Nghiên cứu đánh giá chất lượng một số chế phẩm sử dụng hoạt dược paracetamol ở đà nẵng

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ĐÀ NẴNG
KHOA HÓA


ĐỖ THANH NHẠN

NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG MỘT
SỐ CHẾ PHẨM SỬ DỤNG HOẠT DƢỢC
PARACETAMOL TẠI ĐÀ NẴNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN KHOA HỌC

Đà Nẵng – 2016


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ĐÀ NẴNG
KHOA HÓA


NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG MỘT
SỐ CHẾ PHẨM SỬ DỤNG HOẠT DƢỢC
PARACETAMOL TẠI ĐÀ NẴNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN KHOA HỌC

Giảng viên:

Th.S. TRẦN THỊ DIỆU MY

Sinh viên thực hiện: Đỗ Thanh Nhạn
Lớp:

12CHD

Đà Nẵng - 2016


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐHSP
KHOA HĨA

CỘNG HỊA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Họ và tên: ĐỖ THANH NHẠN
Lớp

: 12CHD

1. Tên đề tài: “Nghiên cứu đánh giá chất lượng một số chế phẩm sử dụng hoạt
dược paracetamol ở Đà Nẵng”
2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị
-

Nguyên liệu: Một số chế phẩm paracetamol dạng viên nang cứng 500mg, viên

nén dài bao phim 500mg, viên nén dài bao phim 650mg, viên sủi 500mg, thuốc bột
250mg được lưu hành phổ biến trên thị trường thành phố Đà Nẵng

-

Hóa chất: Dung dịch NaOH 0.1M, HCl 0.1N, kali dicromat (K2Cr2O7) 5%,

aceton, methylen clorid
-

Dụng cụ, thiết bị: Bình định mức, buret, pipet, ống đong, cốc có mỏ, phễu lọc,

chày, cối, quả bóp cao su, đũa thủy tinh, cân phân tích, máy đo độ hịa tan, máy
UV-Vis, tủ sấy và một số thiết bị, dụng cụ cần thiết khác.
3. Nội dung nghiên cứu
3.1. Nghiên cứu lý thuyết
Đề tài được nghiên cứu dựa trên việc thu thập, nghiên cứu, tổng hợp tài liệu các bài
báo khoa học liên quan kết hợp với phương pháp thống kê, phân tích, đánh giá
nhằm làm sáng tỏ các vấn đề cần nghiên cứu và tạo ra cái nhìn sâu sắc hơn về vấn
đề đã đưa ra.


3.2. Nghiên cứu thực nghiệm
Đối với viên nang: Kiểm tra các thơng số về tính chất, độ đồng đều khối
lượng, độ hịa tan, định tính, định lượng.
Đối với viên nén: Kiểm tra các thơng số về tính chất, độ đồng đều khối
lượng, độ hịa tan, định tính, định lượng.
Đối với viên sủi: Kiểm tra các thơng số về tính chất, độ đồng đều khối
lượng, độ rã, định tính, định lượng.
Đối với thuốc bột: Kiểm tra các thơng số về tính chất, độ đồng đều khối
lượng, độ hịa tan, định tính, định lượng.
- Tính chất: Thử bằng cảm quan
- Độ đồng đều khối lượng: Sử dụng cân phân tích

- Định tính: Thực hiện đồng thời hai phép thử định tính A và B
Phép thử A. Lấy một lượng thuốc bột tương ứng với khoảng 0.5g paracetamol,
thêm 30ml aceton (TT), khuấy kỹ, lọc, làm bay hơi dịch lọc đến cắn. Lấy cắn làm
các phản ứng sau đây:
Đun sôi 0.1g cắn với 1ml acig hydrochloric (TT) 3 phút, thêm 10ml nước cất, để
nguội. Thêm 1 giọt dung dịch kali dicromat 5% (TT) sẽ xuất hiện màu tím, khơng
chuyển sang màu đỏ
Phép thử B. Sắc ký lớp mỏng
- Bản mỏng: Silicagel GF254 đã hoạt hóa ở 105oC trong 1 giờ
- Hệ dung mơi: Methylen clorid – methanol (4:1)
- Dung dịch thử: Hòa tan một lượng bột chế phẩm tương ứng với 10mg paracetamol
trong 10ml methanol (TT). Lọc
- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10mg paracetamol trong 10ml methanol (TT)
- Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 20µl các dung dịch trên. Triển khai
sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản mỏng ra để khơ ngồi khơng khí.
Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254nm.


Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và
màu sắc với vết chính thu được trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
Chất chuẩn đối chiếu: Paracetamol. Số lô: QT009150414. Hàm lượng:
99.84%. Nơi sản xuất: Viện kiểm nghiệm thành phố Hồ Chí Minh.
- Định lượng: Sử dụng phương pháp đo quang phổ tử ngoại khả kiến UV-Vis

4. Giáo viên hƣớng dẫn: ThS. Trần Thị Diệu My
5. Ngày giao đề tài: 01/10/2015
6. Ngày hoàn thành: 20/04/2016

Chủ nhiệm khoa

PGS.TS Lê Tự Hải

Giáo viên hướng dẫn

ThS. Trần Thị Diệu My

Sinh viên đã hoàn thành và nộp báo cáo cho Khoa ngày 27/04/2016
Kết quả điểm đánh giá
Ngày … tháng … năm 2016
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
(Ký và ghi rõ họ tên)


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt bốn năm học tập tại trường Đại học sư phạm Đà Nẵng đến nay em
đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp - là bước cuối cùng đánh dấu một nấc thang
tiếp theo trên con đường học hành của bản thân
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sự tri ân sâu sắc đối với cô giáo Th.S
Trần Thị Diệu My đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá
trình nghiên cứu và hồn thành tốt khóa luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cơ Khoa Hóa – Trường Đại học sư
phạm Đà Nẵng đã tận tâm chỉ dạy, truyền đạt vốn kiến thức quý báu và tạo mọi
điều kiện thuận lợi trong suốt thời gian em học tập tại trường cũng như thời gian
nghiên cứu đề tài vừa qua.
Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học, đồng thời do trình độ lý luận
cũng như kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận này cịn nhiều thiếu sót, em rất
mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô để em thu nhận thêm nhiều kiến thức
và kinh nghiệm cho bản thân sau này.
Cuối cùng, em xin chúc quý thầy cô sức khỏe, hạnh phúc và thành công trong
cuộc sống cũng như sự nghiệp giảng dạy của mình.

Đà Nẵng, ngày

tháng

năm 2016

Sinh viên
Đỗ Thanh Nhạn


MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 7
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ......................................................................................... 8
1.1. Sơ lược về thuốc hạ nhiệt giảm đau .................................................................8
1.2. Đại cương về paracetamol................................................................................9
1.2.1. Lịch sử .......................................................................................................9
1.2.2. Cấu trúc ...................................................................................................10
1.2.3. Danh pháp ...............................................................................................11
1.2.4. Tính chất..................................................................................................12
1.2.5. Con đường tổng hợp paracetamol ...........................................................14
1.2.6. Dược lý ....................................................................................................16
1.2.7. Chỉ định, chống chỉ định .........................................................................18
1.2.8. Độc tính của paracetamol ........................................................................19
1.2.9. Vài nét về chế phẩm chứa hoạt chất paracetamol lưu hành trên thị trường
Việt Nam ...........................................................................................................20
1.2.10. Thực trạng sử dụng paracetamol ở một số nước ...................................23
1.3. Một số thiết bị và phương pháp sử dụng trong nghiên cứu đánh giá hoạt chất
paracetamol. ..........................................................................................................24

1.3.1. Máy quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến UV-Vis ................................24
1.3.2. Máy đo độ hịa tan ...................................................................................27
1.3.3. Phương pháp thử định tính bằng sắc ký lớp mỏng .................................30
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 34
2.1. Dụng cụ và hóa chất .......................................................................................34
2.1.1. Dụng cụ ...................................................................................................34
2.1.2. Hóa chất ..................................................................................................34
2.2. Phương pháp chọn mẫu ..................................................................................34
2.3. Phương pháp thực nghiệm .............................................................................36
2.3.1. Tính chất cảm quan .................................................................................37
2.3.2. Độ đồng đều khối lượng..........................................................................37

