Luận văn Thạc sĩ Hoá học Hữu cơ: Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin

1

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM


ĐÀO THỊ THÙY DUNG

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ
QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC
DẪN XUẤT CỦA ANILIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỮU CƠ

Thái Ngun- 2013
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM


ĐÀO THỊ THÙY DUNG

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ
QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC
DẪN XUẤT CỦA ANILIN

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60 .44.01.14
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. Dƣơng Nghĩa Bang

Thái Nguyên-2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




i

LỜI CẢM ƠN
Luận văn “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c]
[1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” đã đƣợc hồn thành tại phịng
thí nghiệm hóa học hữu cơ - Trƣờng Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo TS.Dƣơng Nghĩa Bang đã
tin tƣởng và tận tình hƣớng dẫn trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các quý Thầy Cơ trong Khoa Hóa Học, các
cán bộ Phịng thí nghiệm-Khoa Hóa Học-Trƣờng Đại học Khoa Học-Đại học
Thái Nguyên, các thầy cơ giáo khoa Hóa Học – trƣờng Đại học Sƣ Phạm – Đại
học Thái Nguyên đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, các bạn đồng nghiệp tại Trung Tâm
GDTX Phú Bình đã ln sát cánh, động viên và tạo điều kiện cho em trong suốt
thời gian thực hiện luận văn.
Trong quá trình nghiên cứu mặc dù rất cố gắng nhƣng vẫn cịn nhiều

thiếu sót, kính mong sự đóng góp từ q Thầy Cơ và các bạn để luận văn
hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!.
Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013
Ngƣời thực hiện

Đào Thị Thùy Dung

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




ii

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1
NỘI DUNG ........................................................................................................... 3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1Quinolin ........................................................................................................ 3
1.1.1Giới thiệu về quinolin............................................................................. 3
1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin ............................................... 5
1.2. Diazepin và benzodiazepin ....................................................................... 11
1.2.1. Diazepin.............................................................................................. 11
1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp diazepin. [2] .................................................. 13
1.2.3 Benzodiazepine [2] .............................................................................. 13
1.2.4. Phƣơng pháp tổng hợp [2] .................................................................. 15
1.3. Thiazepin và benzothiazepin .................................................................... 16
1.3.1. Thiazepin ............................................................................................ 16
1.3.2. Benzothiazepin ................................................................................... 16

1.4. Oxazepin và benzoxazepin . ..................................................................... 17
1.5. Phản ứng axyl hóa..................................................................................... 18
CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM ......................................................................... 19
2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol ......................................................... 19
2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon .......................................... 19
2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ........................... 20
2.3.1 sơ đồ thực nghiệm ............................................................................... 20
2.3.2 . Tổng hợp 4-hidroxiquinolin ............................................................. 21
2.3.3. Tổng hợp 4- clo quinolin .................................................................... 22
2.3.4. Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin ..................................................... 24
2.3.5. Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin ................................................... 25
2.3.6. Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin ............................................ 26
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




iii

2.3.7. Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin. ................... 28
CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..................................................... 30
3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol. ...................... 31
3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ................................................................................ 31
3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on ............................................ 32
3.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin .................................................. 32
3.2.3. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin .................................... 32
3.2.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin. .................................. 33
3.2.5. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]1,5-oxazepin ................................................................................................. 33
3.2.6 . Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ............................................................................ 35
3.3. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- .................. 36

[4,5-bc][1,5]benzoxazepine ............................................................................. 36
3.3.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin ...................................................... 37
3.3.2. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino-............. 37
[4,5-bc][1,5]benzoxazepine .......................................................................... 37
3.3.3. Tổng hợp 9-axyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ............................................................................ 38
3.4. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin ................................................................................ 39
3.4.1. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on........................................ 39
3.4.2. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin. ............................................. 40
3.4.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. ................................. 40
3.4.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin. ..................................................... 41

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




iv

3.4.5 Tổng hợp 2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin. ........................................................................... 41
3.4.6. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin . .......................................................................... 42
KẾT LUẬN ......................................................................................................... 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 44
KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT .................................................................. 46

