Nghiên cứu tình hình sử dụng và đề kháng kháng sinh tại bệnh viện đa khoa bạc liêu từ năm 2015 2017 và đề xuất các giải pháp quản lý

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

………………

VIÊN CẨM TỨ

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐỀ KHÁNG
KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA BẠC LIÊU TỪ NĂM
2015 - 2017 VÀ ĐỀ XUẤT CÁC GIẢI PHÁP QUẢN LÝ

Chuyên ngành: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC
Mã số: CK 62 73 20 01

[

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. LÊ MINH TRÍ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.


.

ii

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam kết đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu khảo sát và
kết quả phân tích nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu khoa học nào khác.
Tác giả luận văn

Viên Cẩm Tứ

.


.

iii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... II
MỤC LỤC ................................................................................................................. III
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................... VI
DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH ...................................................... IX
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... XI
DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... XIII
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
1.1. Đại cương về kháng sinh ......................................................................................3
1.1.1. Vài nét về lịch sử ra đời của kháng sinh .......................................................3
1.1.2. Định nghĩa kháng sinh ..................................................................................3

1.2. Phân loại kháng sinh ............................................................................................3
1.2.1. Theo cấu trúc hố học ...................................................................................4
1.2.2. Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh ...................................6
1.2.3. Theo cơ chế tác dụng của kháng sinh ...........................................................7
1.2.4. Theo mục đích điều trị ..................................................................................7
1.2.5. Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và diệt khuẩn phụ thuộc thời
gian ..........................................................................................................................7
1.3. Tình hình sử dụng kháng sinh ..............................................................................8
1.3.1. Trên thế giới ..................................................................................................8
1.3.2. Tại Việt Nam ................................................................................................9
1.4. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ..................................................................9
1.4.1. Đề kháng kháng sinh.....................................................................................9
1.4.2. Các cách đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ..............................................10
1.4.3. Các biện pháp hạn chế sự gia tăng tính đề kháng KS của vi khuẩn ...........11
1.4.4. Tình hình đề kháng kháng sinh trên thế giới và ở Việt Nam ......................12
1.5. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh .........................................................................17

.


.

iv

1.5.1. Những nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong điều trị .................................17
1.5.2. Những nguyên tắc sử dụng kháng sinh dự phịng ......................................18
1.6. Tác dụng khơng mong muốn của kháng sinh ....................................................19
1.7. Chương trình quản lý kháng sinh .......................................................................20
1.7.1. Nội dung chương trình quản lý kháng sinh ................................................21
1.7.2. Hiệu quả của chương trình quản lý kháng sinh ..........................................21

1.8. Một số nghiên cứu về sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện Việt Nam ............23
1.9. Liều xác định hằng ngày DDD...........................................................................25
1.9.1. Khái niệm ....................................................................................................25
1.9.2. Mục đích của phân tích liều xác định hàng ngày DDD ..............................26
1.9.3. Một số điểm cần lưu ý về liều xác định hàng ngày ....................................27
1.9.4. Cách tính liều xác định hàng ngày ..............................................................27
1.10. Giới thiệu về bệnh viện đa khoa Bạc Liêu .......................................................28
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 30
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................................30
2.1.1. Địa diểm nghiên cứu ...................................................................................30
2.1.2. Thời gian nghiên cứu ..................................................................................30
2.2. Đối tượng và nội dung nghiên cứu.....................................................................30
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................30
2.2.2. Nội dung nghiên cứu...................................................................................31
2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................31
2.3.1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện đa khoa Bạc Liêu 31
2.3.2. Khảo sát sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh ..........................33
2.3.3. Đề xuất một số giải pháp quản lý sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện đa
khoa Bạc Liêu và triển khai áp dụng ....................................................................33
2.4. Phân tích thống kê ..............................................................................................34
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................34
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 35
3.1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh ..............................................................35

.


.

v

3.1.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu ...............................................................35
3.1.2. Phân bố chi phí sử dụng kháng sinh ...........................................................36
3.1.3. Khảo sát các tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh ....................................38
3.2. Đặc điểm đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn phân lập tại bệnh viện đa khoa
Bạc Liêu từ ngày 01/ 07/2016 – 30/06/ 2017 ............................................................41
3.2.1. Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được từ các loại bệnh phẩm ....................41
3.2.2. Đặc điểm đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn .......................................44
3.3. Đề xuất và áp dụng các giải pháp can thiệp .......................................................56
3.3.1. Nhóm giải pháp quản lý Bệnh viện ............................................................58
3.3.2. Nhóm giải pháp cụ thể ................................................................................77
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................85
4.1. Khảo sát tình hình sử dụng KS tại Bệnh viện đa khoa Bạc Liêu .......................85
4.2. Tình hình vi khuẩn đề kháng KS tại bệnh viện đa khoa Bạc Liêu .....................86
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