1


2.3.3. Độ hịa tan ...............................................................................................39
2.3.4. Độ rã ........................................................................................................41
2.3.5. Định tính..................................................................................................41
2.3.6. Định lượng ..............................................................................................42
CHƢƠNG 3. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG MỘT SỐ CHẾ PHẨM SỬ DỤNG
HOẠT DƢỢC PARACETAMOL TẠI ĐÀ NẴNG ................................................. 44
3.1. Đánh giá chất lượng viên nang 500mg ..........................................................44
3.1.1. Chế phẩm chứa paracetamol viên nang 500mg của CT CPDP DHG .........44
3.1.2. Chế phẩm chứa paracetamol viên nang 500mg của CT CPDP Glomed.49
3.2. Đánh giá chất lượng viên nén 500mg ............................................................54
3.2.1. Chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim 500mg của CT
CPDP DHG .......................................................................................................54
3.2.2. Chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim 500mg của CT
CPDP Quảng Bình ............................................................................................59
3.3. Đánh giá chất lượng viên nén 650mg ............................................................64

3.3.1. Chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim 650mg của CT
CPDP DHG .......................................................................................................64
3.3.2. Chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim 650mg của CT
CPDP Savi Pharm .............................................................................................69
3.4. Đánh giá chất lượng viên sủi 500mg .............................................................74
3.4.1. Chế phẩm chứa paracetamol viên sủi 500mg của CT CPDP DHG ........74
3.4.2. Chế phẩm chứa paracetamol viên sủi 500mg của CT CPDP Tipharco ..78
3.5. Đánh giá chất lượng thuốc bột 250mg ...........................................................82
3.5.1. Chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg của CT CPDP DHG .....82
3.5.2. Chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg của CT CPDP Phương
Đông ..................................................................................................................87
3.6. Thảo luận ........................................................................................................91
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 92
KẾT LUẬN ...........................................................................................................92
KIẾN NGHỊ ..........................................................................................................94
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................... 95

2


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc 3D, 2D của partacetamol ...........................................................11
Hình 1.2. Phản ứng thể hiện tính acid yếu của paracetamol ....................................13
Hình 1.3. Phản ứng thủy phân paracetamol trong acid H2SO4.................................14
Hình 1.4. Phản ứng nitrat hóa phenol .......................................................................14
Hình 1.5. Phản ứng khử nitro thành amin ................................................................15
Hình 1.6. Sự hình thành liên kết amide (-CONH-) ..................................................16
Hình 1.7. Chế phẩm chứa hoạt chất paracetamol dạng viên nén .............................22
Hình 1.8. Chế phẩm chứa hoạt chất paracetamol dạng viên sủi (trái) và viên
nang(phải)..................................................................................................................22

Hình 1.9. Chế phẩm chứa hoạt chất paracetamol dạng thuốc đạn (a), thuốc bột (b)
và thuốc tiêm (c)........................................................................................................22
Hình 1.10. Hình ảnh máy quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến UV-Vis ................24
Hình 1.11. Sơ đồ khối cấu tạo máy quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến UV-Vis .24
Hình 1.12. Hình ảnh máy đo độ hịa tan ...................................................................27
Hình 1.13. Buồng soi UV Vilber Lourmat ...............................................................31
Hình 1.14. Bình triển khai bằng thủy tinh ................................................................32
Hình 1.15. Bản mỏng tráng sẵn GF245 ......................................................................32
Hình 3.1. Paracetamol viên nang 500mg của CT CPDP DHG ................................44
Hình 3.2. Paracetamol viên nang 500mg của CT CPDP Glomed ............................49
Hình 3.3 Viên nén dài bao phim 500mg của CT CPDP DHG .................................54
Hình 3.4. Viên nén dài bao phim 500mg của CT CPDP Quảng Bình .....................59
Hình 3.5. Viên nén dài bao phim 650mg của CT CPDP DHG ................................64
Hình 3.6: Viên nén dài bao phim 650mg của CT CPDP Savi Pharm ......................69
Hình 3.7. Viên nén sủi 500mg của CT CPDP DHG ................................................74
Hình 3.8. Viên nén sủi 500mg của CT CPDP Tipharco...........................................78
Hình 3.9. Thuốc bột 250mg của CT CPDP DHG ....................................................82
Hình 3.10. Thuốc bột 250mg của CT CPDP Phương Đông ....................................87