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




1

MỞ ĐẦU
Công nghệ tổng hợp hữu cơ phát triển nhanh chóng trong những năm gần
đây, đặc biệt là lĩnh vực tổng hợp các hợp chất mới, xúc tác hữu cơ, vật liệu hữu
cơ, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học...Trong số đó các phƣơng pháp
tổng hợp mới ln là mục tiêu để tìm hiểu và khám phá của các nhà khoa học.
Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới, đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa
Nitơ đƣợc các nhà hóa học trong và ngồi nƣớc nghiên cứu rất sơi nổi. Trong số
đó có quinolin và đặc biệt là benzoxazepin và các dẫn xuất của chúng.
Dẫn xuất 1,4(1,5)-Oxa(thia)zepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc
nghiên cứu rộng rãi. Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Tên thƣơng mại là Sintamil) có hiệu quả
chống trầm cảm .D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onehydrochlorid (Tên thƣơng
mại là Dilthiazem) là một loại benzothiazepin chứa chất chống loạn nhịp và hạ
huyết áp . Quinin (chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và
acrikhin

(chống

sốt

rét)[7],

Các

loại

thuốc

chứa

dẫn

xuất

Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxa(thia)zepinecó hiệu quả trong điều trị tâm lý
rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm và tâm thần phân liệt. Không
giống nhƣ các loại thuốc truyền thống đƣợc sử dụng,các hợp chất trên hiếm khi
gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




2

CHON(CH2)2N(C2H5)2
CH = CH2

CH2

HO

N

CH2

CH

HN

N

H3CO

CH(CH2)3N(C2H5)2

N

O(CH2)3CH3

CH3
N

N HCl

O
O 2N

Plasmoxin

Quinin

N
O

H

H

Ph-2-OMe

AcO
O

Sintamil

Sopcain

S
N
Diltiazem

N

HCl

Chính những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các
dẫn xuất của quinolin, benzoxazepin, benzothiazepin, benzodiazepin đang là
hƣớng đi mới của các nhà khoa học trong và ngồi nƣớc. Chính vì vậy chúng tơi
chọn đề tài “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c]
[1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp
một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là hệ vòng ngƣng tụ quinolino 4,5b,c 1,5 benzoxazepin. Mục đích chính của luận văn làtổng hợp đƣợc một số
dẫn xuất N-axyl của quinolino [4,5 – b,c] [1,5] benzoxazepin từ các dẫn xuất
của anilin. Dùng các phƣơng pháp vật lí hiện đại để nghiên cứu cấu trúc của sản
phẩm.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

3

NỘI DUNG
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Quinolin
1.1.1 Giới thiệu về quinolin
Quinolin có nhiều trong thành phần của nhựa than đá. Tuy nhiên, những dẫn
xuất của chúng có trong cây cỏ lại là những ankaloit quan trọng. Các hợp chất
chứa nhân quinoline đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm nhƣ là
plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét).

chloroquine, acrikhin và

Ciprofloxacin sử dụng nhƣ thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại
mạnh nhất.:
Me

HN

(CH2)3NEt2

C H3
HN C H( CH 2 )3 N (C 2H 5) 2

. C23H16O6

OC H3

Acrikhin

Chloroquine

O
F
N

.2H Cl .2H 2O

N

N

Cl

N
N-CH(CH2)3N(C2H5)2
CH3

plasmoxin
HOOC

CHONH(CH2)2N(C2H5)2

CO2H

NH

COOH

. HCl

N

HN

O

O(CH2)3CH3

N

sopcain

Cprofloxacin

N

O
methoxatin

COOH

Ngồi ra một số dẫn xuất của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt,
kháng viêm, hạ huyết áp nhƣ 4-amino-6,7-dimetoxiquinolin (amquinsin) và sản
phẩm ngƣng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân làm giảm huyết
áp:
CH3O

N

CH3O

N
OCH3

CH3O

CH3O

N=CH

NH2
Amquinsin

OCH3

Leniquinsin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




4

Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì
chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng
ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:

