Nghiên cứu đánh giá chất lượng một số chế phẩm sử dụng hoạt dược amoxicillin ở đà nẵng

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
KHOA HÓA

ĐINH THỊ PHƢƠNG NGA

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG MỘT
SỐ CHẾ PHẨM SỬ DỤNG HOẠT DƢỢC
AMOXICILLIN Ở ĐÀ NẴNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành Hóa dƣợc

Đà Nẵng, 2016


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
KHOA HÓA

ĐINH THỊ PHƢƠNG NGA

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG MỘT
SỐ CHẾ PHẨM SỬ DỤNG HOẠT DƢỢC
AMOXICILLIN Ở ĐÀ NẴNG

GVHD: ThS. Trần Thị Diệu My
Sinh viên thực hiện: Đinh Thị Phƣơng Nga
Lớp: 12CHD

Đà Nẵng, 2016
1


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƢỜNG ĐHSP
KHOA HĨA

CỘNG HỊA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Họ và tên: ĐINH THỊ PHƢƠNG NGA
Lớp
: 12CHD
1. Tên đề tài: “Nghiên cứu đánh giá chất lƣợng một số chế phẩm sử dụng hoạt
dƣợc amoxicillin ở Đà Nẵng”
2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị
- Nguyên liệu: là một số chế phẩm dạng viên nang 500mg, viên nén 250mg, thuốc
bột gói 250mg đƣợc lƣu hành phổ biến trên thị trƣờng thành phố Đà Nẵng.
- Hóa chất: hồ tinh bột, dung dịch NaOH 1N, dung dịch HCl 1N, kali hydrocid, acid
đi hydrophosphat, acetinirin, dung dịch NaH2PO4, dung dịch iod 0.01N, dung dịch
natri thiosulfat 0.01N.
- Dụng cụ, thiết bị: cân phân tích, pipet, cồi cháy, ống nghiệm, bình định mức, cốc
có mỏ, bình nón, buret và giá, máy đo sắc ký hiệu nâng cao HPLC, máy đo độ rã và
một số thiết bị, dụng cụ cần thiết khác.
3. Nội dung nghiên cứu
3.1. Nghiên cứu lý thuyết
Đề tài đƣợc nghiên cứu dựa trên việc thu thập, nghiên cứu, tổng hợp tài liệu các bài
báo khoa học liên quan kết hợp với phƣơng pháp thống kê, phân tích, đánh giá

nhằm làm sáng tỏ các vấn đề cần nghiên cứu và tạo ra cái nhìn sâu sắc hơn về vấn
đề đã đƣa ra.
3.2. Nghiên cứu thực nghiệm
Đối với thuốc viên nén: kiểm tra các thơng số về tính chất, độ rã, độ đồng đều
khối lƣợng, định tính định lƣợng.
Đối với thuốc viên nang: kiểm tra các thơng số về tính chất, độ hịa tan, độ đồng
đều khối lƣợng, định tính, định lƣợng.
Đối với thuốc bột: kiểm tra tính chất, pH, độ đồng đều khối lƣợng, định tính,
định lƣợng.
- Tính chất: thử bằng cảm quan.
- Độ hòa tan: đo bằng máy đo độ hòa tan.
- Độ rã: đo bằng máy đo độ rã.
- pH: đo bằng máy đo pH.
- Định tính: sử dụng phƣơng pháp sắc ký bản mỏng.
- Định lƣợng: sử dụng phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu nâng cao HPLC và phƣơng
pháp chuẩn độ.
4. Giáo viên hƣớng dẫn: ThS. Trần Thị Diệu My
5. Ngày giao đề tài: 01/10/2015
6. Ngày hoàn thành: 20/04/2016

2


Giáo viên hƣớng dẫn

Chủ nhiệm khoa

PGS.TS Lê Tự Hải

ThS. Trần Thị Diệu My

Sinh viên đã hoàn thành và nộp báo cáo cho Khoa ngày 27/04/2016
Kết quả điểm đánh giá
Ngày … tháng … năm 2016
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
(Ký và ghi rõ họ tên)

3


LỜI CẢM ƠN
Em xin chân thành cảm ơn cô giáo Th.S Trần Thị Diệu My đã giao đề tài và
tận tình giúp đỡ, hƣớng dẫn cho em trong suốt thời gian nghiên cứu và hồn thành
tốt khóa luận này.
Em xin cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn và các thầy cơ cơng tác phịng thí
nghiệm khoa Hóa trƣờng Đại học Sƣ phạm – Đại học Đà Nẵng đã nhiệt tình giúp
đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong thời gian nghiên cứu làm khóa luận
vừa qua.
Bƣớc đầu tiên làm quen với nghiên cứu khoa học nên khóa luận này khơng
tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận đƣợc những ý kiến đóng góp, bổ sung của
thầy cơ để em thu nhận thêm nhiều kiến thức và kinh nghiệm cho bản than sau này.
Cuối cùng, em xin chúc mừng quý thầy cô sức khỏe, hạnh phúc và thành công trong
cuộc sống cũng nhƣ sự nghiệp giảng dạy của mình. Em xin chân thành cảm ơn
Đà Nẵng, ngày… tháng…năm 2016
Sinh viên: Đinh Thị Phƣơng Nga
Lớp 12CHD – khoa Hóa – trƣờng Đại học Sƣ phạm Đà Nẵng

