Nghiên cứu bán tổng hợp chất trung gian trong quy trình tổng hợp thuốc chống ung thư vinblastin từ catharathin và vindolin chiết tách từ cây dừa cạn (catharanthur roseus)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

MAI VĂN ĐẠT

NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP CHẤT TRUNG GIAN
TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC UNG THƯ
VINBLASTIN TỪ CATHARATHIN VÀ VINDOLIN CHIẾT
TÁCH TỪ CÂY DỪA CẠN (CATHARANTHUR ROSEUS)

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Đà Nẵng – Năm 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

MAI VĂN ĐẠT

NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP CHẤT TRUNG GIAN
TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC UNG THƯ
VINBLASTIN TỪ CATHARATHIN VÀ VINDOLIN CHIẾT
TÁCH TỪ CÂY DỪA CẠN (CATHARANTHUR ROSEUS)

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60.44.27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH. TRẦN VĂN SUNG

Đà Nẵng – Năm 2012


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực,
được các đồng tác giả cho phép sử dụng và chưa từng được cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

MAI VĂN ĐẠT


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU

1

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

1

2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2

3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU

3

4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3

5. BỐ CỤC CỦA LUẬN VĂN

3

6. TỔNG QUAN TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

5

1.1. TỔNG QUAN VỀ CÂY DỪA CẠN

5

1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VINBLASTIN

15

1.2.1. Giới thiệu về vinblastin

15

1.2.2. Phương pháp bán tổng hợp

15

1.3. TỔNG HỢP TOÀN PHẦN VINBLASTIN

25

CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

30

2.1. NGUN LIỆU

30

2.2. DUNG MƠI VÀ HĨA CHẤT NGHIÊN CỨU

30

2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHUYỂN HÓA HÓA HỌC

30

2.4. PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA CÁC
CHẤT

30

CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM

31

3.1. THIẾT BỊ VÀ HĨACHẤT

31

3.1.1. Hóa chất

31


3.1.2. Thiết bị

31

3.2. NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC CHẤT TRUNG GIAN TRONG
QUY TRÌNH TỔNG HỢP VINBLASTIN

32

3.2.1. Tổng hợp chất 56 (dimethyl - 2- oxoglutarat) .

33

3.2.2. Tổng hợp hợp chất 57

34

3.2.3. Tổng hợp chất 58 và 59

35

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

37

4.1. TỔNG HỢP HỢP CHẤT 56 (dimethyl - 2-oxoglutarat)

37

4.2. TỔNG HỢP HỢP CHẤT 57

42

4.3. TỔNG HỢP CHẤT 58 VÀ 59

51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

60

DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

61

QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CÁC KÝ HIỆU
1

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

13

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cacbon-13

δ(ppm)

Độ chuyển dịch hóa học tính bằng ppm

J(Hz)

