LỰA CHỌN THUỐC HỢP LÝ VỚIBỆNH LÝ TIM MẠCH Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP2 PGS.TS. Tạ Văn Bình

LỰA CHỌN THUỐC HỢP LÝ VỚI
BỆNH LÝ TIM MẠCH

Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP2

PGS.TS. Tạ Văn Bình.
Chủ tịch Hội người giáo dục bệnh đái tháo đường Việt nam
Viện Đái tháo đường và Rối loạn chuyển hóa-Đại học Y Hà nội

Hà nội, 10-2018.


LÀM GÌ ĐỂ QUẢN LÝ TỐT BỆNH LÝ TIM MẠCH
Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP2

• Lịch sử phát triển các thuốc hạ
Glucose máu
• Thuốc hạ glucose máu như thế nào là
lý tưởng
• Mối quan tâm lớn nhất của thuốc hạ
glucose máu hiện nay là gì?
• Bác sỹ tim mạch cần phối hợp với
chuyên khoa Nội tiết- Chuyển hóa
như thế nào


ĐTĐtyp2 = Kháng Insulin+ Suy giảm bài tiết Insulin
Genetic susceptibility,
obesity, Western
lifestyle

Insulin
resistance



IR

b-cell
dysfunction

ĐTĐ typ2
Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3–13.


Lịch sử các nhóm thuốc hạ Glucose máu

1920s

Insulin ra đời

1950s

Biguanide (Metformin) & SUs (Tolbutamide)

1980s

SU thế hệ 2 (Glipizide, Gliclazide, Glibenclamide)

1990s

Acarbose, Meglitinides

2000s

TZD (Glitazones) , SU (Thế hệ 3) (Glimepiride),
Insulin tác dụng kéo dài.

2007s

Gliptins
(Sitagliptin/vidalgliptin/saxagliptin/linaliptin…)

2010s

Ức chế SGLT-2


Thực trạng- Thách thức của thuốc hạ Glu.
1. Nhóm kích thích bài tiết insulin
1.1. Các sulfonyl urea
1.2. Các incretin
2.3. Các insulin
2. Nhóm tác động lên sự Kháng insulin
2.1. Biguamid
2.2. Glitazon
3. Ức chế men Alphaglucosidase
3.1. Acarbose
3.2. Voglibose
4. Ức chế tái hấp thu ở ống thận( SGLT2)
5. Insulin

Thế nào là thuốc điều trị hạ Glu.lý tưởng?
1. Giảm tình trạng kháng insulin và thay đổi
nhu cầu đối với tế bào beta tụy

2. Tăng chức năng và số lượng tế bào beta tụy
3. Giảm được Glucose máu hằng định
4. Giảm nguy cơ của biến chứng
5. An toàn và giá hợp lý để điều trị được lâu dài
(Điều không may là khơng có một thuốc nào có
thể thỏa mãn những tiêu chuẩn trên)


Hạ ĐH là biến chứng thường gặp của điều trị
sulphonylureas: Các nghiên cứu
25

Tỷ lệ bị hạ ĐHmới (%)

21.3%
20
15.3%
14%

15

11%
10
5%

5

2.9%*

0
Glyburide1 Chlorpropamide2 Glibenclamide3 Glimepiride3

Gliclazide4

Glipizide5

Các Sulfonylureas
*Hạ ĐH: đường huyết mao mạch ngón tay 50 mg/dL (2.75 mmol/L)
1Glucovance
3Draeger

[package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004. 2UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 837–853.

KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: 419–425. 4McGavin JK, et al. Drugs. 2002; 62; 1357–1364.

5Metaglip

[package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002.


Hạ đường huyết nặng trong các-nghiên cứu lâm sàng

NC tuyệt đối
Sự khác nhau

2%

0.3%

1%

2%

0.7%


Tăng nguy cơ tim mạch khi chuyển từ Met sang SU ?