4

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG .............................................................................................. 7
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... 9
DANH MỤC VIẾT TẮT ..................................................................................... 10
MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 11
Lí do chọn đề tài .................................................................................................. 11
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 12
1.1.Đại cƣơng về amoxicillin

12

1.1.1.Cấu trúc ................................................................................................ 12
1.1.2. Nguồn gốc ........................................................................................... 13
1.1.3. Tính chất .............................................................................................. 13
1.1.4. Tác dụng dƣợc lý ................................................................................. 14
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định ...................................................................... 14
1.1.6. Dạng bào chế và hàm lƣợng ................................................................. 15
1.1.7. Dạng tồn tại trong các chế phẩm và cách bảo quản............................... 15
1.2.Vài nét về các chế phẩm chứa amoxicillin lƣu hành trên thị trƣờng

16

1.3.Các yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng của thuốc trong quá trình bảo quản
17
1.3.1.Nhiệt độ ................................................................................................ 17
1.3.2.pH ......................................................................................................... 17
1.3.3.Ánh sáng, độ ẩm, bao gói ...................................................................... 17
1.4. Tổng quan về các phƣơng pháp định lƣợng amoxicillin 18
1.4.1. Phƣơng pháp chuẩn độ ......................................................................... 18
1.4.2. Phƣơng pháp quang học ....................................................................... 19

1.4.3. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu nâng cao HPLC ................................... 20
2.1. Dụng cụ và hóa chất 23
2.1.1.Dụng cụ ................................................................................................ 23
2.1.2. Hóa chất ............................................................................................... 23
2.2. Phƣơng pháp chọn mẫu

23

2.3.Phƣơng pháp thực nghiệm

24

2.3.1. Tính chất cảm quan .............................................................................. 25
2.3.2. Độ đồng đều khối lƣợng ....................................................................... 25
5


2.3.3. Độ rã (đối với viên nén) ....................................................................... 26
2.3.4. Độ hòa tan (đối với viên nang) ............................................................. 27
2.3.5. Đo pH (đối với thuốc bơt) .................................................................... 28
2.3.6. Định tính viên nén 250mg, viên nang 500mg, thuốc bột 250mg ........... 28
2.3.7. Định lƣợng viên nén 250mg, viên nang 500mg .................................... 30
2.3.8. Định lƣợng thuốc bột 250mg theo TCCS của CT CPDP GHG Pharma 31
2.3.9. Định tính, định lƣợng thuốc bột 250mg theo TCCS của CT CPDP
Mekophar ...................................................................................................... 32
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .......................................................... 34
3.1. Đánh giá chất lƣợng viên nang 500mg

34

3.1.1. Chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang 500mg của CT CPDP
Domesco ........................................................................................................ 34
3.1.2. Chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat 500mg của CT CPDP Bidiphar .. 38
3.2. Đánh giá chất lƣợng viên nén 250mg của CT CPDP Domesco 42
3.2.1. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu về định tính ............................................ 43
3.2.2. Kết quả đánh giá định lƣợng amoxicillin trihydrat viên nén 250mg của
CT CPDP Domesco ....................................................................................... 44
3.2.3.Tổng hợp kết quả đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nén
250mg của CT CPDP Domesco ..................................................................... 45
3.3. Đánh giá chất lƣợng thuốc bột gói 250mg 46
3.3.1. Chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat thuốc bột gói 250mg của CT CPDP
DHG Pharma ................................................................................................. 46
3.3.2. Chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat thuốc bột gói 250mg của CT CPDP
Mekophar ...................................................................................................... 50
3.4.Tìm hiểu về amoxicillin trihydrat chuẩn
3.5. Bàn luận

54

54

3.6. Nghiên cứu lý thuyết một số các yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng chế phẩm
chứa hoạt chất amoxicillin trihydrat
55
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 64