Hằng số tương tác tính bằng Hz

s

singlet

brs

singlet tù

d

dublet

dd

dublet của dublet

m

multiplet

q

quartet

t

triplet

C-NMR

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
FT-IR

Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier

MS

Phổ khối lượng

EI-MS

Phổ khối ion hóa bằng va chạm electron

ESI-MS

Phổ khối lượng ion hóa bụi điện tử

SKC

Sắc ký cột

SKBM

Sắc ký bản mỏng



DANH MỤC CÁC BẢNG
Số hiệu
bảng

Tên bảng

Trang

4.1

Số liệu phổ 1H- và 13C-NMR của hợp chất 57

43

4.2

Số liệu phổ 1H- và 13C-NMR của hợp chất 59

52


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Số hiệu

Tên hình

hình

Trang

1.1

Lá và hoa cây dừa cạn

6

1.2

Một số alkaloid tiêu biểu trong cây dừa cạn

12

1.3

Sơ đồ bán tổng hợp anhiđrovinblastin 15

16

1.4

Sơ đồ bán tổng hợp vinblastin 1 của Atta-ur-Rahman và
cộng sự

17

1.5

Sơ đồ tổng hợp vinblastin của Potier và các cộng sự

18

1.6

Sơ đồ tổng hợp vinblastin của Kutney và cộng sự

19

1.7

Sơ đồ tổng hợp anhiđrovinblastin của Kutney và cộng sự

19

1.8

Sơ đồ tổng hợp vinblastin 1 từ anhiđrovinblastin 15

20

1.9

Sơ đồ tổng hợp vinblastin 1 của Boger và cộng sự

20

1.10

Sơ đồ tóm tắt các phương pháp điều chế vinblastin 1 từ
vindolin 4 và cathrathin 3

22

1.11

Sơ đồ tổng hợp vinblastin 1 từ catharanthin 3 và vindolin 4

23

1.12

Sơ đồ tổng hợp (±)-catharanthin của Raucher và cộng sự

24

1.13

Sơ đồ tổng hợp vinblastin 1 từ vindolin 4

25

1.14

Tổng hợp vinblastin 1 từ hai tác nhân chìa khóa 4 và 41

25

1.15

Sơ đồ tổng hợp tồn phần vindolin 4

26

1.16

Sơ đồ tổng hợp nhân indol 41

26


1.17

Sơ đồ tổng hợp toàn phần vinblastin 1

3.1

Sơ đồ tổng hợp các hợp chất trung gian trong quy trình

27

tổng

33

4.1

Phổ hồng ngoại của chất 56

38

4.2

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 56

39

4.3

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 56

40

4.4

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 56

41

4.5

Phổ hồng ngoại của chất 57

44

4.6

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 57

45

4.7

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 57

46

4.8

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 57

47

4.9

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 57

48

4.10

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 57

49

4.11

Phổ khối ESI-MS của chất 57

50

4.12

Phổ hồng ngoại của chất 59

53

4.13

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 59

54

4.14

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 59

55

4.15

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 59

56

4.16

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 59

57

4.17

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 59

58


4.18

Phổ khối ESI-MS của chất 59

59

1

MỞ ĐẦU
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự thay đổi khí hậu tồn cầu dẫn tới sự khắc nghiệt của thời tiết, môi
trường bị ơ nhiễm đó là điều kiện sống thay đổi và thói quen sinh hoạt của
con người có nhiều bất lợi cho sức khỏe,... Những yếu tố này đã tác động đến
sức khỏe con người, làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh, mà trong đó có nguy cơ
các tế bào bị biến đổi. Đây là một trong những nguyên nhân làm cho số ca
mắc bệnh ung thư ngày càng tăng. Vì thế, một trong những nhiệm vụ hàng
đầu của các nhà khoa học là nghiên cứu, cải tiến các biện pháp chữa trị ung
thư để nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.
Vinblastin là một loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh ung thư thơng
qua phương pháp hóa trị liệu. Đây là hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, được
tách ra từ lá dừa cạn. Hoạt chất này có khả năng chống phân bào được sử
dụng kết hợp với một số loại thuốc khác để điều trị nhiều loại ung thư như
ung thư bạch cầu, ung thư bàng quang, ung thư tinh hoàn, các u bạch huyết,…
Tuy nhiên, vinblastin lại có hàm lượng rất thấp chỉ chiếm khoảng 0,01% trong
lá dừa cạn khơ và q trình phân lập hợp chất này rất tốn kém, đầy khó khăn
và hiệu suất thấp [15], [16]. Chính vì những yếu tố này nên vinblastin luôn là
đối tượng quan tâm của các nhà khoa học. Nhiều phương pháp tổng hợp
vinblastin đã được nghiên cứu bao gồm: nuôi cấy tế bào [15], công nghệ
chuyển hóa [31], bán tổng hợp và tổng hợp tồn phần. Trong các phương
pháp trên, phương pháp bán tổng hợp tận dụng 2 alkaloid phụ trong quá trình
phân lập vinblastin từ dừa cạn là catharanthin và vindolin được quan tâm
nhiều nhất. Đây là 2 alkaloid có hàm lượng cao hơn vinblastin (trong 1 tấn
nguyên liệu thực vật khô tách được 400 g catharanthin và 800 g vindolin [15]
và có khả năng ghép đơi để tạo thành vinblastin. Do đó việc nghiên cứu bán
tổng hợp vinblastin từ vindolin và catharanthin là rất cần thiết.