vi

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Thuật ngữ tiếng Anh

Thuật ngữ tiếng Việt

ADR

Adverse Drug Reaction

Phản ứng phụ có hại của thuốc

ASP/AMS

Antimicrobial stewardship

Chương trình quản lý kháng sinh

BHYT

Bảo hiểm y tế

BGĐ

Ban giám đốc

BN

Bệnh nhân

BS

Bác sỹ

BV

Bệnh viện

C1G

First-Generation

Cephalosporin thế hệ 1

Cephalosporins
C3G

Third-Generation

Cephalosporin thế hệ 3

Cephalosporins
C4G

Fourth-Generation

Cephalosporin thế hệ 4

Cephalosporins
Clinical and Laboratory

Viện chuẩn thức lâm sàng và xét

Standards Institute

nghiệm Hoa Kỳ

CLCr

Clearance Creatinin

Độ thanh thải creatinine

CRE

Carbapenem Resistant

Enterobacteriaceae kháng

Enterobacteriaceae

carbapenem

CSF

Cerebrospinal fluid

Dịch não tủy

DDD

Defined Daily Dose

Liều xác định trong ngày

CLSI

DLS

Dược lâm sàng

DMT

Danh mục thuốc

DOT

Days Of Therapy

Ngày điều trị trung bình
Dược sỹ lâm sàng

DSLS
DTC

Drug and Therapeutics
Committee

.

Hội đồng thuốc và điều trị


.

vii

Từ viết tắt

Thuật ngữ tiếng Anh

ESAC

ESBL

Thuật ngữ tiếng Việt

European Surveillance of

Chương trình giám sát sử dụng

Antimicrobial Consumption

kháng sinh tại châu Âu

Extended Spectrum Beta-

Men beta - lactamase phổ rộng

lactamase
GARP

GMP

Global Antibiotic Resistance

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng

Partnership

sinh

Good Manufacturing Practice

Nguyên tắc thực hành tốt sản xuất
thuốc

HĐT và ĐT

Hội đồng thuốc và điều trị

HSBA

Hồ sơ bệnh án

I

Intermediate

Trung gian

ICU

Intensive Care Unit

Khoa chăm sóc đặc biệt

IDSA

Infectious Diseases Society of Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm
America

KPC

Hoa Kỳ

Klebsiella pneumonia
carbapenemase

NK

Nhiễm khuẩn

KS

Kháng sinh

MBC

Minimal Bactericidal

Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn

Concentration

MDR

Multi Drug Resistant

Vi khuẩn đa kháng thuốc

MIC

Minimal Inhibitory

Nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn

Concentration
MRSA

Methicilin Resistant

Tụ cầu vàng kháng Methicilin

Staphylococcus aureus
NT

Nhiễm trùng

NVYT

Nhân viên y tế

.

.

viii

Từ viết tắt

Thuật ngữ tiếng Anh

Thuật ngữ tiếng Việt

PD

Pharmacodynamic

Dược lực học

PK

Pharmacokinetic

Dược động học

PO

Per os

Đường uống

PDR

Pan-Drug Resistant

Vi khuẩn toàn kháng
Quản lý sử dụng kháng sinh

QLSDKS
R

Resistant

Đề kháng

S

Susceptible

Nhạy cảm

SU

Standard Units

Đơn vị chuẩn

TDM

Therapeutic Drug Monitoring

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu

VRE

Vancomycin Resistant

Enterococcus kháng vancomycin

Enterococcus
XDR

Extensively Drug Resistant

Kháng thuốc diện rộng

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới

.


.

ix

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH
Tên kháng sinh

Viết tắt

Amikacin

AMK

Amoxicillin/clavulanic acid

AMC

Ampicillin

AMP

Ampicillin/sulbactam

SAM

Azithromycin

AZM

Aztreonam

ATM

Benzylpenicillin

PEN G

Cefaclor

CEC

Cefazolin

CFZ

Cefepim

CFP

Cefixim

CFM

Cefotaxim

CTX

Cefotaxim/clavulaic acid

CTC

Cefoxitin

FOX

Cefpodoxim

CPD

Ceftazidim

CAZ

Ceftazidim/clavulanic acid

CCV

Ceftriaxon

CRO

Cefuroxim

CXM

Cephalothin

CEP

Ciprofloxacin

CIP

Clarithromycin

CTM

Clindamycin

CLI

Colistin

COL

Chloramphenicol

CHL

Doripenem

DOR

Ertapenem

ETP

Erythromycin

ERY

.