6

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.Kết quả các chỉ tiêu về tính chất cảm quan,độ đồng đều khối lƣợng chế
phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang 500mg của CT CPDP Domesco .................. 35
Bảng 3.2. Kết quả đo độ hòa tan chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang
500mg của CT CPDP Domesco ..................................................................................... 35
Bảng 3.3. Kết quả định tính đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên
nang 500mg của CT CPDP Domesco ............................................................................ 36
Bảng 3.4. Bảng pha dung dịch chuẩn, thử của chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat
viên nang 500mg của CT CPDP Domesco ..................................................................... 37
Bảng 3.6. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang 500mg
của Công ty CPDP Domesco ......................................................................................... 38
Bảng 3.7. Kết quả các chỉ tiêu chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang
500mg của CT CPDP Bidiphar ...................................................................................... 39
Bảng 3.8. Kết quả đo độ hòa tan chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang
500mg của CT CPDP Bidiphar ...................................................................................... 39
Bảng 3.9. Kết quả định tính đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang
500mg của CT CPDP Bidiphar ...................................................................................... 40
Bảng 3.10. Bảng pha dung dịch chuẩn, thử chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat
viên nang 500mg của CT CPDP Bidiphar ...................................................................... 41
Bảng 3.11. Kết quả định lƣợng amoxicillin trihydrat viên nang 500mg CT CPDP
Bidiphar ........................................................................................................................ 41
Bảng 3.12. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nang 500mg
của CT CPDP Bidiphar.................................................................................................. 42
Bảng 3.13. Kết quả các chỉ tiêu của chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat 250mg của
CT CPDP Domesco ....................................................................................................... 43
Bảng 3.14. Kết quả định tính đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nén
250mg của CT CPDP Domesco ..................................................................................... 43
Bảng 3.15. Bảng pha dung dịch chuẩn, thử chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat
viên nén 250mg của CT CPDP Domesco....................................................................... 44
7

Bảng 3.16. Kết quả định lƣợng amoxicillin trihydrat viên nén 250mg của CT CPDP
Domesco ....................................................................................................................... 45
Bảng 3.17. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat viên nén 250mg
của CT CPDP Domesco ................................................................................................ 45
Bảng 3.18. Kết quả các chỉ tiêu về định tính chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat
thuốc bột gói 250mg của CT CPDP DHG Pharma ......................................................... 47
Bảng 3.19. Kết quả đo pH chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat thuốc bột gói
250mg của CT CPDP DHG Pharma .............................................................................. 47
Bảng 3.20. Kết quả định tính đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat 250 mg
dạng bột của CT CPDP DHG Pharma............................................................................ 48
Bảng 3.21 Kết quả định lƣợng chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat 250 mg dạng
bột của CT CPDP DHG Pharma .................................................................................... 49
Bảng 3.22. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat thuốc bột 250mg
của CT CPDP DHG Pharma .......................................................................................... 50
Bảng 3.23. Kết quả các chỉ tiêu về định tính chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat
thuốc bột gói 250mg của CT CPDP Mekophar .............................................................. 51
Bảng 3.24. Kết quả đo pH chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat thuốc bột gói
250mg của CT CPDP Mekophar ................................................................................... 52
Bảng 3.25. Bảng pha dung dịch chuẩn, dung dịch thử.................................................... 53
Bảng 3.26. Kết quả định lƣợng và định tính amoxicillin trihydrat thuốc bột 250mg
của CT CPDP Mekophar ............................................................................................... 53
Bảng 3.27. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat thuốc bột 250mg
của CT CPDP Mekophar ............................................................................................... 54

8


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.Một số chế phẩm chứa amoxicillin trên thị trƣờng. ......................................... 17
Hình 1.2.Sơ đồ hệ thống HPLC ..................................................................................... 21
Hình 3.1.Viên nang 500mg của CT CPDP Domesco ..................................................... 34
Hình 3.2. Viên nang 500mg của CT CPDP Bidiphar ..................................................... 38
Hình 3.3. Viên nén 250mg CT CPDP Domesco ............................................................. 42
Hình 3.4. Thuốc bột 250mg CT CPDP DHG Pharma .................................................... 46
Hình 3.5.Thuốc bột 250mg CT CPDP Mekophar........................................................... 50

9


DANH MỤC VIẾT TẮT
CTCP DP : Công ty Cổ phần Dƣợc phẩm
DĐVN IV : Dƣợc điển Việt Nam IV

10


MỞ ĐẦU
Lí do chọn đề tài
Thuốc kháng sinh đƣợc coi là một giải pháp cho loài ngƣời trong điều trị các
bệnh do nhiễm vi khuẩn. Nhờ có thuốc kháng sinh mà chúng ta có thể kiểm sốt
đƣợc nhiều dịch bệnh.Hiện nay trên thế giới ngƣời ta đã phát hiện trên 8000 chất
kháng sinh và mỗi năm có khoảng vài trăm chất kháng sinh mới đƣợc phát hiện.
Kể từ khi Penicillin đƣợc Alexander Fleming phát hiện (1929), và đƣợc chứng
minh có tác dụng chữa bệnh (1941), trong hơn nữa thế kỉ qua, kháng sinh đã trở
thành một dƣợc phẩm thần kỳ trong lĩnh vực thuốc men của thế giới. Vì vậy kháng
sinh đƣợc nghiên cứu và phát triển không ngừng để tạo ra nhiều thế hệ mới có phổ
rộng hơn giúp kháng đƣợc nhiều bệnh hiệu quả hơn.
Amoxicillin là một dẫn xuất của penicillin có khả năng kháng khuẩn tốt và