2

Vì vậy chúng tơi chọn đề tài: “nghiên cứu bán tổng hợp chất trung
gian trong quy trình tổng hợp thuốc chống ung thư vinblastin từ
catharathin và vindolin chiết tách từ cây dừa cạn”.
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Luận văn này là một phần của đề tài nghiên cứu thuộc “Chương trình
nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển cơng nghiệp
hóa dược đến năm 2020”. Những nội dung sau đây dự định sẽ được nghiên
cứu trong quá trình thực hiện luận văn:
2.1. Thu thập tài liệu, thông tin
Thu thập các tài liệu đã công bố trong nước và trên thế giới liên quan
đến cây Dừa cạn, tổng hợp vinblastin .
2.2. Tiến hành thực nghiệm
Tổng hợp một số chất trung gian trong quy trình tổng hợp vinblastin
theo sơ đồ 1

Sơ đồ tổng hợp các chất trung gian để tổng hợp vinblastin


3

3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU
- Nghiên cứu quy trình tổng hợp bốn chất trung gian 56, 57, 58 và chất
59 trong quá trình tổng hợp thuốc chống ung thư vinblastin từ catharathin và
vindolin, chiết tách từ cây dừa cạn.
- Các chất tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng
(SKLM), sắc ký lỏng hiệu năng cao ( HPLC), sắc ký lỏng gắn với khối phổ
(LC/ MS)…

4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản
4.2. Phương pháp sắc ký bản mỏng theo dõi quá trình phản ứng
4.3. Phương pháp phân lập và tinh chế: Sử dụng sắc kí cột trên silicagel với
các hệ dung môi rửa giải phù hợp kết hợp với kết tinh.
4.4. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học các hợp chất hữu cơ: Sử
dụng kết hợp các phương pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại (FTIR), phổ
khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân: 1H, 13C-NMR.
5. BỐ CỤC CỦA LUẬN VĂN
Ngoài phần mở đầu, kết luận, các danh mục tài liệu tham khảo và phụ
lục, nội dung luận văn chia làm 4 chương
Chương 1 trình bày tổng quan của tài liệu.
Chương 2 nêu nguyên liệu hoá chất và phương pháp nghiên cứu.
Chương 3 trình bày phần thực nghiệm của đề tài.
Chương 4 trình bày kết quả nghiên cứu và thảo luận của đề tài.
6. TỔNG QUAN TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU
Cây dừa cạn còn có tên là bơng dừa, hải đằng. Tên khoa học là
Catharanthus roseus (L.) G. – Don [Apocynaceae] là loại cây cỏ cao khoảng
40 – 60 cm. Thân mềm tẽ nhiều cành nên cây thường nghiêng về một phía.
Hoa có 5 cánh màu phớt hồng hoặc màu trắng. Cây có nguồn gốc ở


4

Madagasca (châu Phi), được người Pháp đưa vào trồng ở Việt Nam để làm
cây cảnh. Cây dễ trồng, phát triển nhanh nên ít lâu sau nó đã lan ra ở nhiều
địa phương, nhất là ở các tỉnh đồng bằng và ven biển nước ta. Dáng cây đẹp,
mềm mại, lá xanh mướt, hoa rực sáng.
Vinblastin là hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, được tách ra từ lá dừa cạn.
Hoạt chất này có khả năng chống phân bào được sử dụng kết hợp với một số