.

x

Tên kháng sinh

Viết tắt

Fosfomycin

FOS

Fusidic acid

FUS

Gentamicin

GEN

Imipenem

IPM

Levofloxacin

LVX

Lincomycin

LIN

Linezolid

LNZ

Meropenem

MEM

Minocyclin

MNO

Moxifloxacin

MXF

Nalidixic acid

NAL

Nitrofurantoin

NFT

Norfloxacin

NOR

Novobiocin

NOV

Oxacillin

OXA

Penicillin

PEN

Piperacillin

PIP

Piperacillin/tazobactam

PIP/TZB

Polymixin

POL

Rifampicin

RIF

Streptomycin

STH

Sulfamethoxazol/trimethoprim

STX

Teicoplanin

TEC

Tetracyclin

TCY

Tigecyclin

TGC

Tobramycin

TBM

Vancomycin

VAN

.


.

xi

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Các chỉ số chi phí tiêu thụ kháng sinh ......................................................32
Bảng 2.2. Các chỉ số đánh giá sử dụng kháng sinh ...................................................32
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu .........35
Bảng 3.4. Số liệu sử dụng các nhóm KS tại bệnh viện .............................................36
Bảng 3.5. DDD100 của 10 KS sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện năm 2017 ............37
Bảng 3.6. Nhóm KS sử dụng nhiều nhất tại các khoa LS năm 2017 .......................38
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn kháng sinh tại bệnh viện ...........................38
Bảng 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng KS đơn trị, KS phối hợp tại bệnh viện đa khoa
Bạc Liêu 2015 - 2017 ..............................................................................39
Bảng 3.9. Thời gian sử dụng KS, thời gian nằm viện, ngày sử dụng KS trung bình
tại bệnh viện 2015 - 2017 ........................................................................40
Bảng 3.10. Sự phân bố vi khuẩn theo bệnh phẩm phân lập được .............................42
Bảng 3.11. Tổng số VK phân lập được .....................................................................42
Bảng 3.12. Tỷ lệ các loại VK phân lập được từ các loại bệnh phẩm ........................43
Bảng 3.13. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Staphylococci ........................................44
Bảng 3.14. Tỷ lệ đề kháng KS của Streptococcus spp ..............................................46
Bảng 3.15. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Enterococcus spp .......................................47
Bảng 3.16. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của E. coli ....................................................49
Bảng 3.17. Tỷ lệ đề kháng KS của Klebsiella pneumoniae ......................................51
Bảng 3.18. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của P. aeruginosa ........................................53
Bảng 3.19. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Acinetobacter baumanii ........................55
Bảng 3.20. Các giải pháp can thiệp ...........................................................................56
Bảng 3.21. Tóm tắt những vấn đề chính trong việc sử dụng KS và đề xuất nhóm
biện pháp can thiệp ..................................................................................57

.

.

xii

Bảng 3.22. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD ...............................................64
Bảng 3.23. Phân nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn theo yếu tố nguy cơ và chọn lựa KS
khuyến cáo ...............................................................................................65
Bảng 3.24. Công việc hằng ngày của DSLS trong giám sát chuyển đổi KS từ đường
tiêm sang đường uống..............................................................................80
Bảng 3.25. Giám sát KS trọng điểm – mẫu công việc hằng ngày của DS ................84

.


.

xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sự tác động (riêng rẽ/phối hợp) của beta-lactamase (cả ESBL), giảm tính
thấm qua màng ngồi (porin), thay đổi PBPs và hệ thống bơm đẩy dẫn
đến sự đề kháng beta-lactam ở trực khuẩn Gram âm .............................. 11
Hình 1.2. Kiểu gen đề kháng carbapenem và polymyxin xuất hiện tại Đơng Nam Á
................................................................................................................. 15
Hình 1.3. Phân loại beta-lactamase (Ambler classification) ..................................... 16
Hình 1.4. DDD/100 ngày giường của từng nhóm kháng sinh tại 15 bệnh viện (kết
quả nghiên cứu GARP-Việt Nam năm 2018-2019) ................................24
Hình 3.5. Tỷ lệ các loại bệnh phẩm có vi khuẩn mọc ............................................... 42
Hình 3.6. Tỷ lệ VK Gram (+) và Gram (-) phân lập được ........................................ 43
Hình 3.7. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Staphylococci .......................................... 45

Hình 3.8. Tỷ lệ đề kháng KS của Streptococcus spp. ............................................... 46
Hình 3.9. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Enterococcus spp ......................................... 48
Hình 3.10. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của E. coli .................................................... 50
Hình 3.11. Tỷ lệ đề kháng KS của Klebsiella pneumoniae ...................................... 52
Hình 3.12. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của P. aeruginosa ........................................ 54
Hình 3.13. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Acinetobacter baumanii ........................ 55
Hình 3.14. Sơ đồ cơ cấu tổ chức của chương trình QLSD KS trong bệnh viện năm
2016 .........................................................................................................59
Hình 3.15. Các chỉ số PK/PD ................................................................................... 64
Hình 3.16. Sơ đồ hướng dẫn sử dụng KS trong bệnh viện ....................................... 65
Hình 3.17. Sơ đồ quy trình liệu pháp xuống thang ................................................... 72
Hình 3.18. Sơ đồ hướng dẫn chuyển đổi kháng sinh ................................................ 74
Hình 3.19. Lưu đồ quy trình tiến hành phịng ngừa cách ly vi khuẩn đa kháng ....... 76
Hình 3.20. Sơ đồ quy trình phê duyệt các KS thuộc danh mục yêu cầu phê duyệt . 79
Hình 3.21. Sơ đồ quy trình giám sát kháng sinh trọng điểm .................................... 83

.