đƣợc sử dụng rộng rãi hiện nay.Trên thị trƣờng hiện nay có rất nhiều cơng ty, xí
nghiệp sản xuất chế phẩm chứa amoxicillin với nhiều dạng bào chế khác nhau với
nhiều hàm lƣợng khác nhau.Vì vậy, các dƣợc phẩm amoxicillin giữa các cơng ty sẽ
có giá và chất lƣợng mang tính cạnh tranh nhau. Bên cạnh đó, vẫn có một số chế
phẩm amoxicillin không đảm bảo chất lƣợng nhƣ bị biến màu, hàm lƣợng không
đúng theo hàm lƣợng theo thông tin của dƣợc phẩm cung cấp do nhiều nguyên nhân
khác nhau nhƣ: q trình sản xuất chế phẩm khơng đảm bảo; các quầy thuốc, cơ sở
kinh doanh thuốc lƣu hành các loại thuốc nhập lậu, thuốc giả... Hơn nữa, điều kiện
khí hậu nƣớc ta cũng ảnh hƣởng rất lớn đến chất lƣợng của các chế phẩm
amoxicillin làm ảnh hƣởng đến sức khỏe của con ngƣời. Do đó, việc đảm bảo chất
lƣợng cho loại dƣợc phẩm là việc quan trong giúp bảo vệ sức khỏe con ngƣời, nâng
cao đời sống xã hội.
Với lí do trên tơi quyết định chọn đề tài: “Nghiên cứu đánh giá chất lƣợng một
số chế phẩm sử dụng hoạt dƣợc amoxicillin ở Đà Nẵng”.

11


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.Đại cƣơng về amoxicillin
1.1.1.Cấu trúc
Amoxicillin là penicillin bán tổng hợp, thuộc nhóm kháng sinh beta - lactamin
có phổ diệt khuẩn rộng đối với nhiều vi khuẩn Gram dƣơng và Gram âm do ức chế
tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [11],[12].
Các penicillin đều có cấu trúc cơ bản gồm 2 vịng: vịng thiazolidin, vịng lactam. Amoxicillin có cấu trúc của penicillin gắn thêm nhóm thế AMO [13].

Cấu trúc của penicillin

Nhóm thế AMO

- Cơng thức cấu tạo
NH2
N

NH
O

H
S
N

HO

O
OH
O

- Cơng thức mô tả

- Công thức phân tử:C16H19N3O5S
12


- Phân tử lƣợng:365,4 g/mol
- Tên khoa học: (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]amino}3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-24-carboxylic acid
- Tên thông thƣờng: Amoxicillin
1.1.2. Nguồn gốc
Amoxicillin đƣợc phát hiện bởi các nhà khoa học tại Phịng thí nghiệm
nghiên cứu Beecham năm 1972. ỞMỹ nó đƣợc tiếp thị của GlaxoSmithKline (cơng
ty thừa kế) theo Amoxil tên gốc thƣơng mại.Phổ hẹp của hoạt động kháng khuẩn

của các penicillin, dẫn đến việc tìm kiếm các dẫn xuất của penicillin có thể điều trị
một phạm vi rộng hơn các bệnh nhiễm trùng. Bƣớc tiến quan trọng đầu tiên là sự
phát triển của ampicillin. Ampicillin có một phổ rộng lớn hơn của hoạt động hơn so
với các penicillin ban đầu và cho phép bác sĩ để điều trị một phạm vi rộng lớn hơn
của cả hai bệnh nhiễm trùng vi khuẩn Gram dƣơng và Gram âm,phát triển hơn nữa
dẫn đến amoxicillin. Nó khác với cấu trúc từ ampicillin chỉ đơn thuần là có thêm
một nhóm hydroxyl trên vịng benzen [13].
1.1.3. Tính chất
1.1.3.1. Lý tính
- Bột kết tinh trắng ngà, gần nhƣ không mùi, dạng axit ít tan trong nƣớc, dạng muối
natri và kali dễ tan, tan đƣợc trong methanol và một số dung môi hữu cơ phân cực
vừa phải. Tan trong dung dịch axit và kiềm lỗng.
- Amoxicillin có khả năng hấp thụ ánh sáng tử ngoại

max=230nm.