loại thuốc khác để điều trị nhiều loại ung thư như ung thư bạch cầu, ung thư
bàng quang, ung thư tinh hoàn, các u bạch huyết ,…
Tuy nhiên, vinblastin lại có hàm lượng rất thấp chỉ chiếm khoảng 0,01%
trong lá dừa cạn khơ và q trình phân lập hợp chất này rất tốn kém, đầy khó
khăn và hiệu suất thấp làm cho giá thành của sản phẩm rất cao.
Từ các kết quả khảo sát sơ bộ của Viện Hóa học cơng nghiệp, kết hợp so
sánh và tham khảo các tài liệu nước ngồi, chúng tơi nhận thấy rằng với công
nghệ chiết suất hiện đại hiệu suất thu hồi khoảng 40%, trên giống dừa cạn tốt
nhất (có hàm lượng vinblastin 0,014% tính theo khối lượng lá khơ – tương
đương với Madagasca), chi phí tối thiểu để phân lập 1 gam vinblastin vẫn còn
lớn hơn 200 USD, trong khi đó giá xuất xưởng của Eli Lilly, Geoden Richer
và của Cipla chỉ dao động trong khoảng 120 – 135 USD/1 gam vinblastin
sunfat. Như vậy nếu thuần túy chỉ dựa vào chiết – tách, các thuốc chống ung
thư từ lá và hoa dừa cạn của Việt Nam sẽ không cạnh tranh được ngay ở thị
trường trong nước.
Đề tài nghiên cứu bán tổng hợp chất trung gian trong quy trình tổng hợp
vinblastin từ vindolin và catharathin chiết tách từ cây dừa cạn làm thuốc
chống ung thư của chương trình hóa dược thực hiện thành công sẽ tạo ra công
nghệ bán tổng hợp vinblastin phù hợp với Việt Nam, tận dụng có hiệu quả các
hoạt chất chiết suất từ lá dừa cạn và làm giảm giá thành của thuốc, mang lại
cuộc sống tốt đẹp hơn cho mọi người.


5

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ CÂY DỪA CẠN
Cây dừa cạn cịn có tên là bơng dừa, hải đằng. Tên khoa học là
Catharanthus roseus (L.) G. – Don [Apocynaceae] là loại cây cỏ cao khoảng

40 – 60 cm. Lá hình trứng mọc đối, mặt trên của lá màu xanh đậm, mặt dưới
xanh nhạt, gân lá màu trắng ngà chạy giữa chia phiến lá thành 2 phần bằng
nhau. Thân mềm tẽ nhiều cành nên cây thường nghiêng về một phía. Hoa có 5
cánh màu phớt hồng hoặc màu trắng. Quả có 2 đại hơi chỗi ra, thường tập
trung ở phần ngọn. Cây có nguồn gốc ở Madagasca (châu Phi), được người
Pháp đưa vào trồng ở Việt Nam để làm cây cảnh. Cây dễ trồng, phát triển
nhanh nên ít lâu sau nó đã lan ra ở nhiều địa phương, nhất là ở các tỉnh đồng
bằng và ven biển nước ta. Dáng cây đẹp, mềm mại, lá xanh mướt, hoa rực
sáng, đấy là những nét đặc trưng tạo được sự hấp dẫn của loài cây này.