.

1

MỞ ĐẦU
Mặc dù thế giới đã bước sang thế kỳ 21 với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ
thuật nói chung và Y học nói riêng, bệnh nhiễm khuẩn (NK) vẫn chiếm tỷ lệ lớn
nhất trong tất cả các bệnh. Trong khi các vi khuẩn (VK) gây bệnh ngày càng gia
tăng tính đề kháng kháng sinh (KS) thì ngược lại tốc độ nghiên cứu phát triển, phát
minh ra thuốc KS mới ngày càng giảm. Sự đề kháng kháng sinh ln phát triển
mạnh mẽ và nhanh chóng nếu thiếu sự hiểu biết đầy đủ và sử dụng thuốc không hợp

lý trong điều trị. Đây là một vấn nạn và thách thức nguy hiểm của toàn nhân loại
[6], [11], [21].
Tại các nước đang phát triển bệnh nhiễm trùng vẫn là mối đe dọa và là nguyên nhân
gây tử vong với tỉ lệ cao. Vi khuẩn càng tiếp xúc với nhiều KS thì càng gia tăng sự
đề kháng và gây giảm hiệu lực của thuốc. Trong bối cảnh toàn cầu hiện nay việc
phát minh ra các thuốc KS mới ngày càng ít đi, thì việc sử dụng các KS phổ rộng đã
có vẫn khơng ngừng gia tăng, hậu quả là hiệu lực của thuốc ngày càng giảm, làm
kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và tăng nguy cơ tử vong, do đó vấn
đề sử dụng một cách thận trọng dành các KS có hiệu lực nhất cho các bệnh NK
nặng nhất. Đây là nguyên tắc được WHO khuyến cáo nhằm giữ gìn hiệu quả điều trị
của kháng sinh.
Hiện tượng lạm dụng kháng sinh và mức độ đề kháng ngày càng gia tăng của VK
vẫn luôn là vấn đề cần phải quan tâm giải quyết của các nước trên thế giới và đặc
biệt ở Việt Nam đã có quá nhiều lạm dụng. Việc sử dụng tràn lan từ trong cộng
đồng cho đến Bệnh viện đã làm cho tốc độ VK đề kháng KS ngày càng gia tăng. Sự
xuất hiện VK đa kháng, siêu kháng đang gây ra nhiều khó khăn cho việc điều trị các
bệnh NK đặc biệt trong NK hô hấp, lao, tiêu chảy… Đây là những nguyên nhân gây
tử vong cao trên toàn thế giới [21].
Bộ Y tế đã ban hành kế hoạch hành động Quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn
năm 2013-2020 gửi các tỉnh, thành trong cả nước. Ngày 20/11/2015 PGs. Ts
Nguyễn Thị Kim Tiến Bộ trưởng Bộ y tế, cùng các thứ trưởng tổ chức lễ ký cam kết

.


.

2

sử dụng KS có trách nhiệm với đại diện Tổ chức Y thế giới (WHO). Bộ trưởng Bộ

y tế khẳng định: Kháng thuốc được Tổ chức Y tế Thế giới báo động là vấn đề toàn
cầu, gây tử vong cao trên thế giới và phải chi phí hàng trăm tỉ đô la cho kháng
thuốc. Tại Bệnh viện đa khoa Bạc Liêu là Bệnh viện trung tâm tuyến tỉnh hàng năm
sử dụng với số lượng lớn thuốc kháng sinh là một trong những nhóm thuốc chiếm tỷ
trọng tiền thuốc cao và có mức độ vi khuẩn kháng thuốc ngày càng gia tăng. Xuất
phát từ thực tiễn trên chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tình hình sử dụng và
đề kháng kháng sinh tại Bệnh viện đa khoa Bạc Liêu từ năm 2015 - 2017 và đề
xuất các giải pháp quản lý” với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu tổng quát:
Nghiên cứu tình hình sử dụng và đề kháng kháng sinh tại Bệnh viện đa khoa Bạc
Liêu từ năm 2015 - 2017 và đề xuất các giải pháp quản lý.
Mục tiêu cụ thể:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện đa khoa Bạc Liêu từ năm
2015-2017.
2. Khảo sát tình hình đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh phân lập được
tại Bệnh viện đa khoa Bạc Liêu từ 01/07/2016 – 30/06/2017.
3. Đề xuất một số giải pháp quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý tại Bệnh viện đa
khoa Bạc Liêu và triển khai áp dụng.