- Amoxicillin tồn tại ở dạng ngậm nƣớc đƣợc dùng trong ngành dƣợc.
- Vị đắng.
- Nhiệt độ sôi 194 C.
1.1.3.2. Hóa tính
- Tính axid: amoxicillin là một acid.
13


- Amoxicillin có hằng số pKa=2,80.
- Trong mơi trƣờng acid, kiềm Amoxicillin có tác dụng phân tử, mở vịng -lactam
làm kháng sinh mất tác dụng.
1.1.4. Tác dụng dược lý
Amoxicillin đƣợc sử dụng để điều trị bệnh gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm với
amoxicillin. Một số bệnh thƣờng đƣợc điều trị bằng amoxicillin bao gồm nhiễm

trùng tai giữa, viêm amidan, viêm họng, viêm các thanh quản, viêm phế quản, viêm
phổi, nhiễm trùng kênh tiết niệu, và nhiễm trùng trên da. Amoxicillin là kháng sinh
phổ rộng điều trị một số bệnh nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn gram dƣơng và
gram âm nhƣ: liên cầu, tụ cầu không tạo penicillinase, H influenza, E.coli,
N.gonorrheae...[14], [15].
Amoxicillin là aminopenicillin, bền trong môi trƣờng acid, có phổ tác dụng
rộng hơn benzylpenicillin, đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn gram âm. Tƣơng
tự nhƣ các penicillin khác, amoxicillin tác dụng diệt khuẩn do ức chế sinh tổng hợp
mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn [15].
Amoxicillin không có hoạt tính với những vi khuẩn tiết penicillinase, đặc
biệt là các tụ cầu kháng methicillin, tất cả các chủng Pseudomonas và phần lớn các
chủng Klebsiella và Enterobarter [15].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định
 Chỉ định
Điều trị các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc tại các vị trí sau:
- Đƣờng hơ hấp trên (bao gồm cả Tai Mũi Họng) nhƣ viêm amidan, viêm xoang,
viêm tai giữa[15],[16].
- Đƣờng hô hấp dƣới bởi các chủng H.influenzae và Branhamella catarrbalis sản
sinh beta – lactamase: viêm phế quản cấp và mạn, viêm phổi – phế quản[15],[16].
- Đƣờng tiêu hóa: sốt thƣơng hàn[15].
14


- Đƣờng niệu dục: nhƣ viêm thận – bể thận, sảy thai nhiễm khuẩn hay nhiễm khuẩn
sản khoa. Các nhiễm khuẩn nhƣ nhiễm khuẩn huyết, viêm nội mạc và viêm màng
não do vi khuẩn nhạy cảm với thuốc nên đƣợc điều trị khởi đầu theo đƣờng tiêm với
liều cao và nếu có thể thì kết hợp với một số kháng sinh khác[16].
- Dự phịng viêm nội mạc: amoxicillin có thể đƣợc sử dụng để ngăn ngừa du khuẩn
huyết có thể phát triển viêm nội tâm mạc. Tham khảo thông tin kê toa đầy đủ về các
vi khuẩn nhạy cảm[15],[16].

 Chống chỉ định
- Ngƣời dị ứng với nhóm beta – lactam (các penicillin, và cephalosporin)[15],[16].
- Chú ý đến ngƣời bệnh có tiền sử vàng da/rối loạn chức năng gan do dung
amoxicillin và clavulanat hay các penicillin vì acid clavulanic gây tăng nguy cơ ứ
mật trong gan[15],[16].
1.1.6. Dạng bào chế và hàm lượng
- Viên nang 250mg, 500mg amoxicilin, dạng trihydrat.
- Viên nén: 125mg, 250mg, 500mg và 1g amoxicilin, dạng trihydrat.
- Bột để pha hỗn dịch: Gói 250mg amoxicilin dạng trihydrat.
- Bột pha tiêm: Lọ 500mg và 1g amoxicillin dạng muối natri [17].
1.1.7. Dạng tồn tại trong các chế phẩm và cách bảo quản
- Trong các chế phẩm trên thị trƣờng hiện nay thì amoxicillin tồn tại chủ yếu dƣới
dạng amoxicillin trihydrat.
- Cơng thức cấu tạo

15


- Công thức phân tử:C16H19N3O5S. 3H2O
- Phân tử lƣợng: 419.4
- Tên khoa học:
Acid (6R) – 6 – ( – D – 4 hydroxyphenylglycylamino) penicilanic trihydrat
- Cách bảo quản
+ Bảo quản viên nén, viên nang, bột pha hỗn dịch uống trong lọ nút kín, nhiệt độ 15-30 C.
+ Dung dịch thuốc tiêm phải dùng ngay sau khi pha.
1.2.Vài nét về các chế phẩm chứa amoxicillin lƣu hành trên thị trƣờng
Các doanh nghiệp dƣợc phẩm Việt Nam mới phát triển sau năm 1990, có tuổi
đời khá trẻ so với thế giới. Hiện có 178 doanh nghiệp sản xuất thuốc, trong đó có 98
doanh nghiệp sản xuất tân dƣợc, 80 doanh nghiệp sản xuất đông dƣợc và 30 cơ sở
sản xuất thuốc y học cổ truyền. Hệ thống phân phối thuốc rộng khắp cả nƣớc với