6

Hình 1.1. Lá và hoa cây dừa cạn
- Tác dụng dược lý - Công dụng:
Các nhà khoa học đã nghiên cứu chiết xuất từ cây dừa cạn hai alkaloid
vinblastin và vincristin, là những chất ức chế mạnh sự phân bào. Các alkaloid
này liên kết đặc hiệu với tubulin, là protein ống vi thể ở thoi phân bào, phong
bế sự tạo thành các vi ống này và gây ngừng phân chia tế bào ở pha giữa. Ở
nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp làm ngừng phân chia
tế bào. Ngồi ra, cao dừa cạn cịn có tác dụng hạ huyết áp, ngăn cản sự phát
triển của thai trên động vật mang thai và kháng một số chủng nấm gây bệnh.
Vinblastin sulfat: Là thuốc dùng trong liệu pháp phối hợp, được lựa
chọn hàng đầu để điều trị ung thư biểu mơ tinh hồn và được lựa chọn hàng
thứ hai trong liệu pháp trị bệnh Hodgkin, ung thư nhau, ung thư biểu mô da
đầu và ung thư biểu mô thận. Lựa chọn hàng thứ ba để điều trị u nguyên bào
thần kinh, ung thư vú, ung thư cổ tử cung và ung thư dạng nấm da. Nó cũng
được dùng chữa bệnh sarcom lympho, sarcom chảy máu Kaposi và sarcom tế
bào lưới. Các tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn, nhức đầu và dị
cảm xảy ra sau khoảng 4 - 6 giờ và kéo dài 2 - 3 giờ. Hiện tượng tiêu chảy,

táo bón, tắc ruột, liệt, chán ăn và viêm miệng cũng có thể xảy ra và thường


7

báo trước những tác dụng độc hại thần kinh. Tổn thương hệ thần kinh đơi khi
có tính lâu dài khi dùng liều quá cao; đã xảy ra mù và tử vong. Chứng rụng
tóc có tính hồi phục đã xảy ra ở khoảng 30 - 60% người dùng thuốc. Sự ức
chế nhẹ tủy xương với giảm bạch cầu xảy ra ở tỷ lệ cao bệnh nhân, buộc phải
ngưng dùng thuốc.Thuốc có tác dụng độc hại tại chỗ. Cần tránh sự tràn thuốc
ra ngồi khi tiêm tĩnh mạch, vì có thể gây viêm tĩnh mạch ở nơi tiêm.
Vinblastin có thể gây độc cho thai, nên chỉ dùng ở thời kỳ mang thai nếu tình
trạng bệnh đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng mà các thuốc an tồn hơn khơng
có hiệu lực.
Vincristin sulfat: Là một trong những thuốc chống ung thư được dùng
rộng rãi nhất, đặc biệt có ích đối với các bệnh ung thư máu, thường được
dùng để làm thuyên giảm bệnh bạch cầu lympho cấp. Nó được dùng trong
liệu pháp phối hợp thuốc, là lựa chọn hàng đầu để điều trị bệnh Hodgkin, u
bạch huyết không - Hodgkin, ung thư biểu mô phổi, u Wilm, bạch cầu tủy bào
mạn (đợt cấp tính), sarcom Ewing và sarcom cơ vân. Phối hợp thuốc chứa
vincristin là lựa chọn hàng thứ hai cho ung thư biểu mô vú, ung thư cổ tử
cung, u nguyên bào thần kinh và bệnh bạch cầu lympho mạn tính. Một số
chuyên gia ưa dùng vincristin chỉ để làm thuyên giảm và khơng dùng trong
điều trị duy trì vì việc sử dụng kéo dài sẽ gây độc hại thần kinh. Sự kháng
vincristin có thể phát triển trong q trình điều trị. Vincristin gây giảm bạch
cầu nên phải đếm số lượng bạch cầu trước mỗi liều. Những tác dụng phụ
thường bắt đầu với buồn nơn, nơn, táo bón, co cứng cơ bụng, sút cân và phục
hồi nhanh. Thuốc cũng có thể gây những phản ứng chậm phục hồi như rụng
tóc và bệnh thần kinh ngoại biên. Những tai biến nặng về thần kinh có thể xảy
ra như mất những phản xạ gân sâu, viêm đau thần kinh, tê các chi, nhức đầu,

mất điều hòa. Những khuyết tật thị giác, liệt nhẹ hoặc bại liệt và teo một số cơ
duỗi có thể xảy ra chậm. Liệt những dây thần kinh sọ 2, 3, 6 và 7 cũng có thể


