ỨNG DỤNG ĐIỀU TRỊ GIẢM MẪN CẢM CHO CÁC BỆNH NHÂN TIM MẠCHThs BS NGUYỄN NGỌC HẢI

ỨNG DỤNG ĐIỀU TRỊ GIẢM MẪN CẢM
CHO CÁC BỆNH NHÂN TIM MẠCH
Ths BS NGUYỄN NGỌC HẢI
Bộ Môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng
Trường Đại học Y Hà Nội - Bệnh viện Bạch Mai


ĐỊNH NGHĨA
• Giảm mẫn cảm nhanh là phương pháp tạo ra tình trạng dung
nạp tạm thời với dị nguyên mà trước đó gây ra phản ứng quá
mẫn. Đặc trưng bằng việc nhắc lại từng liều nhỏ và tăng dần dị
nguyên gây dị ứng và sau mỗi khoảng thời gian cố định.


MỤC ĐÍCH
• Tăng tính an tồn và khả năng bảo vệ tránh các phản ứng phụ
do dị nguyên (thuốc, thực phẩm) bao gồm cả sốc phản vệ.
• Tổng liều điều trị sẽ được thực hiện trong quá trình giảm mẫn
cảm, cho phép:
– bệnh nhân tiếp xúc được với dị nguyên,
– được điều trị với phác đồ tốt nhất của liệu pháp hóa chất,
– kháng sinh nhạy cảm nhất với chủng vi khuẩn,
– kháng thể đơn dòng phù hợp nhất
– các thuốc điều trị khó thay thế Insulin, aspirin.


CHỈ ĐỊNH
Giảm mẫn cảm với dị nguyên được chỉ định khi:
• 1. Dị ngun gây dị ứng khơng thể thay thế ( penicilin BN mang thai nhiễm
giang mai, muối platinum BN nhạy cảm muối platinum tái phát ung thư buồng
trứng).

• 2. Thuốc gây dị ứng có hiệu quả tốt nhất cho lựa chọn liệu pháp điều trị
(first line) :
– Kháng sinh đặc hiệu BN xơ nang, lao.
– Cotrimoxazol BN HIV điều trị dự phòng Pneumocystis jirovecii
– Aspirin ở bệnh nhân có biến chứng tim mạch) hoặc có cơ chế duy nhất
hoạt động như aspirin ở BN hen phế quản quá mẫn aspirin (AERD- aspirinexacerbated respiratory disease) hoặc BN có polyp mũi.


CHỐNG CHỈ ĐỊNH
• 1. Giảm mẫn cảm với dị nguyên gây dị ứng không nên áp dụng với:
– bệnh nhân có nguy cơ cao của bệnh phối hợp như hen phế quản khơng kiểm sốt (
FEV1< 70% giá trị lý thuyết),
– bệnh nhân có huyết động khơng ổn định hoặc bệnh tim mạch khơng kiểm sốt.
– Ở những bệnh nhân được điều trị bằng beta blocker và
– những bệnh nhân có tiền sử có tình trạng sốc phản vệ nặng,
– bệnh nhân có bệnh gan nặng, thận, và các bệnh khác khi tiếp xúc với thuốc gây dị ứng có
thể gây ra biến chứng nặng bất lợi.
Giảm mẫn cảm chỉ nên cân nhắc sau khi đánh giá giữa yếu tố nguy cơ và lợi ích và lơi ích
phải lớn hơn và ở từng cá thể riêng biệt.

• 2. Giảm mẫn cảm chống chỉ định tuyệt đối ở BN tiền sử bệnh nặng, phản ứng độc
tế bào miễn dịch nặng hoặc đe dọa mạng sống
– viêm mạch hay bệnh da có bọng nước như SJS/TEN và DIHS/DRESS.


• Aspirin hypersensitivity is reported in 1.5% of patients with
cardiovascular disease
•

Woessner KM

Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;15(4):314-22.


[National Institute for Health andClinical Excellence, 2005]. The
prevalence of aspirin intolerance is between 6% and 20% with
‘true’ aspirin hypersensitivity occurring in 0.6–2.4% of the
general population [Pfaar and Kilmek, 2006; Steg, 2005]


ĐIỀU KIỆN
• Cần phải được tiến hành bởi các bác sỹ chuyên khoa dị ứng
miễn dịch
• Giảm mẫn cảm thường chỉ được lựa chọn cho bệnh nhân
khơng có liệu pháp điều trị thay thể hoặc lợi ích lớn mà
thuốc gây dị ứng mang lại trong điều trị: sự nhạy cảm khối u
trong liệu pháp điều trị hóa chất, penicillin trong trường hợp
bệnh nhân bị giang mai có thai