.


.

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ KHÁNG SINH
1.1.1. Vài nét về lịch sử ra đời của kháng sinh
Năm 1877, Pasteur và Joubert đã phát hiện một số loại nấm mốc có khả năng sản

sinh ra các chất diệt được vi khuẩn. Tuy nhiên, các chất này lại độc hại với con
người nên không được sử dụng trong lâm sàng. Mặc dù vậy, phát hiện này gợi mở
một hướng nghiên cứu mới dựa trên nấm mốc để tạo ra các chất có hoạt tính kháng
khuẩn [16].
Năm 1929, Alexander Fleming phát hiện ra khả năng kháng khuẩn của nấm
Penicillium notatum, mở đầu cho nghiên cứu và sử dụng kháng sinh. Năm 1938,
Florey và Chain đã thực nghiệm Penicillin trong điều trị. Năm 1942, Waksman đã
phát hiện ra streptomycin và được giải Nobel [5]. Năm 1962, George Lesher và
cộng sự công bố acid nalidixic, dẫn chất đầu tiên được chứng minh có giá trị sử
dụng trong lâm sàng như một thuốc kháng sinh. Năm 1964, acid nalidixic được phê
duyệt tại Anh cho điều trị nhiễm trùng tiết niệu nhẹ chưa có biến chứng [16].
1.1.2. Định nghĩa kháng sinh
Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc do tổng hợp hay bán tổng hợp,
có tác động ức chế hoặc giết chết vi khuẩn ở một nồng độ tối thiểu mà ở nồng độ
này ít gây hại hay hồn tồn khơng gây hại cho tế bào của cơ thể ký chủ [3], [4],
[7].
1.2. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH
Hiện đã có hơn 4.000 kháng sinh chiết xuất từ nấm và vi khuẩn, hơn 30.000 kháng
sinh bán tổng hợp, trên 200 hoạt chất KS được dùng trong Y học.

.


.

4

1.2.1. Theo cấu trúc hố học
1.2.1.1. Acid fusidic
1.2.1.2. Nhóm aminoglycosid

Streptomycin, gentamicin, tobramycin, neomycin, paromomycin, dibekacin,
sisomicin, netilmycin, amikacin, spectinomycin,…
1.2.1.3. Nhóm Beta - lactam
a) Penicillin (Penam)
Penicillin nhóm G &V: Penicillin G, penicillin V, các penicillin phối hợp tác dụng
kéo dài trung bình azidocillin, pheneticillin, benzathi penicillin.
Penicillin nhóm M: Methicilin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin...
Penicillin nhóm A: Ampicillin, ampicillin + probenecid, amoxicillin…
Carboxy-penicillin: Ticarcillin, carbenicillin, carindacillin...
Pseudomonas nhạy ticarcillin hơn cephalosporin, thường phối hợp acid clavulanic
Ureido-Penicillin: Piperacillin, mezlocilln, azlocillin...
Amidino-Penicillin: Pivmecillinam, mecilinam.
b) Cephalosporin (Cephem)
Cephalosporin thế hệ 1:
- C1G đường tiêm: Cefaloridin, cefalotin, cefazolin, ceftezol, cefradin...
- C1G đường uống: Cefaclor, cefadroxil, cefalexin...
Cephalosporin thế hệ 2:
Cefotiam, cefuroxim, cefamandol, cefoxitin...
Cephalosporin thế hệ 3:
- C3G đường tiêm: cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon…
Cephalosporin thế hệ 4: Cefepim, cefpirom…

.


.

5

Cephalosporin thế hệ 5: Ceftobiprole, ceftaroline…

c) Carbapenem
Ertapenem, imipenem-cilastatin, mepropenem, doripenem...
d) Monobactam
Aztreonam, tigemonam …
e) Các chất ức chế beta-lactamase
 Clavam: Acid clavulanic
 Penicillin sulfon: Sulbactam, azobactam, tazobactam...
1.1.2.4. Nhóm Cyclin
 Thế hệ 1: Oxytetracyclin, rolitetracyclin, tetracyclin...
 Thế hệ 2: Lymecyclin, metacyclin, doxycyclin, minocyclin...
1.2.1.5. Nhóm Phosphonic
Fosfomycin, fosfomycin trometamol...
1.2.1.6. Nhóm Peptid
 Nhóm Glycopeptid: Vancomycin, teicoplanin...
 Nhóm polypeptid: Polymyxin, colistin.
 Nhóm lipopeptid: Daptomycin
1.2.1.7. Nhóm Lincosamid:
Lincomycin, clindamycin
1.2.1.8. Nhóm Macrolid
Loại có 14 nguyên tử: dẫn chất bán tổng hợp của Erythromycin: Các muối ethyl
succinat, propionat, stearat, lactobionat (IV), roxithromycin, clarithromycin.
 Loại có 15 nguyên tử: Azalid = Azithromycin

.