3


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tính chất lý tính của paracetamol ............................................................12
Bảng 1.2. Cấu tạo và nguyên tắc hoạt động của máy đo độ hòa tan ........................27
Bảng 2.1. Chế phẩm chứa paracetamol viên nang cứng 500mg ..............................34
Bảng 2.2. Chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim 500mg ...................35
Bảng 2.3. Chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim 650mg ...................35
Bảng 2.4. Chế phẩm chứa paracetamol viên sủi 500mg ..........................................36
Bảng 2.5. Chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg ........................................36

Bảng 2.6. Bảng quy định đồ đồng đều khối lượng cho viên nén .............................37
Bảng 2.7. Bảng quy định độ đồng đều khối lượng cho viên nang ...........................38
Bảng 2.8. Bảng quy định độ đồng đều cho thuốc bột ...............................................38
Bảng 2.9. Bảng tóm tắt quá trình hịa tan .................................................................40
Bảng 2.10. Bảng tóm tắt định lượng paracetamol ....................................................43
Bảng 3.1. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol viên
nang 500mg của CT CPDP DHG .............................................................................45
Bảng 3.2. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol viên nang 500mg
của CT CPDP DHG ..................................................................................................47
Bảng 3.3. Kết quả định lượng paracetamol viên nang 500mg của CT CPDP DHG 47
Bảng 3.4. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên nang 500mg của CT
CPDP DHG ...............................................................................................................48
Bảng 3.5. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol viên
nang 500mg của CT CPDP Glomed .........................................................................50
Bảng 3.6. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol viên nang 500mg
của CT CPDP Glomed ..............................................................................................52
Bảng 3.7. Kết quả định lượng paracetamol viên nang 500mg của CT CPDP Glomed
...................................................................................................................................52
Bảng 3.8. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên nang 500mg của CT
CPDP Glomed ...........................................................................................................53
Bảng 3.9. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol viên
nén dài bao phim 500mg của CT CPDP DHG..........................................................55
Bảng 3.10. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao
phim 500mg của CT CPDP DHG .............................................................................57
Bảng 3.11. Kết quả định lượng paracetamol viên nén dài bao phim 500mg của CT
CPDP DHG ...............................................................................................................57
Bảng 3.12. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim
500mg của CT CPDP DHG ......................................................................................58
4

Bảng 3.13. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
viên nén dài bao phim 500mg của CT CPDP Quảng Bình .......................................60
Bảng 3.14. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao
phim 500mg của CT CPDP Quảng Bình ..................................................................62
Bảng 3.15. Kết quả định lượng paracetamol viên nén dài bao phim 500mg của CT
CPDP Quảng Bình ....................................................................................................62
Bảng 3.16. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim
500mg của CT CPDP Quảng Bình ...........................................................................63
Bảng 3.17. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
viên nén dài bao phim 650mg của CT CPDP DHG ..................................................65
Bảng 3.18. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao
phim 650mg của CT CPDP DHG .............................................................................66
Bảng 3. 19: Kết quả định lượng paracetamol viên nén dài bao phim 650mg của CT
CPDP DHG ...............................................................................................................67
Bảng 3.20. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim
650mg của CT CPDP DHG ......................................................................................68
Bảng 3.21. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
viên nén dài bao phim 650mg của CT CPDP Savi Pharm ........................................70
Bảng 3.22. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao
phim 650mg của CT CPDP Savi Pharm ...................................................................72
Bảng 3.23. Kết quả định lượng paracetamol viên nén dài bao phim 650mg của CT
CPDP Savi Pharm .....................................................................................................72
Bảng 3.24. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên nén dài bao phim
650mg của CT CPDP Savi Pharm ............................................................................73
Bảng 3.25. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
viên sủi 500mg của CT CPDP DHG .........................................................................75
Bảng 3.26. Kết quả định lượng paracetamol viên sủi 500mg của CT CPDP DHG .77
Bảng 3.27. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên sủi 500mg của CT
CPDP DHG ...............................................................................................................77

Bảng 3.28. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
viên sủi 500mg của CT CPDP Tipharco ...................................................................79
Bảng 3.29. Kết quả định lượng paracetamol viên sủi 500mg của CT CPDP
Tipharco ....................................................................................................................81
Bảng 3.30. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol viên sủi 500mg của CT
CPDP Tipharco .........................................................................................................81
Bảng 3.31. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
thuốc bột 250mg của CT CPDP DHG ......................................................................83
Bảng 3.32. Kết quả đo độ hòa tan của chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg
của CT CPDP DHG ..................................................................................................85
5