 Bệnh nhân dùng sulfonylureas trong điều trị bậc hai có tăng nguy cơ nhồi máu cơ
tim, tử vong do tất cả nguyên nhân và hạ đường huyết nghiêm trọng so với những
người còn lại dùng đơn trị liệu metformin.
 Nguy cơ bị nhồi máu cơ tim và tử vong khi chuyển từ metformin sang
sulfonylureas nhiều hơn khi thêm sulfonylurea vào sau khi dùng metformin.
 Tiếp tục sử dụng metformin đơn trị và chấp nhận HbA1c cao hơn mục tiêu còn tốt
hơn khi chuyển sang sulfonylureas khi xem xét cả kết cục mạch máu lớn và hạ
đường huyết.

Miriam E. Tucker, BMJ. Published online July 18, 2018. Abstract, Editorial


Nghiên cứu đánh giá mức độ nguy hiểm khi chuyển từ Met sang SU

 Nguyên nhân tử vong thường gặp nhất là ung thư (31%), bệnh tim mạch (31%) và bệnh đường hô hấp (10%).
 Sử dụng sulfonylureas ( điều trị bậc 2) - cho dù bằng cách thêm hoặc chuyển đổi - có liên quan với tăng đáng kể
26% nguy cơ nhồi máu cơ tim so với đơn trị liệu metformin liên tục (tỷ lệ mắc là 7,8 so với 6,2 trên 1000 bệnh

nhân-năm; HR, 1,26).
 Người dùng Sulfonylurea cũng có nguy cơ tử vong cao hơn 28% so với đơn trị liệu metformin (27,3 so với 21,5
trên 1000 bệnh nhân-năm; HR, 1,28) và tỷ lệ hạ đường huyết nặng gấp gần 8 lần (5,5 so với 0,7 / 1000 bệnh
nhân) -years, HR, 7.6)
 Xu hướng không rõ ràng đối với nguy cơ gia tăng đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tử vong tim mạch.
 Thêm SU và tiếp tục duy trì metformin thì khơng làm tăng đáng kể các sự kiện mạch máu lớn so với đơn trị liệu
metformin liên tục.
 Khi so sánh trực tiếp giữa những bệnh nhân được thêm vào, hoặc chuyển sang, một SU : đổi thuốc có liên quan
với tăng đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim 51% so với việc thêm thuốc (HR, 1.51) và tăng 23% ở tất cả các
nguyên nhân tỷ lệ tử vong (HR, 1,23).
 Không có sự khác biệt đáng kể trong đột quỵ thiếu máu cục bộ, tử vong tim mạch, hoặc hạ đường huyết nặng.

Miriam E. Tucker, BMJ. Published online July 18, 2018. Abstract, Editorial


SU làm tăng nguy cơ hay Met có tác dụng bảo vệ, hay cả hai?
Một số cơ chế tiềm tàng có thể làm tăng nguy cơ khi chuyển đổi sang sulfonylureas
so với đơn trị liệu metformin.
Sulfonylureas có tác dụng phụ liên quan đến tăng cân và cũng như hạ đường huyết,
có thể góp phần vào chứng loạn nhịp tim và thiếu máu cục bộ tim.
Ngồi ra, việc khơng có nguy cơ gia tăng nhồi máu cơ tim khi bổ sung sulfonylurea
vào metformin cho thấy metformin có thể có tác dụng bảo vệ.
Nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt quan sát về nguy cơ giữa việc thêm và và đổi
thuốc có thể là do việc đổi thuốc cần liều SU cao hơn. Điều này cần được nghiên
cứu thêm

Miriam E. Tucker, BMJ. Published online July 18, 2018. Abstract, Editorial


VÀ CÒN NỮA với Insulin…….

1. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type
2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin (DIABETES CARE, VOLUME
29, NUMBER 2, FEBRUARY 2006 – Samantha Bowker, cs): Với 10,309 đối tượng dùng

metformin or sulfonylureas; thời gian theo dõi TB 5.4 +/- 1.9 năm. Tuổi TB 63.4+/-13.3
năm; Nam giới 55% . Đơn trị liệu
- Tỷ lệ ung thư ở nhóm SU=4,9% ; nhóm Met.=3,5% ; nhóm insulin=5,8%
- Ở người ĐTĐ type 2 điều trị sulfonylureas and exogenous insulin thì tỷ lệ tử vong liên
quan đến ung thư cao hơn nhóm sử dụng metformin
2. Doses

of Insulin and Its Analogues and Cancer Occurrence
in Insulin-Treated Type 2 Diabetic Patients (DIABETES CARE, VOLUME 33,
NUMBER 9, SEPTEMBER 2010).
Thời gian theo dõi TB 75.9 months, VỚI 112 đối tượng; tỷ lệ- incident cancer so sánh với 370
người- nhóm chứng. Thấy nhóm sử dụng Glagin (0.24 IU/kg/day [0.10–0.39] versus-nhóm chứng
0.16 IU/kg/day [0.12– 0.24], P 0.036). Incident cancer was associated with a dose of glargine 0.3
IU/kg/day


VÀ CÒN NỮA…….
3. Effect of Elevated Basal Insulin on Cancer incidence and Mortality in Cancer
Incident Patients (DIABETES CARE, VOLUME 35, JULY 2012)- Rachel Dankner và CS- Israel trong

29 năm.

+ Với 1,695 người- nam+nữ, tuổi TB 51.8 6 ± 8.0 years. Tổng số người chết 317 (18.7%) phát triển đến cancer kể từ
năm thứ 2 của NC
+ CONCLUSIONS: Khơng thấy có mối liên quan giữa ung thư và nồng độ insulin máu cao. Nói cách khác nồng độ
insulin nội sinh cao KHƠNG CĨ Ý NGHĨA TIÊN LƯỢNG KHẢ NĂNG MẮC UNG THƯ.

4. Prevalence of Diagnosed Cancer According to Duration of
Diagnosed Diabetes and Current Insulin Use Among U.S. Adults With
Diagnosed Diabetes
(Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online January 8, 2013): Long Duration of Diabetes, Insulin Use,
Ups Risk of Cancer- CHAOYANG LI. So sanh người ĐTĐ 2 trên và dưới 15 năm
+ Tỷ lệ ung thư ở tất cả các vị trí của cơ thể cao gấp 1.6-fold ở NAM và 1.8-fold ở NỮ
+ Người bệnh ĐTĐ type 2 SỬ DỤNG insulin, tỷ lệ ung thư ở tất cả các vị trí gấp 1.3 lần cao hơn so với nhóm KHƠNG
dùng insulin, ĐIỀU NÀY KHƠNG CĨ Ở ĐTĐ typ 1
+

Identifying an association between insulin use and cancer may provide useful
insight for both patients and healthcare providers regarding choice of diabetes
medications”


VỚI CÁC BỆNH KHÁC
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG – KHÔNG SỬ DỤNG INSULIN

Patients with ESRD related to Insulin

Non Insulin

ESRD incidence

Insulin

Tỉ lệ trung bình ESRD
(5757/1463762 = 3.9‰ mỗi
năm)

Source: American Society of Nephrology’s Kidney Weekmeeting


Tóm tắt và kết luận về sử dụng insulin-2018

• Có nhiều bằng chứng mạnh mẽ cho thấy những lợi ích của
việc kiểm soát tốt đường huyết trong điều trị ĐTĐ typ 2

• Các Guidelines khun nên cá thể hóa điều trị
• Cần vượt qua các rào cản của Insulin trong thực hành lâm
sàng

• Lựa chọn đúng loại insulin khi khởi đầu, trong q trình ĐTrị
• Ưu điểm của insulin nền và các loại insulin thế hệ mới
• Các bước đơn giản trong chỉnh liều insulin để đạt mục tiêu

cho từng cá nhân
• Dạng bào chế thế hệ mới khi kết hợp insulin và GLP-1


KẾT QUẢ……vui hay buồn????

