DI TRUYỀN đa yếu tố và BỆNH lý đa yếu tố THAY TOẠI

DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ
MỤC TIÊU
- Định nghĩa được bệnh di truyền đa yếu tố
- Trình bày được vai trị của nghiên cứu các cặp song sinh
- Phân tích được cách tính nguy cơ tương đối
- Phân tích được cách tính hệ số di truyền h²
I. ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ
1. Định nghĩa bệnh di truyền đa yếu tố
Là bệnh lý được hình thành từ sự tương tác phức tạp giữa nhiều yếu tố di truyền
và môi trường.
Các bệnh di truyền đa yếu tố có tỷ lệ mắc bệnh của các thành viên trong cùng gia
đình cao hơn (thừa kế về mặt di truyền và tiếp xúc với yếu tố mơi trường).
Ví dụ: dị dạng bẩm sinh, nhồi máu cơ tim, một số loại ung thư, bệnh tâm thần, béo
phì, tiểu đường type 1, Alzheimer…
2. Bệnh lý đơn gien cũng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố
Các bệnh lý đơn gien thường có biểu hiện rõ, nặng, do đó đây là nhóm bệnh quan
trọng trong Di truyền Y học. Tuy nhiên:
-

-

Một số bệnh lý thường gặp (có tần suất mắc bệnh cao trong dân số) trong di
truyền Y học không di truyền theo kiểu đơn gien, mà là các bệnh di truyền đa
yếu tố. Do đó, bệnh di truyền đa yếu tố có tầm quan trọng dịch tễ lớn hơn.
Sự biểu hiện các bệnh lý đơn gien cũng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố tác
động khác, ít hoặc nhiều.

Các yếu tố tác động lên sự biểu hiện của các bệnh di truyền đơn gien là:
-

Nền tảng di truyền của cá thể

Môi trường sống

Do đó chúng ta có thể kết luận:
-

Hầu hết các bệnh lý đều là sự kết quả của một quá trình tương tác giữa các yếu
tố nội sinh (nền tảng di truyền) và các yếu tố ngoại sinh (môi trường)
Ở cấp độ tế bào, mỗi bệnh nhân là một bệnh cảnh lâm sàng duy nhất
3. Đóng góp của các nghiên cứu dịch tễ


Di truyền đa yếu tố

a. Nghiên cứu các cặp song sinh
Để nghiên cứu, đánh giá vai trò của gien và các yếu tố môi trường đối với sự khởi
phát và biểu hiện của các bệnh lý, các nhà di truyền học cần nghiên cứu tách biệt
được yếu tố di truyền và môi trường. Nghiên cứu trên các cặp sinh đôi (đồng hợp tử
và dị hợp tử) rất hữu ích về phương diện này.
Các cặp sinh đơi là mơ hình lý tưởng để đánh giá những ảnh hưởng riêng biệt của
môi trường và di truyền trên bệnh lý di truyền đa yếu tố ở người:
-

-

các cặp sinh đôi dị hợp tử khơng chia sẻ hồn tồn bộ gien, nhưng chia sẻ môi
trường sống trong tử cung và thường được nuôi dạy trong mơi trường gần như
hồn tồn giống nhau (vì được sinh ra cùng gia đình, cùng thời điểm)
các cặp sinh đôi cùng hợp tử cho phép so sánh 2 cá thể có cùng kiểu gen nhưng
có thể sống trong cùng môi trường, hoặc không.

Những dạng kết quả nghiên cứu sau đây sẽ cung cấp nhiều thông tin về cơ chế của
bệnh lý:
-

-

-

Tương hợp bệnh trên các cặp sinh đôi cùng hợp tử (một cá thể bị bệnh thì cá thể
kia cũng bị bệnh):
 100%: bệnh hoàn toàn do di truyền (ví dụ: bệnh hồng cầu hình liềm)
 Dưới 100%: bệnh có phần ảnh hưởng của yếu tố mơi trường (ví dụ: tiểu

đường type 1 có độ tương hợp bệnh ở sinh đôi đồng hợp tử là 40%).
Nếu độ tương hợp bệnh trên các cặp song sinh dị hợp tử cũng bằng với độ tương
hợp bệnh trên song sinh đồng hợp tử, điều này chứng tỏ vai trò của yếu tố môi
trường là rất quan trọng.
Các cặp song sinh cùng hợp tử được nuôi dạy trong hai môi trường khác nhau là
điều kiện lý tưởng để nghiên cứu mức độ ảnh hưởng của các yếu tố môi trường.
b. Nghiên cứu quần thể
Các nghiên cứu trên nhiều quần thể khác nhau cho thấy:
-