trên 2.200 đơn vị và 43.000 cơ sở bán lẻ. Dù vậy, Việt Nam vẫn chƣa có một nền
công nghiệp dƣợc hiện đại, chƣa đáp ứng đủ nhu cầu thị trƣờng và chƣa có cơng
nghiệp sản xuất ngun liệu dƣợc.Các doanh nghiệp dƣợc Việt Nam đa số sản xuất
thành phẩm từ nguyên liệu nhập, hiện mới có một nhà máy sản xuất nguyên liệu
kháng sinh tổng hợp của Mekophar, sản lƣợng thiết kế khoảng 200 tấn amoxicillin.
Chế phẩm Amoxicillin trên thị trƣờng hiện nay khá đa dạng về cả xuất sứ, dạng bào
chế, hàm lƣợng và mẫu mã [16].
Các chế phẩm của các cơng ty nƣớc ngồi là những sản phẩm đƣợc sản xuất với
công nghệ hiện đại, đạt tiêu chuẩn. Do đó, chế phẩm có gía thành cao hơn hẳn so với
các sản phẩm nội địa, chỉ hƣớng đến một nhóm nhỏ đối tƣợng khách hang [16].
Amoxicillin hiện có nhiều dạng bào chế: viên nang, viên nén, thuốc bột, bột
tiêm truyền,... Hàm lƣợng hoạt chất trong chế phẩm trên thị trƣờng dao động từ 1mg
đến 500mg tùy thuộc vào mục đích cũng nhƣ đối tƣợng và nhu cầu sử dụng [16].
Ngoài các chế phẩm chỉ chứa hoạt chất amoxicillin trihydrat cịn có một số loại chế
phẩm kết hợp giữa amoxicillin với các hoạt chất khác nhƣ với acid clavulanic, với hàm
16


lƣợng thích hợp có tác dụng ức chế mạnh beta-lactamase làm tăng khả năng kháng
khuẩn [18]

Hình 1.1.Một số chế phẩm chứa amoxicillin trên thị trường.
1.3.Các yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng của thuốc trong quá trình bảo quản
1.3.1.Nhiệt độ
Dựa vào thực nghiệm, Van’t Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng về ảnh
hƣởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng nhƣ sau: Tốc độ của phản ứng đồng thể
thƣờng tăng gấp hai đến ba lần khi nhiệt độ tăng lên 10
1.3.2.pH
pH của dung dịch của thuốc ảnh hƣởng lớn đến độ ổn định của thuốc, sự thay
đổi pH có thể làm tăng hoặc giảm tốc độ phân hủy dƣợc chất, đôi khi làm thay đổi

cơ chế phân hủy.
1.3.3.Ánh sáng, độ ẩm, bao gói
Ánh sáng: Các dƣợc chất nhạy cảm với ánh sáng dễ bị phân hủy nhanh khi có
sự tác động của ánh sáng.
Độ ẩm: Là tác nhân chính phân hủy thuốc ở các dạng bào chế rắn. Sự có mặt
của nƣớc trong hàm ẩm của thuốc cũng nhƣ trong khơng khí thúc đẩy q trình thủy
phân, các tƣơng tác giữa dƣợc chất và tá dƣợc trong dạng thuốc rắn.
17


Bao gói: Các vật liệu thủy tinh dùng làm đồ bao gói có ƣu điểm chống ẩm tốt,
khơng thấm oxy khơng khí, nhƣng cần chú ý độ kiềm của thủy tinh, sự nhả các ion
kim loại vào dung dịch gây ra các phản ứng phân hủy thuốc.
1.4. Tổng quan về các phƣơng pháp định lƣợng amoxicillin
Việc phân tích amoxicillin trong dƣợc phẩm nói riêng và các chế phẩm chứa
amoxicillin nói chung là điều cần thiết để phục vụ cho việc đánh giá chất lƣợng của
sản phẩm đối với đời sống con ngƣời. Có 3 phƣơng pháp định lƣợng amoxicillin:
- Phƣơng pháp chuẩn độ thể tích
- Phƣơng pháp quang học
- Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu nâng cao HPLC.
1.4.1. Phương pháp chuẩn độ
1.4.1.1. Nguyên tắc
Trong môi trƣờng kiềm hay ẩm, các kháng sinh nhóm β-lactam bị mở vịng β-lactam
và mất tác dụng kháng khuẩn, ta có thể gắn iod vào các phân tử đã bị mở vịng trong mơi
trƣờng acid nhẹ, lƣợng iod thừa đƣợc xác định bằng dung dịch chuẩn độ natri thiosulfat [19].
1.4.1.2. Định lượng
Nang amoxicillin 500mg phải chứa amoxicillin từ 92.5% đến 110.0% hàm
lƣợng ghi trên nhãn.
 Tiến hành
- Dung dịch thử: cân 1 khối lƣợng bột viên tƣơng ứng 0,1g amoxicillin vào bình