8

xảy ra. Các tai biến thần kinh có thể kéo dài trong nhiều tháng. Thuốc gây độc
tại chỗ, cần tránh sự tràn thuốc ra ngoài, tốt nhất nên cho dùng thuốc bằng
cách tiêm truyền tĩnh mạch. Phần lớn thuốc được thải trừ trong mật và một
phần ít hơn trong nước tiểu. Trong bệnh vàng da tắc mật, độc tính của
vincristin lớn hơn và cần phải giảm liều. Vincristin thải trừ chậm nên có nguy
cơ tích lũy, do đó ít nhất một tuần mới được dùng một lần.
Theo Đông y, dừa cạn có tác dụng làm săn, chống viêm, hạ áp, được sử
dụng để điều trị một số bệnh: viêm đại tràng, bệnh trĩ, khí hư bạch đới, tăng
huyết áp, viêm nhiễm phần phụ, kinh bế, zona, phong ngứa, đái tháo đường,
vàng da. Lá và phần ngọn của cây được dùng làm thuốc. Có thể để tươi giã
đắp, phơi khơ sắc uống hoặc chế biến thành dạng trà.
Trong dân gian, cao sắc nước của lá và hoa dừa cạn được sử dụng để
chữa mắt, tiêu viêm, cầm máu và làm dịu vết đốt của côn trùng. Dùng lá giã
nát đắp lên những vết bỏng (chú ý chỉ đắp trong trường hợp không trợt da,
bỏng nhẹ) làm mát da thịt, giảm đau, chống bội nhiễm. Đặc biệt, theo y học
cổ truyền ở Ấn Độ, Madagasca và Việt Nam, các thầy lang còn dùng lá dừa
cạn để trị bệnh tiểu đường [2], [5]. Theo kết quả nghiên cứu của các nhà khoa
học, dừa cạn có thể hỗ trợ trị ung thư, chống sự phân chia tế bào, tỏ ra có hiệu
quả đối với ung thư bạch huyết, ung thư ruột già.
- Một số bài thuốc của cây dừa cạn:
+ Điều trị zona:
Dừa cạn (sao vàng hạ thổ) 16 gam, thổ linh 16 gam, bạch linh 10 gam, kinh
giới 12 gam, chi tử 10 gam, nam tục đoạn 16 gam, cam thảo đất 16 gam, hạ
khô thảo 16 gam. Sắc uống ngày 1 thang, sắc ba lần, uống ba lần.

+ Thuốc đắp: Lá dừa cạn, lá cây hòe. Hai thứ lượng bằng nhau, giã nhỏ
đắp lên các tổn thương, băng lại.
Tác dụng: làm giảm đau nhức.


9

+ Điều trị khí hư bạch đới:
Dừa cạn 12 gam, rễ cây bạch đồng nữ 16 gam, biển đậu 16 gam, đan
sâm 16 gam, cây chó đẻ 16 gam, lá bạc sau 16 gam. Sắc uống ngày 1 thang.
+ Trà dược cho bệnh nhân tăng huyết áp:
Dừa cạn 160 gam, lá đinh lăng 180 gam, hoa hòe 150 gam, cỏ xước
160 gam, đỗ trọng 120 gam, chi tử 100 gam, cam thảo đất 140 gam. Các vị
sao giòn tán vụn trộn đều, bảo quản trong hộp kín tránh ẩm. Ngày dùng 40
gam. Hãm nước sôi vào ấm chuyên, sau 10 phút có thể dùng được. Uống thay
trà trong ngày.
Cơng dụng: an thần hạ áp, làm bền vững thành mạch, êm dịu thần kinh,
phòng chống và ngăn ngừa những tai biến có thể xảy ra.
+ Phụ nữ bị bế kinh:
Đau bụng, có khi đau lăn lộn, mặt đỏ, bụng dưới căng đầy, tính tình cáu
gắt.
Bài thuốc: dừa cạn (phơi khơ) 16 gam, nga truật 12 gam, hồng hoa 10
gam, tô mộc 20 gam, chỉ xác 8 gam, trạch lan 16 gam, huyết đằng 16 gam,
hương phụ 12 gam. Sắc uống ngày 1 thang, sắc 3 lần uống 3 lần.
+ Lỵ trực trùng:
Đi ngồi nhiều lần, bụng đau từng cơn, phân có chất nhầy, có máu mũi,
sút cân nhanh.
Bài thuốc: dừa cạn (sao vàng hạ thổ) 20 gam, cỏ sữa 20 gam, cỏ mực
20 gam, chi tử 10 gam, lá khổ sâm 20 gam, hoàng liên 10 gam, rau má 20
gam, đinh lăng 20 gam. Đổ 3 bát nước sắc lấy 1,5 bát, chia ba lần uống trong