.

6

 Loại có 16 nguyên tử: Hợp chất thiên nhiên josamycin, piramycin
 Trong nhóm macrolid này người ta cùng xếp chung nhóm synergistin gồm
pristinamycin và virginiamycin vào chung vì chúng có phổ kháng khuẩn tương
đồng nhau.
1.2.1.9. Nhóm Phenicol
Chloramphenicol, thiamphenicol
1.2.1.10. Nhóm Quinolon
 Nhóm quinolon tiết niệu: Acid nalidixic, acid oxolinic, flumequin...
 Nhóm quinolon tồn thân: Ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin, moxifloxacin,
levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, norfloxacin...
1.2.1.11. Nhóm rifamycin
Rifampicin
1.2.1.12. Các nhóm kháng sinh khác
 Nhóm sulfonamid: Sulfamethoxazole, sulfaguanidin, trimethoprim…
 Nhóm oxazolidinon: Linezolid
 Nhóm 5-nitroimidazol: Metronidazole, tinidazol, ornidazol, secnidazol…
1.2.2. Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh
Tính nhạy cảm của kháng sinh được xác định dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC):
 Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - Minimal Inhibitory Concentration) của một
kháng sinh là nồng độ thấp nhất mà KS có khả năng ức chế sự phát triển của vi
khuẩn sau khoảng 24 giờ nuôi cấy.
 Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC- Minimal Bactericidal Concentration) là
nồng độ thấp nhất làm giảm 99,9% lượng vi khuẩn.

.


.

7

 Dựa vào tính nhạy cảm của VK với kháng sinh, người ta chia thành 2 nhóm
chính: KS kìm khuẩn và diệt khuẩn [3], [4], [32] (Bảng 1.14.)
1.2.3. Theo cơ chế tác dụng của kháng sinh
Dựa vào cơ chế tác dụng, kháng sinh được chia thành các nhóm:
 Thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: beta-lactam, vancomycin,
bacitracin, fosfomycin.
 Thuốc ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn: cloramphenicol, tetracyclin,
macrolid, lincosamid và aminoglycosid.
 Thuốc ức chế tổng hợp acid nucleic: quinolon, rifampicin.
 Thuốc ức chế chuyển hóa: sulfamethoxazole, sulfaguanidin, trimethoprim...
 Thuốc làm thay đổi tính thấm của màng tế bào: polymyxin, colistin,
amphotericin [3], [4], [7], [48].
1.2.4. Theo mục đích điều trị
 Các kháng sinh khơng kháng lao.
 Các kháng sinh kháng lao.
 Các kháng sinh kháng nấm.
 Các kháng sinh chống khối u.
1.2.5. Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và diệt khuẩn phụ thuộc thời
gian
Đặc tính diệt khuẩn kháng sinh liên quan đến nồng độ, thời gian thuốc trong máu,
theo đó kháng sinh có hai kiểu tác động chính:
 Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ: mức độ và tốc độ diệt khuẩn phụ thuộc vào
độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu như aminoglycosid, quinolone,
daptomycin [11]

.

.

8

 Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian: tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc
chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với KS. Khả năng diệt khuẩn đạt bảo
hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng lên hơn nữa nồng độ, tốc
độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể, như các kháng sinh beta-lactam,
clindamycin, glycopeptid, linezolid [11]
1.3. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
1.3.1. Trên thế giới
Trong khoảng thời gian 10 năm (2000 - 2010), tổng lượng kháng sinh tiêu thụ tăng
hơn 30%, tăng xấp xỉ từ 50 tỷ đô la đơn vị chuẩn lên 70 tỷ đô la đơn vị chuẩn (đơn
vị chuẩn được đánh giá dựa trên liều thích hợp nhỏ nhất được sử dụng trên bệnh
nhân, phụ thuộc vào dạng bào chế viên nén, viên nang hoặc lọ). Kháng sinh nhóm
penicillin và cephalosporin trong năm 2010 chiếm 60% trong tổng số kháng sinh sử
dụng, tăng 41% so với năm 2000. Trong số các KS cũ đang sử dụng trên thị trường
vẫn có những thuốc đang được sử dụng rất phổ biến như là lựa chọn đầu tay theo
kinh nghiệm trong các nhiễm trùng thường gặp ờ các nước [34].
Trên thế giới, có sự gia tăng sử dụng đáng kể 2 nhóm kháng sinh “lựa chọn cuối
cùng”: carbapenem (xấp xỉ 40%) và polymyxin (13%). Doanh thu carbapenem đặc
biệt tăng trưởng tại India, Parkistan và Ai Cập. Ngoài ra, Glycopeptid cũng được
ghi nhận tăng sử dụng gấp đôi. Glycopeptid bao gồm vancomycin thường được sử
dụng trong nghi ngờ nhiễm khuẩn hoặc chẩn đoán nhiễm trùng Staphylococcus
aureus kháng methicilin (MRSA - methicilin resistant Staphylococcus aureus).
Sử dụng carbapenem tăng nhanh chóng tại Châu Âu ở những khu vực khác nhau:
trong năm 1997 liều xác định hàng ngày trên 1000 dân trong khoảng 0,0014 tại
Slovenia đến 0,029 tại Bỉ, tới năm 2013 con số này trong khoảng 0,0136 tại Bulgary
đến 0,381 tại Anh [34].
Các nước sử dụng kháng sinh nhiều nhất trong năm 2010 bao gồm: Ấn Độ 13 tỷ