Bảng 3.33. Kết quả định lượng paracetamol thuốc bột 250mg của CT CPDP DHG
...................................................................................................................................85
Bảng 3.34. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg của CT
CPDP DHG ...............................................................................................................86
Bảng 3.35. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm chứa paracetamol
thuốc bột 250mg của CT CPDP Phương Đơng ........................................................87
Bảng 3.36. Kết quả đo độ hịa tan của chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg
của CT CPDP Phương Đông .....................................................................................89
Bảng 3.37. Kết quả định lượng paracetamol thuốc bột 250mg của CT CPDP
Phương Đông ............................................................................................................89
Bảng 3.38. Kết quả đánh giá chế phẩm chứa paracetamol thuốc bột 250mg của CT
CPDP Phương Đông .................................................................................................90

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
CT CPDP

Công ty cổ phần dược phẩm

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

KLTB

Khối lượng trung bình

TT

Thuốc thử

6


LỜI MỞ ĐẦU
Việt Nam là một nước đang phát triển, sau khi Việt Nam gia nhập tổ chức
thương mại thế giới (WTO) thì thị trường đã được mở rộng đến tất cả các nước
trong khu vực thế giới. Mặt khác Việt Nam cũng là một thị trường tiềm năng đối
với các nước trên thế giới trong lĩnh vực thương mại. Do vậy, việc sử dụng cũng
như lưu thông phân phối các sản phẩm hóa học nói chung và dược phẩm nói riêng ở
Việt Nam đang được mở rộng. Trên thị trường hiện nay có hàng ngàn hoạt chất tân
dược, hàng trăm loại dược liệu được sản xuất trong và ngoài nước đang được bán
phổ biến tại các quầy thuốc, nhà thuốc và các cơ sở y tế. Nhu cầu sử dụng thuốc của
con người rất cao nhưng thị trường thuốc lại tìm ẩn các nguy cơ gây hại như thuốc
kém chất lượng, thuốc giả đang tồn tại. Vì thế việc thực hiện tốt các chức năng như
kiểm tra, đánh giá quản lí thuốc gây khó khăn đối với các cơ quan có thẩm quyền.
Paracetamol là hoạt chất được xem như một “thần dược” về giảm đau, hạ sốt,
được xếp bậc đầu tiên trong thang giảm đau của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ít tác

dụng phụ, ít tương tác với các thuốc khác nên được bệnh nhân tin dùng và cũng là
lựa chọn hàng đầu của các bác sĩ. Vì vậy chế phẩm paracetamol trên thị trường Việt
Nam hiện nay khá đa dạng về cả xuất xứ, dạng bào chế, hàm lượng và mẫu mã. Do
đó, được nhiều cơng ty, xí nghiệp trong nước sản xuất mang về nhiều lợi nhuận
thương mại. Cũng vì lí do đó mà nhiều chế phẩm paracetamol bị làm giả để chuộc
lợi từ nhiều đối tượng bất chính dẫn đến chất lượng thuốc khơng đảm bảo, mặt khác
cũng do điều kiện thời tiết khí hậu của nước ta và quá trình lưu hành trên thị trường
làm thuốc bị biên chất, ảnh hưởng lớn đến chất lượng của các chế phẩm
paracetamol, làm cho sản phẩm đến tay người sử dụng khơng hiệu quả và chất
lượng.
Vì vậy, việc đảm bảo chất lượng cho loại dược phẩm này khơng chỉ là vấn đề
mang tính cấp thiết tạm thời mà còn mang ý nghĩa lâu dài, ảnh hưởng trực tiếp đến
sức khỏe con người.
Với những lí do trên, em quyết định chọn đề tài: “Nghiên cứu đánh giá chất
lượng một số chế phẩm sử dụng hoạt dược paracetamol tại Đà Nẵng”.
7