định mức 100ml, thêm nƣớc cất khoảng 60ml và lắc cho tan hoàn toàn, thêm nƣớc
đến vạch, trộn đều. Lọc, bỏ khoảng 20ml dịch lọc đầu.
- Lấy chính xác 2,0ml dịch lọc cho vào bình nút mài dung tích 100ml, thêm 2,0ml
dung dịch NaOH 1N, lắc đều để yên 15 phút. Chuẩn độ iod thừa bằng dung dịch
natri thiosulfat 0,01N cho đến khi mất mất màu. Chỉ thị là hồ tinh bột cho vào lúc
mới định lƣợng. Ghi vt chuẩn độ đƣợc.

18


- Lấy 2ml dung dịch thử cho vào bình nón dung tích 100ml khác, thêm 0,12ml acid
hydroclorid 1N và 10ml dung dịch iod 0,01N. Chuẩn độ ngay bằng dung dịch natri
thiosulfat 1N cho đến khi mất màu. Ghi Vt chuẩn độ đƣợc.
- Dung dịch chuẩn: cân chính xác 1 lƣợng bột amoxicillin chuẩn khoảng 0,1g trong
bình định mức 100ml, hịa tan với nƣớc vừa đủ 100ml.
- Song song tiến hành ghi dung dịch thử.
Hàm lƣợng % Amoxicillin đƣợc tính theo cơng thức:
C% =
Trong đó:
Pt là khối lƣợng bột thử đã cân để chuẩn độ
Pc là khối lƣợng bột chuẩn đã cân
C% là hàm lƣợng bột Amoxicillin chuẩn
1.4.2. Phương pháp quang học
Phƣơng pháp đo quang là phƣơng pháp phân tích dựa trên tính chất của chất
cần phân tích nhƣ tính hấp thụ quang, tính phát quang… Các phƣơng pháp này đơn
giản, dễ tiến hành, thông dụng, đƣợc ứng dụng nhiều trong xác định -lactam, đặc
biệt trong dƣợc phẩm.
Các -lactam hấp thụ UV nhƣng không nhiều cực đại hấp thụ, chúng tạo phức
với một số ion kim loại giúp nâng cao độ nhạy của phép đo. Trong nhiều trƣờng
hợp, các -lactam đƣợc thủy phân thành các chất đơn giản hơn để phân tích.

Xác định Amoxicillin bằng phƣơng pháp phổ hấp thụ phân tử.Phƣơng pháp
cải tiến sự thủy phân của kháng sinh với HCl 1M, NaOH 1M sau đó thêm PdCl2,
KCl 2M. Kết quả tạo ra phức màu vàng đƣợc đo tại bƣớc sóng =335nm [7], [20].

19


1.4.3. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu nâng cao HPLC
1.4.3.1. Ngun tắc
Phƣơng pháp HPLC là phƣơng pháp phân tích hóa lý, dùng để tách và định
lƣợng các thành phần trong hỗn hợp dựa trên ái lực khác nhau giữa các chất với hai
pha ln tiếp xúc nhƣng khơng hịa lẫn vào nhau: Pha tĩnh (trong cột hiệu nâng cao
áp) và pha động (dung môi rửa giải). Khi dung dịch của hỗn hợp các chất cần phân
tích đƣa vào cột, chúng sẽ đƣợc hấp thụ hoặc phân bố vào pha tĩnh tùy thuộc vào
bản chất của cột và của chất cần phân tích. Khi ta bơm dung mơi pha động bằng
bơm với áp suất cao thì tùy thuộc vào ái lực của các chất với hai pha, chúng sẽ di
chuyển qua cột với vận tốc khác nhau dẫn đến sự phân tách.
Các chất sau khi ra khỏi cột sẽ đƣợc phát hiện bởi bộ phận phát hiện gọi là
detector và đƣợc chuyển qua bộ xử lý kết quả.Kết quả cuối cùng đƣợc hiển thị trên
màn hình đƣa ra máy in.
1.4.3.2. Cơ sở lý thuyết
Quá trình phân cách trong kỹ thuât HPLC là do quá trình vận chuyển và phân
bố của các chất tan giữa hai pha khác nhau. Khi pha động di chuyển với một tốc độ
nhất định qua cột sắc ký sẽ đẩy các chất tan bị pha tĩnh lƣu giữ ra khỏi cột. Tùy theo
bản chất bản chất pha tĩnh, chất tan và dung mơi mà q trình rửa giải tách đƣợc các
chất khi ra khỏi cột sắc ký, chúng ta có sắc đồ.
1.4.3.4. Cấu tạo hệ thống HPLC