C2H5

N C2H5

CH

N

C2H5

C2H5

N

N

I

I
Pinacinol

Cyanin

Các hợp chất chứa nhân quinolin đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp
dƣợc phẩm. Ancaloit tiêu biểu của loại quinolin là quinin. Quinin đƣợc tách từ
vỏ cây canh kina (Cinchona), có tác dụng chống sốt rét.[3]
Trong vỏ rễ cây Cinchona có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối
quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [4]:
H
4

7

H
HO

9

H

R

8

(S)
(R)

H
4

7

H

N
1

HO
R

,
4

N
R = H, ( 8S,9R); Cinconidin
R= OCH3, (8S, 9R); Quinin

9

H

8

N

(R)
(S)

1

,
4

N
R = H, ( 8R,9S); Cinconin
R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin

Ngƣời ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhƣng phải hơn 100
năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp tồn phần.
Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thƣờng có biểu hiện hoạt tính sinh học

khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ:
COOCH3
Br

N

Cl

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

OH
I

OH
N

Cl

N

COCH3




5

Để trừ giun sán cho vật nuôi, ngƣời ta thƣờng dùng một số dẫn xuất của
quinolin nhƣ.
CH3

CH3
(CH3)2N

N

C6H5
N

CH CH

CH3

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin
đƣợc dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, ngƣời ta đã
thành cơng trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tƣơng tự mà
ƣu việt hơn, nhƣ cloquin, plasmoquin, pentaquin,…
Cl

NHR

N

N
X
NHCH[CH2]3NCH2CH3
CH3
R
X = H; R = CH2CH3; Cloquin
X = H; R = CH2CH2OH; Hidroxicloroquin
X = CH3; R = CH2CH3; Sontoquin

CH3O
R = CH[CH2]3N(CH2CH3)2 ; Plasmoquin
CH3
R= [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin

Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ
sốt, kháng viêm, hạ huyết áp, nhƣ amquinsin và leniquinsin.

Ngoài ra p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có
tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và đƣợc dùng trong điều trị bệnh
máu trắng.
1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin
Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ
arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện q trình tạo dị vịng thƣờng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




6

bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết
a, c hoặc chỉ a hay chỉ d.
N a
b
c

d

N a
C

Na
C

C

C
Cc

d C
Na
C
C

N

C

1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl

d C

,

C
C

-không no. Tổng hợp Skraup

và tng hp Doebner-von Miller
H

NH2
+

R

O

N
R

H

Arylamin

Hợp chất cacbonyl
không no
,

Quinolin

a) Hp cht cacbonyl , -không no
Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl , -không no là acrolein sinh
ra từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không đƣợc, chủ yếu vì phản

ứng quá mãnh liệt. Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép
tổng hợp vịng quinolin khơng có nhóm thế ở nhân piriđin.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




7

Muốn tổng hợp vịng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng
phản ứng Doebner-von Miller khi cho amin thơm tác dụng với etylen glycol;
nhờ có xúc tác axit HCl, điol này chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:
H+

2 CH2OH CH2OH

-2H2O

2 CH3CHO

H+
-2H2O

CH3CH=CHCHO

Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal
CH3CH(OC2H5)2 và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những
chất này cũng đƣợc chuyển hóa thành crotonađehit khi đó ta sẽ thu đƣợc 2metylquinolin (hay quinanlin):
R

+

CH3CH=CHCHO
hc
CH3CH=CHCH(OC2H5)2

N

CH3

R

Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller đƣợc dùng để
tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa
trong cơng nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất
xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic:
H
NH2
+

(CH3)2C=O

C2H5O

N
I2 hc
TsOH
C2H5O

CH3
CH3

(95%) CH3

b) Amin thơm
Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đƣa
nhóm thế vào phía vịng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự
đóng vịng xảy ra ở vị trí ortho cịn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




8

anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2
của anilin ta sẽ đƣợc dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:
NH2

N

Skraup

4

6

R

R
R
2

R
NH2

8

N

Skraup

Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ đƣợc hỗn hợp
đồng phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin:
R