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Sơ lƣợc về thuốc hạ nhiệt giảm đau
Thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc chống viêm không steroid là loại thuốc có
tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm khơng có cấu trúc steroids, là thuốc giảm đau
nhưng khác với các thuốc opiat, NSAIDs là thuốc giảm đau ngoại vi và khơng có
tác dụng gây nghiện. Những thuốc tiêu biểu của nhóm này gồm có aspirin,
ibuprofen, diclofenac, và naproxen đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị từ lâu.
Paracetamol hay cịn gọi là acetaminophen) có tác dụng chống viêm khơng đáng kể,
nhưng lại có tác dụng hạ sốt và giảm đau rất tốt, nên đôi khi vẫn được xếp trong
nhóm này [3] [16].
Cơ chế tác dụng của thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc tác dụng trực tiếp
lên cơ chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố… (Gọi chung là chất gây sốt –

pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây
sốt nội tại. Chất này hoạt hóa men cylon-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhất
là PG E1 Và E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi. PG sẽ gây sốt do làm tăng
quá trình tạo nhiệt (Rung cơ, tăng hơ hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình thải
nhiệt (co mạch da …). Thuốc hạ sốt do ức chế COX làm giảm tổng hợp PG do đó
làm giảm q trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt. Thuốc không tác động lên
nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng [3].
Phân loại các thuốc hạ nhiệt giảm đau: Người ta phân loại dựa trên tác
dụng dược lý hoặc dựa trên cấu trúc hóa học của chúng [3] [19]. Có 3 nhóm sau:
-

Nhóm acid salixylic và các dẫn xuất của nó
R1 = H, R2 = H
R1 = Na, R2= H
R1= H, R2 = COCH3
R1 = Ca, R2 = COCH3
R1 = NH2, R2 = H

8


-

Nhóm dẫn xuất của anilin

R=H
R = OH
R = OC2H5

Paracetamol là thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất của anilin

-

Nhóm các dẫn xuất của pirazolon

R=H
R = N(CH3)2
R = (CH3)CH2SO3Na

1.2. Đại cƣơng về paracetamol
1.2.1. Lịch sử
Từ xưa, người ta đã sử dụng cây liễu để làm thuốc hạ sốt, mà sau này đã
chiết suất được aspirin. Thế kỷ 19, cây canh kina và chất chiết xuất từ nó là Quinin
được sử dụng để hạ sốt cho bệnh nhân sốt rét [6].
Khi cây kina dần khan hiếm vào những năm 1980, người ta bắt đầu đi tìm
các thuốc thay thế. Khi đó 2 thuốc hạ sốt đã được tìm ra là acetanilide năm 1886 và
phenacetin năm1887. Năm 1878 Harmon Northrop Morse lần đầu tiên đã tổng hợp
được paracetamol từ con đường giáng hóa p-nitrophenol cùng với thiếc trong giấm
đóng băng. Tuy nhiên, paracetamol không được dùng làm thuốc điều trị trong suốt

9


15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol được tìm thấy trong nước tiểu của người
uống phenacetin và được cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm
1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilide. Khám
phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó [12].
Năm 1946, viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (The institute for
the study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York để
nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius
Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến

tình trạng gây met-hemoglobin (tình trạng làm giảm lượng oxy được mang trong
hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod liên kết việc sử
dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau của
acetanilide là do paracetamol – chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử
dụng paracetamol trong điều trị và từ đó đã khơng xuất hiện các độc tính như của
acetanilide. Sản phẩm paracetamol lần đầu được McNeil Laboratories bán ra năm
1955 như một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children’s Elixir.
Sau này, paracetamol trở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất
với nhiều tên biệt dược được lưu hành [12].
1.2.2. Cấu trúc
Paracetaol gồm có một nhân benzene, được thế bởi một nhóm hydroxyl và
nguyên tử nitơ của một nhóm amid theo kiểu para (1, 4). Nhóm amid là acetamide
(ethanamide) [12].
Gồm nhiều liên kết đôi rộng rãi: như cặp đôi đơn độc trong hydroxyl oxygen,
đám mây pi benzene, cặp đôi đơn độc nitơ, quỹ đạo p trong carbonyl carbon, và cặp
đôi đơn độc trong carbonyl oxygen [12] [13].

10


Hình 1.1. Cấu trúc 3D, 2D của partacetamol
Cơng thức cấu tạo

Công thức phân tử: C8H9NO2
Phân tử lượng: 151.16256 g/mol
1.2.3. Danh pháp
-

Tên hóa học: N-acetyl-p-aminophenol, p-acetylaminophenol, acetaminophen,

4-acetamidophenol, paracetamol, tylenol, APAP… [13]
-

Tên IUPAC: N-(4-hydroxypheny)acetamide

-

Tên gọi acetaminophen và paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất:

para-acetyaminophenol và para-acetylaminophenol [12].