20

Hình 1.2. Sơ đồ hệ thống HPLC
1- Bình bơm dung môi

4- Tiêm

7- Phần mềm xử lý

2- Bộ trộn dung môi

5- Cột

8- Máy in

3- Bơm

6- Detector

1.4.3.2 Định lượng bằng phương pháp HPLC
Tất cả các phƣơng pháp định lƣợng bằng sắc ký đều dựa trên nguyên tắc: nồng
độ của chất tỉ lệ với chiều cao hoặc diện tích peak của nó.
Có 4 phƣơng pháp định lƣợng đƣợc sử dụng trong sắc ký đó là:
- Phƣơng pháp chuẩn ngoại.
- Phƣơng pháp chuẩn nội.
- Phƣơng pháp thêm chuẩn.
- Phƣơng pháp chuẩn hóa điện tích.
Phƣơng pháp chuẩn ngoại là phƣơng pháp định lƣợng cơ bản đƣợc sử dụng
phổ biến trong sắc ký, trong đó có hai mẫu chuẩn và thƣ đều đƣợc tiến hành sắc ký
trong cùng điều kiện.
So sánh diện tích (hoặc chiều cao) peak của mẫu thử với diện tích (hoặc chiều

cao) peak của mẫu chuẩn sẽ tính đƣợc nồng độ của các chất có trong mẫu thử.
21


Chuẩn bị một dãy chuẩn với các nồng độ tăng dần rồi tiến hành sắc ký. Kết
quả thu đƣợc là chiều cao hoặc diện tích peak ở mỗi điểm chuẩn.
Vẽ đồ thị biểu diễn sự tƣơng quan giữa diện tích (hoặc chiều cao) peak với
nồng đô chất chuẩn (C).
Sử dụng đoạn tuyến tính của đƣờng chuẩn đẻ tính tốn nồng độ của chất cần
xác định.Áp dụng dữ kiện diện tích (hoặc chiều cao) peak của chất thử vào đƣờng
sẽ suy ra nồng độ của nó.

22


CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Dụng cụ và hóa chất
2.1.1.Dụng cụ
Các dụng cụ thủy tinh: bình định mức, buret, pipet. Các dụng cụ dùng trong
định lƣợng: ống đong, nút mài, cốc có mỏ, phễu lọc. Các dụng cụ khác: chày, cối,
quả bóp cao su, đũa thủy tinh,…
Máy đo độ rã, máy đo độ hòa tan, máy đo pH, máy sắc kí lỏng,…
2.1.2. Hóa chất
- Hồ tinh bột
- Dung dịch NaOH 1N
- Dung dịch HCl 1N
- Kali hydroxid
- Kali dihydrophosphat
- Acetinitrin
- Dung dịch NaH2PO4

- Dung dịch iod 0,01N
- Dung dịch natri thiosulfat 0,01N
2.2. Phƣơng pháp chọn mẫu
Chế phẩm amoxicillin sản xuất trong nƣớc lƣu hành trên thị trƣờng dƣới
nhiều dạng bào chế khác nhau: viên nén, viên nang, thuốc bột… với hàm lƣợng
dƣợc chất amoxicillin trihydrat có trong chế phẩm là 250mg, 500mg.
Qua quá trình khảo sát tại các nhà thuốc, các quầy thuốc và một số bệnh viện
tại thị trƣờng thành phố Đà Nẵng cho thấy các chế phẩm dƣới dạng viên nang
500mg và thuốc bột 250mg là các chế phẩm đƣợc lƣu hành phổ biến hơn cả.
Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi lựa chọn nghiên cứu một số chế phẩm
bao gồm viên nén 250mg, viên nang 500mg, thuốc bột 250mg của các đơn vị sau:

23


* Viên nang 500mg
STT

1

2

Cơ sở sản xuất

Số đăng kí

Lơ sản xuất
051216

Công ty CPDP

VD-22625-15

Domesco

061214
081215
0114

Công ty CPDP

VD-17888-12

Bidiphar

0211
0109

* Thuốc bột 250mg
STT

1

2

Cơ sở sản xuất

Số đăng kí

Lơ sản xuất

140514

Cơng ty CPDP

VNA-16483-12

DHG Pharma

020415
110715
14001GN

Cơng ty CPDP

VD-7324-09

Mekophar

14002GN
15001GN

* Viên nén 250mg
STT

1

Cơ sở sản xuất

Số đăng kí

Lơ sản xuất
0040315

Cơng ty CPDP

VD-13612-10

Domesco

0050415
0011214

2.3.Phƣơng pháp thực nghiệm
Trong phạm vi đề tài này, các chế phẩm chứa amoxicillin trihydrat đƣợc đánh
giá trên một số các chỉ tiêu đƣợc qui định trong dƣợc Dƣợc Điển Việt Nam IV (đối
với viên nang, viên nén) và TCCS (đối với thuốc bột) nhƣ sau:

24