NH2

N

Skraup

R

7

N

+
5

R

Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R. Nếu R
là nhóm hoạt hóa mạnh và định hƣớng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin)
thì sản phẩm ƣu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định
hƣớng meta thì sản phẩm chiếm ƣu thế là 5-R-quinolin. Trong trƣờng hợp nhóm
R là Cl, Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần nhƣ tƣơng đƣơng nhau.
Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup
của một số 3-R-anilin
R
% 5-R-quinolin
% 7-R-quinolin
N(CH3)2
25
75
OCH3
22
78
OC2H5
19
81
C2H5
25
75
CH3
30
70

Cl
48
52
Br
46
54
I
49
51
COOH
60
40
NO2
78
22
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




9

Ngồi dẫn xuất của anilin thì naphtylamin, aminopiriđin, aminoquinolin...
cũng có thể tham gia phản ứng Skraup.
c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác
Để tổng hợp vịng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân
ngƣng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit
clohiđric và kẽm clorua, cịn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro.
1.1.2.2. Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl. Tổng hp Combes.
N

O

NH2

- H2O

+

R

O
arylamin

R

H

Hợp chất 1,3-đicacbonyl

Quinolin

Phn ng ngng t úng vũng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và
hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh. Các hợp chất 1,3đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và cũng có thể là một xeto
anđehit. Thí dụ:
NH2

O
+

C2H5

N
§un sôi

O
C2H5

C2H5

Heptan -3,5-đion

Anilin
NH2

O
+

C2H5

2,4-đietylquinolin

CH3

N

CH3

ZnCl2
to

O
H

V amin thm, nu cú nhúm th y electron (OCH3, CH3,…),nhất là khi
nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




10

CH3O

O

NH2
+

CH3
H2SO4
to

O

CH3O

CH3O

N

CH3

CH3O

CH3

CH3

1.1.2.3. Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm

-metylen. Tng hp

Friedlander
NH2
R
O

O

R1

+

R2

R1

N
bazơ
hoặc axit

R
R2
R3

R3

Hp cht cacbonyl cú th l anehit hoc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …)
hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3,
CN, CONHCH3, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai
nhóm tƣơng đƣơng nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin.
Thí dụ:
N

NH2 O
+

CHO

R

NaOH
-H O
2

R

Trái lại, trong trƣờng hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh
động khơng tƣơng đƣơng nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng
phân của nhau.
Tổng hợp Friedlander đƣợc dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu oaxylanilin thƣờng kém bền nên rất khó kiếm.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




11

1.1.2.4. Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm

-metylen. Tổng hợp

Pfitzinger.
R1

O
NH
O

R

Isatin

NH2

KOH, H2O

R2

R

O

O

R1

N
+

R

o

R2

H ,t

COOK
Kali isatogenat

COOH

Dựa theo phƣơng pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic

khơng có hoặc có nhóm thế trong vịng benzene đã đƣợc tổng hợp với mục đích
chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực
hiện mục đích nghiên cứu dƣợc học và hoá dƣợc.
1.2. Diazepin và benzodiazepin
1.2.1. Diazepin
Diazepin là hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa 2 nguyên tử Nitơ. Các dẫn xuất của
diazepin có hoạt tính sinh học đa dạng và đƣợc nghiên cứu trong y học để làm
các loại thuốc chống trầm cảm, thuốc an thần, điều trị lo âu,…
Có 3 loại diazepin một vịng:
N
N
N

N

H
1,2-Diazepin

N

N

H

H
1,4-Diazepin

1,3-Diazepin

Hợp chất 1H-1,2-diazepin đƣợc nghiên cứu rất nhiều. 1,2-diazepin có 4

đồng phân:
4

5

3
1

N

N
N

N

N

N

N N

H
1H-1,2-Diazepin

3H- 1,2-Diazepin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

4H- 1,2-Diazepin

5H-1,2-Diazepin




12

Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng
phƣơng pháp chiếu ánh sang lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp.
Dƣới tác dụng của to= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid.
Trong môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin.

hv

hv
>150oC

N+

N
N
COOEt

N
N

-

NCOOEt
Pyridini N imid

COOEt
C2H5O

-

CN
NH
COOEt

Phản ứng của etyl-1,2-diazepin-1-carbocylat
3H-1,2-Diazepin đƣợc tổng hợp bằng phản ứng đóng vịng hợp chất diazo
chƣa no
R2