11


1.2.4. Tính chất
Lý tính
Bảng 1.1. Tính chất lý tính của paracetamol
Thuộc tính

Tính chất

Trọng lượng phân tử

151.16256 g/mol

Màu

Tinh thể màu trắng [1].

Mùi

Khơng mùi [7] [8].

Vị

Đắng

pH (Bão hịa dung dịch nước)

5.5 – 6.5

pKa

9.38

Tỷ trọng

1.3 g/cm3

Điểm sơi

>500oC

Nhiệt độ sơi

168oC

Nhiệt độ nóng chảy

169oC (336oF)

- Rất ít tan trong nước lạnh nhưng hịa tan hơn
trong nước nóng [11].
- Tan trong các dung mơi hữu cơ như methanol,
ethanol, dimethyformamide, ethylene dichloeide,
aceton, ethyl acetate. Ít tan trong ether. Khơng hịa

Độ hịa tan

tan trong ether dầu khí, pentane, benzene [12].
- Hòa tan 0.1-0.5 g/100ml nước ở 20oC
- 1g paracetamol tan trong:
+ 70 ml H2O ở 25oC, 20 ml H2O sôi
+ 7 ml cồn

12


+ 40 ml glycerin
+ 9 ml PG
(Khơng khí = 1): 5.2 [12]

Mật độ hơi

Paracetamol ổn định trong dung dịch nước. pH ổn
định nhất là 5-7. Ngồi khoảng này, mơi trường
kiềm hay acid paracetamol đều thủy phân, thời
Độ ổn định

gian bán hủy của paracetamol ở nhiệt độ 25oC với
pH khác nhau: 2, 5, 6 và 9 tương ứng: 0,73-19,821,8 và 2,28 năm [12].

Hóa tính
Paracetamol là một hợp chất thơm có chứa một nhóm chức OH (hydroxyl) và một
nhóm chưc HN-CO-R (amide) [17].
-

Paracetamol là một acid yếu:

Hình 1.2. Phản ứng thể hiện tính acid yếu của paracetamol
-

Paracetamol bị thủy phân trong mơi trường acid: Thủy phân của paracetamol

trong dung dịch acid tạo ra một amin (4-aminophenol) và một acid cacboxylic (acid
acetic) [17].

13


Hình 1.3. Phản ứng thủy phân paracetamol trong acid H2SO4
1.2.5. Con đường tổng hợp paracetamol
Paracetamol có thể được tổng hợp từ phenol trong ba bước sau:


Bước 1: Nitrat hóa của phenol

Phenol (hydroxybenzene) sẽ phản ứng với natri nitrat (một chất oxi hóa) trong sự
hiện của acid sunfuric để tạo ra một hỗn hợp các đồng phân cấu trúc của
nitrophenol.

Hình 1.4. Phản ứng nitrat hóa phenol

14


Khi tập trung acid sulfuric (H2SO4) sẽ được thêm vào natri nitrat (NaNO3) phản ứng
sau đây xảy ra:
H2SO4 + 2NaNO3 → Na2SO4 + 2HNO3

(1.1)

Sau đó, trong acid sunfuric dư thừa, phản ứng nitronium ion, NO2+ được sản xuất:
HNO3 + H2SO4 → NO2+ + HSO4- +H2O

(1.2)

Các ion nitronium, NO2+ tấn công vào vòng benzene của phenol để tạo ra một hỗn
hợp các đồng phân cấu trúc khác nhau của nitrophenol.
Nhóm OH (hydroxyl) là nhóm đẩy electron nên định hướng nhóm NO2+ vào vịng
benzene ở vị trí 2 và 4 hay cịn gọi là octo và para hình thành 2-nitro phenol và 4nitro phenol.
4-nitrophenol có thể được tách ra từ hỗn hợp chứa 2-nitrophenol theo 2 cách sau:
-

Bằng phương pháp chưng cất lơi cuốn hơi nước: 2-nitrophenol tạo liên kết

hidro ít với các phân tử nước. Mặc khác, 2-nitrophenol có nhiều biến động hơi hơn
4-nitrophenol.
-

Bằng phương pháp sắc ký cột: 2-nitrophenol ít cực hơn 4-nitrophenol nên nó

có ít ái lực với silicagel hơn 4-nitrophenol.