• Chỉ định cho phản ứng dị ứng type I, các khái niệm khác như
tạo sự dung nạp ban đầu được áp dụng cho các phản ứng quá
mẫn không dị ứng : tạo ra tình trạng khơng đáp ứng với các dị
nguyên gây dị ứng
– Hầu hết các bệnh nhân có tiền sử dị ứng trong vịng 24h sau liều thuốc
cuối cùng sẽ đạt được tình trạng dung nạp với giảm mẫn cảm nhanh
– Liệu pháp này cho phép đạt được liều điều trị trong thời gian tương
đối ngắn điển hình trong khoảng 4-12h


ĐẶC ĐIỂM GIẢM MẪN CẢM

• Khác với liệu pháp miễn dịch hay còn gọi là giảm mẫn cảm với
dị nguyên đặc hiệu với các dị nguyên peptide như các dị
nguyên đường hô hấp và nọc côn trùng, giảm mẫn cảm với
thuốc chỉ tạo ra được tình trạng dung nạp tạm thời
• Nếu giảm mẫn cảm hiệu quả mà ngừng tiếp xúc với dị nguyên
hay thuốc giảm mẫn cảm thì tình trạng giảm mẫn cảm sẽ bị mất
đi trong thời gian từ vài giờ đến vài ngày


Phân biệt GMC và test kích thích
Đặc điểm

Giảm mẫn cảm

Test kích thích

1. Quá mẫn

Đã được chứng minh

Chưa được chứng minh

2. Mục đích

Tạo ra trạng thái dung nạp tạm
thời (điều trị)

Chứng minh hoặc bác bỏ phản
ứng quá mẫn (cđ)

3. Ảnh hưởng đến hệ
thống miễn dịch

Có (tạo dung nạp)

Khơng

4. Liều khởi đầu

1/1.000.000 – 1/10.000

1/100 – 1/10
(tăng liều nhanh)

5. Số bước

Thường >10 bước

3 – 5 bước

6. Thời gian giữa các
liều

15 phút – 2 giờ

Tùy thuộc vào phản ứng

7. Nguy cơ phản ứng
dị ứng

Có

Có

8. Phản ứng xảy ra

Tạm dừng. Điều trị nếu cần
thiết, tiếp tục GMC sau khi giải
quyết triệu chứng, xem xét thay
đổi protocol

Dừng test. Điều trị triệu chứng

Cernadas J.R., Brockow K., Romano A., et al. (2010). General considerations on rapid
desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement. Allergy, 65(11), 1357–1366


Cơ chế giảm mẫn cảm
• Mặc dù tất cả các protocol giảm mẫn cảm lâm sàng là dựa theo
kinh nghiệm và dựa trên các thử nghiệm lâm sàng, giảm mẫn
cảm với các tế bào mast và ái kiềm cũng đã được thực hiện
trong phịng thí nghiệm và cung cấp một số hiểu biết về cơ chế
của các thành công giảm mẫn cảm trên in vivo
• Liều dưới liều điều trị đầu tiên được sử dụng thường thấp hơn
1/10 liều điều trị, làm cho các tế bào mast và các bạch cầu ái
kiềm không đáp ứng với kháng nguyên nhưng không phải với
các các kích thích hoạt hóa khác.

Cơ chế của GMC nhanh

antiLILRB4

LILRB4

Tyrosine Phosphorylation/
Activation of Lyn, Syk, PLC-

SHP-1
Hoạt hóa tế bào Mast

Castells et al. Nature Immunology 2001



CƠ CHẾ GMC
• Trong các nghiên cứu STAT6 gần đây, người ta thấy rằng STAT
6 là yếu tố có vai trị cho qua trình sao chép IL-4 và IL-13, liên
quan đến cơ chế giảm mẫn cảm nhanh với thuốc.
• Các tế bào mast giảm STAT6 có khả năng giải phóng các hóa
chất trung gian trong pha sớm của hoạt hóa tế bào IgE nhưng
khơng có khả năng giải phóng các cytokine muộn như TNF-a
và IL-6 và không thể được giảm mẫn cảm với dị nguyên.