SU, Trung Quốc 10 tỷ SU và Mỹ 7 tỷ SU. Tuy nhiên, dựa vào bình quân sử dụng

.


.

9

trên đầu người, Mỹ dẫn đầu trong năm 2010 với 22 SU mỗi người so với 11 SU tại
Ấn Độ và 7 SU tại Trung Quốc [34].
Kháng sinh sử dụng tại Mỹ chiếm 10% số lượng tiêu thụ của thế giới. Từ năm 1999
tới 2010, lượng kháng sinh được chỉ định cho bệnh nhân ngoại trú trên mỗi đầu
người giảm 15% với 0,81 toa trên mỗi đầu người vào năm 2010, tuy nhiên con số
này lại gia tăng thành 0,9 vào năm 2012. Tỷ lệ kê toa ngoại trú hàng năm tại Mỹ
thấp hơn so với các nước phía nam Châu Âu nhưng cao hơn Scandinavia và Hà
Lan. Hầu hết tại các nước thu nhập cao, kháng sinh sử dụng từ năm 2000 đến 2010
được giữ ở mức ổn định hoặc giảm. Mặt khác, trong khoảng thời gian này có 05
nước sử dụng tăng đột biến: Brazil 68%, Nga 19%, Trung Quốc 37%, Ấn Độ 66%
và Nam Phi 219%. Sự tăng sử dụng của các nước này chiếm 2/3 sự tăng sử dụng
trên thế giới [34].
1.3.2. Tại Việt Nam
Theo báo cáo đánh giá Chính sách Thuốc Quốc gia của Cục quản lý Dược Việt
Nam phối hợp với Viện Chiến lược và Chính sách y tế, hỗ trợ bởi Tổ chức Y tế thế
giới (NMP Assessment Report, Level I and II Survey, WHO, HSPI and DAV) thì
các bệnh viện ở Việt Nam đang có chi phí tiền thuốc so với tổng chi phí thường
xuyên của bệnh viện lên đến 58%; trong đó, chi phí cho KS chiếm tới 34% trong
tổng tiền thuốc. Các tỷ lệ này có sự khác biệt khá rõ giữa 3 tuyến bệnh viện, với các
bệnh viện tuyến tỉnh, chi phí kháng sinh lên đến 38,1% so với tổng tiền thuốc,
nhưng với các bệnh viện tuyến Trung ương, tỷ lệ này chỉ là 22,3% (Bảng 1.4) [33].

1.4. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
Đề kháng kháng sinh là hiện tượng vi sinh vật mất đi tính nhạy cảm ban đầu của nó
trong một thời gian hay vĩnh viễn với tác dụng của KS [5], [11].
1.4.1. Đề kháng kháng sinh
Có hai dạng đề kháng:

.


.

10

 Đề kháng giả (kháng khơng do di truyền): Có 3 nguyên nhân chính gây kháng
thuốc giả:
+ Do kháng sinh: Chọn kháng sinh không đúng để điều trị tác nhân gây bệnh,
cách sử dụng không phù hợp về liều lượng, đường dùng, khoảng cách giữa các
lần dùng, hoặc do sử dụng thuốc kém chất lượng…
+ Do người bệnh: Do hệ thống miễn dịch bị suy giảm hoặc do vị trí ổ nhiễm
khuẩn hạn chế kháng sinh khuếch tán tới đó.
+ Do vi khuẩn: Vi khuẩn đang ở trạng thái nghĩ, khơng nhân lên, khơng chuyển
hóa nên khơng bị tác dụng của kháng sinh.
 Đề kháng thật: Có thể chia ra hai nhóm:
+ Đề kháng thuốc tự nhiên: Là đặc trưng của từng lồi vi khuẩn khơng chịu tác
dụng đối với một số kháng sinh nhất định nào đó. Ví dụ Staphylococcus
aureus không chịu tác dụng của colistin, Pseudomonas aeruginosa không chịu
tác dụng của ampicin, ertapenem [28].
+ Kháng thuốc thu được (kháng thuốc mới nhận): Là đột biến hoặc nhận được
gen đề kháng để VK đang từ khơng có gen đề kháng trở thành có gen đề
kháng, nghĩa là đang nhạy cảm trở thành đề kháng KS [3], [8].