-

Có sự gần gũi về nền tảng di truyền của các cá thể trong cùng một quần thể.
Nguyên nhân có thể là do xuất phát từ nguồn gốc chung, hoặc do các rào cản
địa lý;
một số quần thể có tần suất một số bệnh đơn gien cao đặc biệt. Ví dụ: bệnh
hồng cầu hình liềm ở quần thể người châu Phi, bệnh phenylketon niệu ở quần

thể người Bắc Âu...

Do đó, các nghiên cứu về bệnh lý đa yếu tố có thể cho những kết quả khác nhau khi
được thực hiện trên những quần thể khác nhau.


Di truyền đa yếu tố

II. CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ
1. Tính trạng định tính và tính trạng định lượng
Chúng ta có thể chia các nét kiểu hình phức tạp của các bệnh lý di truyền đa yếu tố
thành hai nhóm chính: nhóm tính trạng định tính và nhóm tính trạng định lượng.
Tính trạng định tính: biểu hiện của một bệnh lý có thể phân biệt thành hai trạng
thái CĨ và KHƠNG, ví dụ có hay khơng có triệu chứng bàn tay thừa ngón.
Tính trạng định lượng: là những triệu chứng sinh lý, sinh hóa có thể đo lường
được, ví dụ chiều cao, huyết áp, nồng độ cholesterol huyết thanh, chỉ số khối cơ
thể...
2. Nghiên cứu các tính trạng định tính
Các nghiên cứu về các tính trạng định tính thường sử dụng cây gia hệ, nhằm lập
bản đồ định vị các locus liên quan đến tính trạng đang nghiên cứu.
Trường hợp nhiều ca bệnh cùng xuất hiện trong một gia đình, nghiên cứu di truyền
cần trả lời câu hỏi bệnh lý này do di truyền, hay không do di truyền (chỉ là sự tăng
tần suất ngẫu nhiên trên mẫu nhỏ, hoặc do chia sẻ môi trường sống).
Khi kết quả phân tích cây gia hệ khơng phù hợp với mơ hình các bệnh lý đơn gien
(trội và lặn, NST thường và NST giới tính), ngun nhân có thể là:
-

Đây là bệnh di truyền đa yếu tố
Các yếu tố làm hạn chế khả năng phân tích của cây gia hệ (thiếu thơng tin,
thơng tin sai, gia đình nhỏ, độ xâm nhập khơng hồn tồn, độ biểu hiện thay

đổi...).

Nguy cơ tương đối (λr) cho các trường hợp bệnh di truyền đa yếu tố kiểu định tính
được tính bằng:

λr

Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp được trình bày trong bảng 1

Bảng 1: Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp
Yếu tố nguy cơ tương đối λr dành cho anh chị em ruột của người bệnh


Di truyền đa yếu tố

Bệnh lý

λr

Tâm thần phân liệt (Schizophrenia)

12

Tự kỷ (Autism)

150

Tiểu đường type 1

35

Bệnh Crohn

25

Bệnh đa xơ cứng (Multiple Sclerosis)

24

3. Nghiên cứu các tính trạng định lượng
Sự đo lường sinh lý của huyết áp, nồng độ cholesterol máu, chỉ số khối cơ
thể... thay đổi với biên độ rộng từ cá thể đến cá thể, và là những yếu tố quan trọng
quyết định sức khỏe và bệnh tật trong dân số. Sự khác biệt này dựa trên sự khác
biệt trong kiểu gen cũng như trong các yếu tố môi trường.
Nghiên cứu di truyền trong các trường hợp này vẫn nhằm xác định những
gien có vai trị quan trọng trong bệnh lý, xác định các allelle của những gien này có
hậu quả gây bệnh hay làm tăng nhạy cảm của cá thể với các yếu tố môi trường gây
bệnh.
Các nghiên cứu về các tính trạng định lượng thường sử dụng các chỉ số đo đạc,
xác định phân phối chuẩn (hay phân phối Gauss), xác định giới hạn bình thường
của các chỉ số đó, nghiên cứu độ tương quan và hệ số di truyền của một tính trạng.
Phân phối chuẩn là giản đồ số lượng cá thể trong dân số (trục y) mang một giá trị
đo lường (trục x) tạo thành hình cong dạng chng. Trong phân phối bình thường,
vị trí đỉnh của giản đồ và hình dạng giản đồ được xác định bởi 2 yếu tố: giá trị
trung bình (μ) và phương sai (σ2) (phương sai là bình phương của độ lệch chuẩn,
standard deviation, viết tắt là SD). Mọi giá trị sinh lý, sinh hóa đều có thể được xác
định giá trị trung bình và phương sai trong một dân số xác định.
Giới hạn bình thường là một khái niệm cơ bản trong y khoa. Với các tính trạng
định lượng, một cá thể chỉ được xem là có biểu hiện bất thường khi số đo của tính
trạng này vượt quá một giới hạn trên phân phối chuẩn của tính trạng này trong dân

