng nhất trong quá trình hấp thu thuốc. Bề mặt lớp sừng được cấu
tạo bởi các tế bào sừng có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại các tác động của

các yếu tố bên ngồi, đồng thời giữ vai trị quan trọng trong quá trình thấm
nước và các chất qua da. Mặt khác, lớp sừng cịn có khả năng giữ lại một
phần hoạt chất nên được coi như một kho dự trữ hoạt chất và phóng thích
hoạt chất từ từ.
 Vùng hàng rào Rein: không thấm nước và không cho nước di chuyển từ các
lớp tế bào dưới lên lớp tế bào sừng của biểu bì, do vậy cũng đóng vai trị
quan trọng trong quá trình thấm và hấp thu nước qua da.

-

 Lớp niêm mạc: giữ vai trò sinh sản các tế bào mới.
Trung bì: (cịn gọi là chân bì hay nội bì) có bề dày khoảng 3 – 5 mm cấu tạo
gồm hai lớp
14


 Lớp thứ nhất: gồm các tế bào liên kết cịn non và rất ít sợi, có nhiều mao
mạch, bạch mạch và tận cùng của sợi thần kinh.
 Lớp thứ hai: Rắn chắc hơn và có tính đàn hồi hơn nhờ sợi liên kết collagen
(chất keo thân nước). Các chất thân nước dễ dàng qua lớp tổ chức này.
Trung bì cịn có các tuyến bã nhờn và các tuyến mồ hôi và hệ mao mạch
cung cấp màu để vận chuyển chất dinh dưỡng, chất thải, điều hòa huyết áp
và nhiệt độ cũng như tiếp nhận hoạt chất chuyển đến các mơ, đến các tổ
-

chức cần trị liệu.
Hạ bì: Lớp tổ chức trong cùng của da, nối da với môi trường bên trong cơ thể,
có bản chất là một lớp mỡ kiểu nhũ thương N/D, do đó các chất thân dầu dễ
dàng thấm qua. Hạ bì có các mao mạch, các sợi thần kinh, đặc biệt là nơi chứa

-

chân của các tuyến mồ hôi và hành của các bao lông.
Các bộ phận phụ: Gồm các bao lông, các tuyến bã nhờn, các tuyến mồ hôi,
các sợi thần kinh, các mạch máu, bạch mạch,… nằm xen kẽ trong các tổ chức
trên cho hoạt chất thấm qua với tốc độ nhanh nhưng vì chỉ chiếm khoảng 0,1%
diện tích của da nên tổng lượng hoạt chất thấm qua các bộ phận phụ là không
đáng kể.

2.4.2. Quá trình thấm thuốc qua da (Lê Quan Nghiệm, 2007)
Hoạt chất từ trong chế phẩm khuếch tán đến các mơ phải trải qua một q trình
được minh họa trong Hình 2.7. và tùy vào mục đích trị liệu mà hoạt chất có thể được
dẫn để thấm tới trung bì hoặc có thể tới cả hạ bì để vào tuần hoàn chung.

15