Intramuscular

Intrahepatic

Subcutaneous

1. BMI

2. Hypoglycemia
3. Nguy cơ tim mạch
Intraabdominal


Các biến cố ngoại ý tim mạch khiến FDA yêu cầu chứng minh
tính an toàn tim mạch của các thuốc hạ đường huyết mới

1961

Nghiên cứu UGDP: tolbutamide bị ngưng do tử vong tim mạch
tăng so với các nhánh điều trị khác1

2005

Muraglitazar có khả năng tăng nguy cơ tim mạch
trong qui trình đánh giá của FDA2

2007

Rosiglitazone có liên quan với tăng nguy cơ
NMCT và chết do nguyên nhân tim mạch3

2008

Nghiên cứu ACCORD: hạ đường huyết tích cực
có liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân4

•

•
•

HR 1.22 (95% CI 1.01, 1.46); p=0.04

2008

Các yêu cầu mới của FDA5

2012

Các yêu cầu mới của EMA6
Các thuốc hạ đường huyết mới phải được chứng minh là
an toàn về tim mạch bởi phân tích gộp và một TNLS với
TCĐG là biến cố tim mạch (CVOT)

See notes for abbreviations
1. Nissen SE. Ann Intern Med 2012;157:671; 2. Nissen SE et al. JAMA 2005;294:2581;
3. Nissen SE et al. N Engl J Med 2007;356:2457; 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59;
5. />6. />7. />source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery

Nhà sản xuất rút lại
đơn đệ trình1
Ngưng lưu hành ở EU1
Dùng hạn chế ở Mỹ1*

*In 2013, FDA panel voted to reduce
safety restrictions on rosiglitazone7

Yếu tố tim
mạch được
ưu tiên trong
lựa chọn
thuốc điều
trị ĐTĐ


Nhóm ức chế DPP4
Các hoạt chất đã được FDA
phê duyệt

Đặc điểm chính

•
•
•
•

• Đường uống
• Tăng nồng độ GLP1 và
GIP nội sinh
• Tăng tiết insulin phụ
thuộc vào nồng độ
glucose
• Giảm tiết glucagon

Alogliptin
Linagliptin
Saxagliptin

Sitagliptin

DPP4, dipeptidyl peptidase 4; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP1, glucagon-like peptide 1.
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22:84-113.


DPP4i: An tồn
Biến cố bất lợi trên
đường tiêu hóa

•

Viêm tụy cấp

• Viêm tụy được báo cáo ở một số thuốc DPP4i sau khi được lưu hành, tuy nhiên chưa
có kết luận về mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng DPP4i và viêm tụy .
• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân khơng tìm thấy bằng chứng đáng tin
cậy nào về việc DPP4i làm tăng nguy cơ viêm tụy so với các thuốc khác.
• Nên dừng ngay việc dán nhãn các DPP4i nếu chưa có bằng chứng đầy đủ về việc làm
tăng nguy cơ viêm tụy

Ung thu tụy

• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân khơng tìm thấy bằng chứng đáng tin
cậy nào về việc DPP4i làm tăng nguy cơ ung thư tụy so với các thuốc khác.
• Cần đánh giá thêm từ các nghiên cứu có thời gian đánh giá dài và các dữ liệu dịch tễ

Suy thận

• Cần theo dõi chức năng thận và giảm liều alogliptin, saxagliptin, và sitagliptin khi sử

dụng trên bệnh nhân suy thận vừa đến nặng
• Linagliptin: khơng cần chỉnh liều hoặc theo dõi định kì chức năng thận

CHF

• Alogliptin và saxagliptin: tăng nguy cơ nhập viện do suy tim sung huyết

Rất ít gặp

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22:84-113. White W, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335. Scirica BM, et al. Circulation.
2014;130:1579-1588. ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release].
Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation;
June 28, 2013. />

Kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường
type 2: Hiệu quả và an tồn của các nhóm thuốc hạ đường
huyết thế hệ mới

Nhóm đồng vận GLP1


Nhóm đồng vận GLP1
Các thuốc đã được FDA phê
duyệt

•
•
•
•
•

•

Albiglutide
Dulaglutide
Exenatide
Exenatide ER
Liraglutide
Lixisenatide

ER, extended release; GLP1, glucagon-like peptide 1.
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22:84-113.