1.4.2. Các cách đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
 Sản sinh ra men làm mất hoạt tính của kháng sinh:
+

Men beta-lactamase (penicillinase, cephalosporinases, ESBL, carbapenemase)
bất hoạt kháng sinh nhóm beta-lactam.

+ Men O-phosphotransferase, N-acetyltransferase: bất hoạt kháng sinh nhóm
aminoglycosid.
 Kháng sinh khơng thể xâm nhập qua thành tế bào: Màng tế bào của vi khuẩn
thay đổi cấu trúc và tính hấp thu chọn lọc làm cho kháng sinh không thể đến nơi
tác động được.

.


.

11

 Thay đổi tại điểm tác động: Thường là thay đổi các thụ thể (receptor) làm kháng
sinh khơng cịn nơi tiếp xúc nữa. Ví dụ các vi khuẩn Gram âm mất receptor P10
trên tiểu đơn vị 30S của ribosom nên aminoglycosid khơng cịn tác động được
nữa.
 Phát sinh một đường chuyển hóa mới.
 Sản xuất ra nhiều chất cạnh tranh với kháng sinh.
 Đề kháng chéo [5], [11].

Hình 1.1. Sự tác động (riêng rẽ/phối hợp) của beta-lactamase (cả ESBL), giảm tính
thấm qua màng ngồi (porin), thay đổi PBPs và hệ thống bơm đẩy dẫn đến sự đề

kháng beta-lactam ở trực khuẩn Gram âm
1.4.3. Các biện pháp hạn chế sự gia tăng tính đề kháng KS của vi khuẩn
 Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi chắc chắn nhiễm khuẩn. Cân nhắc khi điều trị
dự phòng hoặc phối hợp kháng sinh.
 Chọn kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ, đặc biệt ưu tiên kháng sinh có
hoạt phổ hẹp, đặc hiệu.

.


.

12

 Chọn kháng sinh khuếch tán tốt nhất vào vị trí nhiễm khuẩn, ứng dụng chỉ số
liên kết dược động học (PK)/dược lực học (PD) để nâng cao tính hiệu quả, an
toàn và ngăn ngừa đột biến kháng thuốc.
 Phối hợp KS hợp lý, đặc biệt ở những bệnh phải điều trị kéo dài.
 Giám sát liên tục tình hình đề kháng của vi khuẩn và thông báo kịp thời cho bác
sĩ điều trị.
 Tăng cường biện pháp khử khuẩn và vơ khuẩn. Khi có nhiễm khuẩn bệnh viện
và mầm bệnh đề kháng kháng sinh thì phải dừng ngay việc sử dụng kháng sinh
mà mầm bệnh đề kháng cũng như các kháng sinh cùng nhóm có cùng tác dụng
và phải triển khai các biện pháp vệ sinh cần thiết tiêu diệt mầm bệnh và tránh
lây lan [11], [12].
1.4.4. Tình hình đề kháng kháng sinh trên thế giới và ở Việt Nam
Đề kháng kháng sinh là một hậu quả của sử dụng kháng sinh, đặc biệt trong trường
hợp lạm dụng kháng sinh và phát triển vi sinh vật đột biến hoặc có gen kháng thuốc
[11]. Đề kháng kháng sinh là vấn đề sức khỏe nổi bật toàn cầu hiện nay và là
nguyên nhân của khoảng 50.000 ca tử vong hằng năm trong một thập kỉ qua tại

châu Âu và Hoa Kỳ. Con số này ước tính sẽ tăng lên tới 10 triệu vào năm 2050 do
đề kháng kháng sinh [37].
Hiện nay, trên thế giới đã xuất hiện các vi khuẩn đề kháng với hầu hết kháng sinh,
còn gọi là vi khuẩn siêu kháng thuốc. Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa
bệnh đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng
sinh. Mức độ và tốc độ kháng thuốc ngày càng gia tăng, đang ở mức báo động.
Gánh nặng do việc kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày
điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển
chung của xã hội. Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng
khơng có thuốc kháng sinh để điều trị hiệu quả các bệnh nhiễm trùng thông thường
nếu khơng có các biện pháp hành động can thiệp phù hợp. Theo báo cáo năm 2014
của WHO, thì các E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacter baumanii

.