ngày.
+ Bệnh trĩ:
Bệnh trĩ, Búi trĩ sưng đau, tiết dịch, chảy máu tươi.
Bài thuốc: dùng hoa và lá dừa cạn, lá thầu dầu tía. Hai thứ giã nhỏ đắp


10

tại chỗ băng lại. Đồng thời cho uống bài sau: dừa cạn (sao vàng) 20 gam, cỏ
mực 20 gam, phòng sâm 16 gam, hoàng kỳ 12 gam, đương quy 12 gam, bạch
truật 16 gam, thăng ma 10 gam, sài hồ 10 gam, trần bì 10 gam, cam thảo 12
gam. Sắc ba lần uống ba lần, ngày 1 thang. Dùng thuốc 10 ngày liền. Nghỉ 3 –
4 ngày, sau đó tiếp đợt 2.
+ Khát nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, Đông y gọi là chứng tiêu khát.
Bài thuốc: dừa cạn 16 gam, cát căn 20 gam, thạch hộc 12 gam, hoài sơn
16 gam, sơn thù 12 gam, đan bì 10 gam, khiếm thực 12 gam, khởi tử 12 gam,
ngũ vị 10 gam. Sắc ba lần uống ba lần, ngày 1 thang.
+ U xơ tuyến tiền liệt : Dừa cạn 12 gam, huyền sâm 12 gam, xuyên sơn
10 gam, chè khô 12 gam, hoàng cung trinh nữ 5 gam, cát căn 16 gam, bối
mẫu 10 gam, đinh lăng 16 gam. Sắc uống ngày 1 thang, chia ba lần.
- Thành phần hóa học của cây dừa cạn:
Hoạt chất của dừa cạn là alkaloid có nhân indol trong tất cả các bộ phận
của cây, nhiều nhất trong lá và rễ. Dừa cạn Việt Nam có tỷ lệ alkaloid toàn
phần là 0,1 - 0,2%. Rễ chứa hoạt chất (0,7 - 2,4%) nhiều hơn trong thân
(0,46%) và lá (0,37 - 1,15%). Các chất chủ yếu là: vinblastin, vincristin
tetrahydroalstonin, prinin, vindolin, catharanthin, ajmalicin, alstonine,
leurocin, vincaleucoblastin, vincosid (1 glucoalkaloid tiền thân để sinh tổng
hợp các alkaloid). Từ dừa cạn, người ta còn chiết được các chất sau: acid
pyrocatechic, sắc tố flavonoid (glucosid của quercetin và kampferol) và
anthocyanin từ thân và lá dừa cạn hoa đỏ. Ngoài ra từ lá chiết được acid

ursolic, từ rễ chiết được cholin.