Bước 2: Khử nhóm nitro thành amin

Hình 1.5. Phản ứng khử nitro thành amin
15




Bước 3: Hình thành liên kết amide
4-aminophenol là một amin lơ lửng trong nước ở nhiệt độ phòng nên dễ dàng

phản ứng với anhydrite acetic để tạo thành kết tủa paracetamol.

Hình 1.6. Sự hình thành liên kết amide (-CONH-)
1.2.6. Dược lý


Dược lực: Paracetamol là thuốc giảm đau hạ sốt không steroid [10].



Dược động lực

-

Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hồn tồn qua

đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm
được hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của
paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi
uống với liều điều trị [11].
-

Phân bố: Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô

của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong
tương[11].

16

máu kết hợp với protein huyết


-

Chuyển hóa: Paracetamol chuyển hóa ở cytocrom P450 ở gan tạo N-acety

benzoquinonimin là chất trung gian, chất này tiếp tục liên hợp với nhóm sulfydry
của glutathione để tạo ra chất khơng có hoạt tính [12].
-

Thải trừ: Thuốc thải trừ qua nước tiểu chủ yếu dạng đã chuyển hóa, độ thanh

thải là 19.31/h. Thời gian bán thải khoảng 2.5 giờ [12].


Đặc điểm tác dụng
Cũng như các thuốc chống viêm non-steroid khác, paracetamol có tác dụng

hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại khơng có tác dụng chống viêm và thải trừ acid
uric, khơng kích ứng tiêu hóa, khơng ảnh hưởng đến tiểu cầu và đơng máu [14].
-

Paracetamol là chất chuyển hóa coa hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm

đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin. Với liều ngang nhau tính theo gam,
paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin [14].
-

Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm

thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa
nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên [14].
-

Paracetamol với liều điều trị ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm

thay đổi cân bằng acid-base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như
khi dùng salicylate, vì paracetamol khơng tác dụng lên cyclooxygenase tồn thân,
chỉ tác động đến cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương [12].


Chuyển hóa
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển

hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được

bài tiết bởi thận [10].

-

Tác dụng phụ
Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,

khơng ảnh hưởng đơng máu như các NSAIDs, không ảnh hưởng chức năng thận.

17


Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (Trên
2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày [10].
-

Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc

ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc.
Người bệnh mẫn cảm với salicylate hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những
thuốc có liên quan [11].
-

Một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính,

giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu [11].
-

Sử dụng paracetamol trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó trong thời

kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi kết mạc mắt và eczema vào lúc 6
đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của chương trinh nghiên cứu quốc tế về
Hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em [11].
1.2.7. Chỉ định, chống chỉ định


Chỉ định: Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt

từ nhẹ đến vừa [12].
Đau
-

Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và

vừa: Đau đầu, đau răng, đau bụng kinh… Thuốc có hiệu quả nhất là giảm đau
cường độ thấp có nguồn gốc khơng phải nội tạng [12].
-

Paracetamol khơng có tác dụng trị thấp khớp [12].

-

Paracetamol là thuốc thay thế salicylate (được ưa thích ở người bệnh chống

chỉ định hoặc không dung nạp salixylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt.
Sốt
Paracetamol thường được sử dụng để giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, khi
sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt nói chung khơng đặc hiệu, khơng ảnh hưởng đến
tiến trình của bệnh cơ bản và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh [14].

18




Chống chỉ định

-

Người bệnh nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan.

-

Người bệnh quá mẫn cảm với paracetamol.

-

Người bệnh thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.

1.2.8. Độc tính của paracetamol
Với liều điều trị hầu như khơng có tác dụng phụ, khơng gây tổn thương
đường tiêu hóa, khơng gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông
máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất
hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày [10].

-

Biểu hiện
Buồn nơn, nơn và đau bụng thường xảy ra trong vịng 2 – 3 giờ sau khi uống

liều độc của thuốc.
-

Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là

một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ
sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo methemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol [10].
-

Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể

là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông,
mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
-

Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác

dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
-

Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có

thể xảy ra.


Thường hơn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hơn mê.
Ngun nhân
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl parabenzoquinimin. Bình

thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathione của gan.

19