số. Giới hạn của giá trị bình thường được xác định là nằm cách xa giá trị trung bình
quá hai lần độ lệch chuẩn (+ 2SD). Với một tính trạng phân phối chuẩn, chỉ khoảng
5% dân số vượt quá giới hạn bình thường.
Độ tương quan giữa giá trị của tính trạng đo được của hai người thuộc cùng gia
đình nói lên bệnh lý có tính gia đình, tính di truyền thật sự hay không.


Di truyền đa yếu tố

Hệ số tương quan r (coefficient of correlation) là một chỉ số thống kê đo lường
mối quan hệ giữa hai số đo trên của hai cá thể trong cùng một gia đình, dao động từ
-1 đến +1. Hệ số tương quan bằng 0 cho thấy hai số đo trên hoàn toàn độc lập. Hệ
số tương quan dương cho thấy giá trị của tính trạng đo được ở bệnh nhân càng cao
thì giá trị đó của người thân họ cũng cao. Hệ số tương quan âm cho thấy giá trị của
tính trạng đo được ở bệnh nhân càng cao thì giá trị đó của người thân họ càng thấp.
Ví dụ: Chỉ số tương quan của chiều cao trung bình cha mẹ và chiều cao trung bình
con cái là 0,6.
Để kiểm chứng độ chính xác của hệ số tương quan, nghiên cứu tính hệ số tương
quan cho tính trạng dấu vân tay cho kết quả như trong bảng 2.
Chúng ta thấy dùng hệ số tương quan để đánh giá vai trị của yếu tố di truyền cho
một tính trạng định lượng là khá chính xác.
Quan hệ

Bảng 2: Hệ số tương quan của tính trạng dấu vân tay
Hệ số tương quan thực tế
Hệ số tương quan mong
đợi

Sinh đôi đồng hợp tử

0.95 ± 0.07

1.00

Sinh đôi dị hợp tử

0.49 ± 0.08

0.50

Anh chị em ruột

0.50 ± 0.04

0.50

Cha / mẹ và con

0.48 ± 0.04

0.50

Cha và mẹ

0.05 ± 0.07

0

Hệ số di truyền h2 (heritability) là một chỉ số được sử dụng để định lượng vai trò
của yếu tố di truyền trong một bệnh lý đa yếu tố. Hệ số di truyền có thể rút ra từ

nghiên cứu các cặp sinh đôi đồng và dị hợp tử, được tính bằng cơng thức sau:

Hệ số di truyền dao động từ 0 (bệnh lý hoàn toàn do yếu tố mơi trường) đến 1
(bệnh lý hồn tồn do yếu tố di truyền).
Ví dụ: hệ số di truyền của chỉ số khối cơ thể là 0,7 đến 0,8, nói lên vai trò quan
trọng của yếu tố di truyền trong bệnh béo phì.


Di truyền đa yếu tố

III. MƠ HÌNH "NGƯỠNG BỆNH LÝ"
Trong các trường hợp di truyền đa yếu tố, chúng ta khơng thể tìm ra quy luật logic
dạng Mendel giúp tiên đốn nguy cơ mắc bệnh của người cùng gia đình với người
bệnh, vì ngun nhân gây bệnh khơng chỉ do gien.
Quan sát: Đối với một tính trạng di truyền đa yếu tố (Hình 1):
-

Dân số chung có một phân phối chuẩn;
Dân số các người thân liên hệ độ I với người bệnh có những phân phối khác với
phân phối chuẩn, và khác nhau (phù hợp với lý luận là những người thân ở cấp
độ gần nhau hơn sẽ chia sẻ nhiều allelle chung hơn).