11

1. Vinblastin

2. Vincristin

3. Catharanthin

4. Vindolin

5. Tetrahydroalstonin

6. Ajmalicin

7. Alstonine

8. Leurocin


12

10. Vindesin

11.Vinorelbin

9.Vincaleukoblastin

12. Vincristine sulfate

13. Vinblastine sulfate
Hình 1.2. Một số alkaloid tiêu biểu trong cây dừa cạn
- Hoạt tính sinh học
Năm 1952, khi nghiên cứu tác dụng của các alkaloid từ lá dừa cạn lên


13

chuột , R. Noble và C. Noble đã phát hiện ra các hợp chất này có khả năng
làm giảm số lượng bạch cầu trong máu chuột. Từ đó, theo định hướng nghiên
cứu các chất gây độc tế bào hoặc gây ức chế phân bào bạch cầu ác tính, các
vinca alkaloid có hoạt tính như vinblastin, vincristin, vindesin và vinorelbin
đã được phân lập hoặc bán tổng hợp để ứng dụng trong điều trị ung thư, đặc
biệt là các bệnh Hodgkin và các bệnh ung thư máu.
Năm 1958, lần đầu tiên Noble và Beer đã phân lập được vinblastin 1
còn gọi là vincaleukoblastin từ lá cây dừa cạn

1. Vinblastin

9. Vincaleukoblastin

Trong các năm 1959 đến 1962, Johnson và Svoboda đã tìm ra vincristin
- một alkaloid có hàm lượng thấp trong cây dừa cạn. Hợp chất muối sunfat
của vinblastin và vincristin đã được áp dụng rộng rãi trong các trị liệu hóa học
chữa ung thư máu, ung thư mô bào bạch huyết, ung thư tinh hoàn và ung thư
vú [32].
Với các kết quả nghiên cứu về cơ chế gây bệnh ung thư và điều trị
trong y học lâm sàng hiện đại và trong lĩnh vực sinh học phân tử, vinblastin,

vincristin và các dẫn xuất lại đã được khẳng định một lần nữa là các hoạt chất
có tác dụng chống ung thư thực thụ, khơng chỉ với vai trò là các tác nhân gây
độc tế bào (cytotoxicity) như đã biết, mà cịn đóng vai trị là các chất ức chế
hoạt tính của NF-κB (nuclear factor κB) - tác nhân chủ yếu trong quá trình


14

gây ra các bệnh viêm và phát sinh tế bào ung thư.
Vinblastin 1 được FDA phê chuẩn vào năm 1965 là thuốc điều trị nhiều
loại ung thư như: bạch cầu, bàng quang, tinh hoàn, các u bạch huyết, … và
được bán trên thị trường hơn 40 năm. Vinblastin 1 trở thành một dược phẩm
quan trọng, tuy nhiên lại có hàm lượng rất nhỏ trong thực vật (chiếm 0,01%
trong lá dừa cạn khô và việc tách hợp chất này từ thực vật rất mất thời gian,
tốn kém, hiệu suất thấp và đầy khó khăn [15], [16]. Do đó vinblastin là đối
tượng luôn được các nhà khoa học quan tâm. Nhiều phương pháp tổng hợp
vinblastin đã được nghiên cứu bao gồm: nuôi cấy tế bào [15], cơng nghệ
chuyển hóa [31] , bán tổng hợp và tổng hợp tồn phần. Trong đó phương pháp
bán tổng hợp để tận dụng 2 alkaloid phụ trong quá trình tách vinblastin 1 từ
dừa cạn là vindolin 4 và catharanthin 3 có hàm lượng lớn hơn nhiều (trong 1
tấn nguyên liệu thực vật khô tách được 400 g catharanthin và 800 g vindolin ,
đồng thời cũng là các monome có thể ghép đơi tạo thành vinblastin 1 cũng
được quan tâm rất lớn.

Cho đến nay, vinblastin và các dẫn xuất sử dụng làm thuốc chống ung
thư trên thế giới đã được sản xuất chủ yếu theo hai con đường [23]:
1 - Chiết xuất từ lá dừa cạn;
2 - Bán tổng hợp từ vindolin và catharanthin.
Vinblastin và các dẫn xuất là các alkaloid dimeric có hàm lượng thấp (~
0,01 % trong lá dừa cạn khô), trong khi alkaloid chủ yếu của dừa cạn là

vindolin - một trong hai phần monomer cấu thành vinblastin - có hàm lượng