Đặc điểm chính

• Đường tiêm
• Bắt chước hoạt động của
GLP1 nội sinh
• Tăng tiết insulin phụ
thuộc vào nồng độ
glucose
• Ức chế tiết glucagon
• Làm chậm q trình làm
rỗng dạ dày


Đồng vận GLP1: Tác dụng khơng mong muốn
• Thường gặp
Tác dụng trên
• Thường phụ thuộc vào liều, xảy ra trong thời gian ngắn
đường tiêu hóa • Thường giảm đi khi giảm liều

Viêm tụy

• Viêm tụy được báo cáo khi sủ dụng một số đồng vận GLP1, tuy nhiên chưa kết luận được việc sử dụng đồng vận GLP1
và viêm tụy có mối quan hệ nhân quả.
• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân khơng tìm thấy bằng chứng đáng tin cậy nào về việc tăng nguy cơ
viêm tụy khi sử dụng đồng vận GLP1 so với các thuốc khác.
• Nên dừng ngay việc dán nhãn đồng vận GLP1 nếu khơng có bằng chứng đầy đủ về việc đồng vận GLP1 làm tăng nguy
cơ viêm tụy.
• Xem xét dán nhãn đồng vận GLP1 trong trường hợp bệnh nhân có tiến sử viêm tụy.

Ung thư tụy

• Nghiên cứu của FDA trên hơn 80,000 bệnh nhân khơng tìm thấy bằng chứng đáng tin cậy nào về việc Dpp4i làm tăng
nguy cơ ung thư tụy so với các thuốc khác.
• Cần đánh giá thêm từ các nghiên cứu có thời gian đánh giá dài và các dữ liệu dịch tễ

Ung thư tuyến
giáp thể tủy

• Dữ liệu thử nghiệm trên động vân cho thấy tỉ lệ khối u tế bào C gia tăng khi sử dụng liraglutide và exenatide ER,
nhưng còn thiếu dữ liệu trên nghiên cứu dân số thực
• Dán nhãn albiglutide, dulaglutide, exenatide ER, và liraglutide:
• Bệnh nhân nên được tư vấn về ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ và các dấu hiệu / triệu chứng của u tuyến giáp
• Chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử cá nhân / gia đình của MTC hoặc u đa tuyến nội tiết type 2

Suy thận

• Suy thận được báo cáo trong quá trình hậu marketing, thường liên quan đến các tình trạng buồn nơn, nơn, tiêu chảy,
mất nước. Thận trọng khi bắt đầu hay tăng liều ở bệnh nhân suy thận. Không nên dùng Exenatide cho bệnh nhân suy

thận nặng hoặc suy thận giai đoạn cuối. Liraglutide an tồn trên bệnh nhân suy thận trung bình và có thể mang lại
nhiều lợi ích.

ER, extended release.
Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22:84-113. ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news
release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June
28, 2013. Davies MJ, et al. Diabetes Care. 2016;39:222-230.
Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-322.


Nhóm ức chế SGLT2

Kiểm sốt đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường type 2: Hiệu quả
và an toàn của các nhóm thuốc hạ đường huyết thế hệ mới


Nhóm ức chế SGLT2
Thuốc đã được FDA phê duyệt

• Canagliflozin
• Dapagliflozin
• Empagliflozin

SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2.
DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5-14.

Đặc điểm chính

• Đường uống
• Ức chế tái hấp thu

glucose trở lại máu tại
ống thận