Ngưỡng giới hạn bình thường (trên hoặc dưới tùy bệnh lý) sẽ là cơ sở để xác định
nguy cơ mắc bệnh của mỗi dạng đối tượng (liên hệ độ I, độ II hay độ III...).
Mơ hình "ngưỡng bệnh lý" này rất hữu ích trong tham vấn di truyền cho các bệnh
lý di truyền đa yếu tố.

Hình 1 : Mơ hình "ngưỡng bệnh lý".
Tuy nhiên trong thực tế, khi sử dụng mơ hình ngưỡng bệnh lý rút ra từ những
nghiên cứu khoa học đáng tin cậy, chúng ta vẫn cần lưu ý các vấn đề sau:

Di truyền đa yếu tố

-

-

Mỗi gia đình có thể có nền tảng đột biến riêng trên các gien liên quan đến bệnh
lý xác định, do đó nguy cơ mắc bệnh của các đối tượng thuộc một gia đình có
thể khác với những nghiên cứu trên diện rộng;
Nguy cơ mắc bệnh của các thành viên khác trong gia đình tăng lên:
 với các gia đình có biểu hiện bệnh lý ở thể nặng, có nhiều hơn một cá thể
mắc bệnh... ;
 với các gia đình có hơn nhân đồng huyết thống, trong các cộng đồng nhỏ có
tỷ lệ nội phối cao...

IV. TẦM SỐT VÀ CHĂM SĨC BỆNH NHÂN TỒN DIỆN
1. Tầm soát
Phần lớn các bệnh thường gặp như cao huyết áp, tiểu đường, béo phì, ung thư, bệnh
tim mạch, sa sút trí tuệ... có bệnh sinh phức tạp. Tuy nhiên, với những phát hiện
mới của di truyền học phân tử, nhiều gien mới tham gia tương tác (di truyền đa
gien) trong những bệnh lý này đã được phát hiện.
Tầm soát đột biến điểm của hàng loạt gien có thể được thực hiện cùng lúc với kỹ
thuật DNA microarray. Các bộ xét nghiệm DNA microarray "tồn bộ gien" hiện
nay (2010) có thể khảo sát cùng lúc 105 - 106 SNP trên khắp bộ gien, và cũng có thể
được "đặt hàng" để trở thành bộ xét nghiệm chẩn đoán cho từng bệnh lý riêng biệt.
CGH array có thể tầm sốt các CNV (copy number variation) từ vài Kb trở lên và
có giá trị tầm soát cao hơn NST đồ cho các bất thường cấu trúc dạng mất đoạn,
nhân đoạn.

Sự phát triển của các kỹ thuật chẩn đốn nói trên cho phép chúng ta khảo sát nhiều
nguyên nhân di truyền cùng lúc, rất thích hợp với các bệnh lý di truyền đa yếu tố
(thường chịu ảnh hưởng của nhiều gien, mỗi gien đóng góp một phần nhỏ trong
biểu hiện bệnh lý).
2. "Y học cá thể hóa"
Thơng tin về bộ gien của mỗi cá thể ngày càng dễ thu thập được với một chi phí
hợp lý, kết hợp với bệnh sử gia đình, y học ngày nay dần hướng đến "y học cá thể
hóa" (personalized medicine), với tư tưởng chủ đạo là: mỗi bệnh nhân là duy nhất.
Những câu hỏi cần đặt ra trong suy luận chẩn đốn là:
-

Vì sao người bệnh nhân này biểu hiện bệnh lý A vào thời điểm này?
Cách điều trị nào sẽ hiệu quả nhất với bệnh lý A trên bệnh nhân này?

"Y học cá thể hóa" bao gồm cách thức tiếp cận, chẩn đoán, lựa chọn phương thức
điều trị, tham vấn, xác định nguy cơ... cho phù hợp nhất với từng bệnh nhân.