CÁC GIẢ THUYẾT KHÁC
• Một số tác giả cho rằng một cách giải thích khác có thể được chấp
nhận trong cơ chế giảm mẫn cảm là việc tăng dần liều thuốc từ thấp

đến cao và thấp hơn liều điều trị có thể cung cấp đủ lượng dị
nguyên để gắn với các kháng thể IgE gắn với các thụ thể FceRI
bề mặt nhưng không tạo ra sự kết nối giữa các phân tử IgE với
nhau.
Một cách khác, các kháng nguyên có thể gây ra sự nội hóa một
cách nhanh chóng của các thụ thể kháng nguyên được kết nối chéo
điều này làm giảm các thụ thể bề mặt tế bào dẫn đến tình trạng khơng
đáp ứng của các tế bào với dị nguyên


CƠ CHẾ KHÁC
• Trong các phản ứng khơng dị ứng, cơ chế của giảm mẫn cảm
nhanh với aspirin và các NSAIDs thông qua cơ sở là làm
giảm các sản phẩm leukotriens và tryptase.
• Giảm mẫn cảm cũng được thực hiện cho những trường hợp có
phản ứng khơng phải qua cơ chế IgE như điều trị hóa chất
chống ung thư, các chế phẩm sinh học như kháng thể đơn dòng,
sulfamide cũng như các kháng sinh nhóm khác ngồi
betalactamase.


CƠ CHẾ KHÁC
• IgG bao vây
Khi đưa dần DN mẫn cảm vào cơ thể người bệnh theo
đường dưới da, với liều lượng và nồng độ tăng dần, nhằm kích
thích cơ thể hình thành KT bao vây (IgG4). Những KT bao vây
này ngăn chặn, bao vây các KT dị ứng (IgE), không cho KT dị
ứng kết hợp với DN gây bệnh. Nói một cách khác là làm thay đổi
cách đáp ứng miễn dịch, dẫn đến việc không xuất hiện các triệu
chứng lâm sàng.

[Castells, 2006;
Stevenson and Szczeklik, 2006;
Gollapudi et al. 2004; Ramanuja et
al. 2004]


PHÂN CẤP RỦI RO
3 phân bậc rủi ro phụ thuộc vào cơ quan biểu hiện triệu
chứng phản ứng dị ứng trong quá khứ
• Bậc 1: chỉ da
• Bậc 2: 2 cơ quan (ví dụ: da và hơ hấp)
• Bậc 3: thay đổi dấu hiệu sinh tồn với ≥ 1 cơ quan (12 bước ->
16)


CHỈ ĐỊNH NHÂN LỰC
• Bậc 1,2 + giám sát
-> GMC ngoại trú
• Bậc 1,2 + khơng giám sát
-> GMC nội trú
• Bậc 3 hoặc BN có tiền sử bệnh tim mạch, bệnh phổi tắc
nghẽn hoặc hạn chế, và BN không thể ngừng điều trị thuốc
chẹn beta
-> đơn vị hồi sức
• Bậc 3 + GMC thành công
-> GMC ngoại trú + theo
dõi

LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ
TYP

PREVALENCE

PROTOCOL

Type 1: aspirinexacerbated
respiratory disease

1–20% of people with asthma [Jenkins
et al. 2004; Ramanuja et al. 2004; Vally et al.
2002; Babu and Salvi, 2000]

desensitization

Type 2: cutaneous
reactions

21–30% chronic idiopathic urticaria [Grattan,
2003; Schaefer and Gore, 1999].

Leukotriene-receptor antagonists can block
NSAID-induced urticaria and angioedema
reactions
CIU are not suitable for aspirin desensitization
[Gollapudi et al. 2004]

Type 3: systemic

reactions

Some report successful desensitization where
systemic reactions have occurred [Castells.
2006; Silberman et al. 2005] while others do
not [Gollapudi et al. 2004]. Because
systemicreactions are potentially fatal, many
authors recommend avoiding desensitization
[Steg, 2005; Schaefer and Gore, 1999]


TIẾN HÀNH
• Sự chuẩn bị và các thuốc điều trị
Bệnh nhân nên trong tình trạng lâm sàng ổn định ( như bệnh nhân hen có
FEV1 > 70% trị số lý thuyết, kiểm sốt được các tình trạng tim mạch). Bất kỳ
thuốc điều trị đồng thời được sử dụng cho bệnh nền vẫn phải được tiếp tục.
Tuy nhiên, các thuốc như beta blocker : nên được ngừng lại bất cứ khi nào có
thể
Điều trị trước với corticoid tồn thân và kháng histamin là thường cần thiết và
có thể che giấu triệu chứng sớm của phản ứng quá mẫn
Kiểm soát các phản ứng đó bằng kháng histamine và steroid tăng liều chậm
lại ở các bước ở giai đoạn giữa của giảm mẫn cảm làm tăng sự dung nạp của
các phác đồ giảm mẫn cảm
Kháng leukotrien và prostaglandins làm cải thiện các tác dụng phụ.