Di truyền đa yếu tố

Dược di truyền (pharmacogenetics) là một phân ngành mới phát triển, nghiên cứu
hiệu quả của thuốc tùy theo nền tảng di truyền của mỗi bệnh nhân.
V. VÍ DỤ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ THƯỜNG GẶP
1. Bệnh tiểu đường type 1
Bệnh tiểu đường chia làm hai nhóm chính: type 1 (chiếm 10% các trường hợp) và
type 2 (chiếm 88% các trường hợp).
Tần suất bệnh tiểu đường type 1 là 1/500 ở người da trắng, hơi thấp hơn ở người da
đen và da vàng.
Tiểu đường type 1 có các đặc điểm sau:
-

-

xuất hiện ở người trẻ
do bất thường hoạt động các tế bào β của tụy (do phá hủy các tế bào β do tự
miễn là thường gặp nhất; đột biến gây mất chức năng hay giảm sản xuất
insuline hiếm gặp).
thiếu insuline khiến glucose từ máu không vào được tế bào để cung cấp năng
lượng. Lượng glucose tăng cao trong máu gây ra nhiều biến chứng mắt, tim,
não, thận...

Các triệu chứng lâm sàng của tiểu đường type 1 bao gồm:
-

Khát nước
Tiểu thường xuyên
Cảm thấy rất đói hoặc mệt mỏi
Giảm trọng lượng mặc dù ăn ngon miệng
Vết thương lành chậm
Khô da, ngứa da
Mất cảm giác ở bàn chân hoặc cảm giác châm chích
Giảm thị lực.
Buồn nơn
Ĩi mửa

Nguy cơ tương đối của anh chị em ruột người bị tiểu đường là gấp 35 lần dân số
chung, cho thấy vai trò rất quan trọng của yếu tố di truyền trong bệnh lý này. Lần
lượt các gien DRB1, DQB1 (thuộc nhóm các yếu tương hợp mô loại II), CTLA4,
PTPN22, cũng như một số đột biến trong vùng điều hịa của chính gien quy định
insuline... đã được chứng minh liên quan tới bệnh lý này.

Tuy nhiên, di truyền không phải yếu tố duy nhất quyết định bệnh tiểu đường type 1,
vì hệ số tương quan giữa đường huyết của các cặp sinh đôi đồng hợp tử là 40%;
không phải là 100% như trong trường hợp những tính trạng hồn tồn quy định bởi
di truyền.


Di truyền đa yếu tố

2. Bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer là một bệnh lý thối hóa thần kinh có tần suất từ 1% đến 2% dân
số. Đây là nguyên nhân gây ra sa sút trí tuệ hàng đầu ở người già.
Về mặt vi thể, trong mơ não bệnh nhân Alzheimer có dấu hiệu tích tụ bất thường
những mảng β-amyloid và các đám rối (các sợi mảnh protein TAU bị biến đổi trở
thành dạng xoắn).
Triệu chứng lâm sàng:
-

Tính hay quên liên tục và tăng dần;
Khó khăn trong suy nghĩ trừu tượng;
Khó khăn trong tìm kiếm ngơn từ chính xác để diễn đạt;
Mất định hướng;
Mất khả năng phân tích và suy xét;
Khó khăn trong thực hiện các công việc quen thuộc;
Thay đổi nhân cách.

Các yếu tố nguy cơ đã được chứng minh là tuổi, giới, và tiền sử gia đình.
Về mặt di truyền, đã có 4 gien được phát hiện liên quan đến bệnh Alzheimer: APP,
PSEN1, PSEN2 và APOE. Đột biến các gien này di truyền kiểu Mendel. Hàng trăm
gien ứng viên khác đang được nghiên cứu, trong đó có vài gien đã có nhiều bằng
chứng liên quan đến bệnh lý này.

Ngồi ra, cịn một loại bệnh lý Alzheimer thường gặp, phát bệnh trễ (khoảng sau 60
tuổi), không di truyền kiểu Mendel và cho thấy ảnh hưởng mạnh của yếu tố môi
trường. Nguy cơ tương đối cho anh chị em ruột của người bệnh là 4 - 5 lần so với
dân số chung. Tương hợp giữa các cặp sinh đôi đồng hợp tử khoảng 50% và giữa
các cặp sinh đôi dị hợp tử khoảng 18%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Nussbaum et al.: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine. Saunders; 7th
edition (2007).
Jr., George Sack: USMLE Road Map Genetics. McGraw-Hill Medical; 1st edition
(2008)


Di truyền đa yếu tố