R1

R1

R2

R2

R3

R3

N

N

N
1

H

5

R1

4

H

R3
N N
1

5H-1,2-Diazepin có khuynh hƣớng tồn tại đồng phân bicyclo, vì dạng
bicyclo là azin có sự liên hợp hơn chợp chất azo

R

R
N N

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

N
N

13

1.2.2. Phương pháp tổng hợp diazepin. [2]
Hợp chất 1H-1,2-diazepin đƣợc nghiên cứu rất nhiều. 1,2-diazepin có 4
đồng phân:

Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 đƣợc tổng hợp bằng
phƣơng pháp chiếu ánh sáng lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp.
Dƣới tác dụng của to= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid. Trong
môi trƣờng bazơ cho phản ứng mở vịng 1H-1,2-diazepin:

3H-1,2-diazepin đƣợc tổng hợp bằng cách đóng vịng hợp chất diazo chƣa
no:

1.2.3 Benzodiazepine [2]
Benzodiazepin đƣợc phát hiện bởi Leo Sternbach vào 1955 nhƣng đến năm
1960 mới đƣợc Hoffmanm- La Roche công bố và đƣợc bán trên thị trƣờng với
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




14

tên thuốc là diazepam (valium) vào năm 1963. Trong những nǎm 70, nhiều
benzodiazepin đƣợc phát hiện gồm fluazepam (1970), clorazepate (1972),
clonazepam (1975), prazepam (1976) và clorazepam (1977).

Ngoài tác dụng điều trị chứng lo âu, các benzodiazepin cịn nhanh chóng
trở thành các thuốc đƣợc ƣa chuộng hơn các bacbiturat do có tác dụng ngắn, và
dễ gây ngủ. Trong khi fluazepam đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ một loại thuốc ngủ,
thì các nhà sản xuất thuốc đã bắt đầu tìm kiếm cho các chất benzodiazepin có
thời gian thải trừ ngắn hơn để tránh xa tác dụng phụ của fluazepam. Một số
thuốc này đƣợc phát hiện đƣa ra vào đầu những nǎm 80: alprrazolam và
temazepam nǎm 1981, và triazolam nǎm 1982. Các benzodiazepin khác đƣợc
bán ngoài thị trƣờng bao gồm halazepam (1981), quazepam (1985), và
midazolam (1985). Trong những nǎm 90, triazolam đã không đƣợc ngƣời sử
dụng chấp thuận do những phản ứng tâm thần có hại nguy hiểm. Các
benzodiazepin thƣờng đƣợc dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn
lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính khơng do tình
trạng bệnh lý thứ phát nhƣ ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy và
dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rƣợu cấp tính.Nó cũng có tính
chất chọn lọc, độ an tồn cao hơn. Vì vậy, benzodiazepin đƣợc nhiều ngƣời
dùng.
Các dẫn xuất của benzodiazepin nhƣ midazolam cũng đƣợc dùng để hỗ trợ
làm giảm các vấn đề cơ xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn
ván)) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do
sốt), giảm lo âu trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ và
an dịu thần kinh trong chǎm sóc tǎng cƣờng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




15
N
CH3

O

N

O

N

H
O

N

Cl

N

Cl

N
F

N
Benzodiazepin

Valium

Fluazepan

Benzodiazepin gây ảnh hƣởng không đáng kể trên tim mạch (với ngƣời
bình thƣờng) Các benzodiazepin thƣờng đƣợc dùng để trị các triệu chứng có liên
quan đến rối loạn lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp
tính khơng do tình trạng bệnh lý thứ phát nhƣ ngừng thở, kích động, và lo lắng
xảy ra do lão suy; và dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rƣợu cấp
tính. Các chất benzodiazepin cũng đƣợc dùng để hỗ trợ để giảm các vấn đề cơ
xƣơng (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván) và các rối loạn co
giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do sốt), để giảm lo âu
trƣớc khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ, và an dịu thần kinh
trong các chăm sóc tăng cƣờng (ví dụ midazolam).
Ngƣời ta có thể tổng hợp 1,4-diazepin từ các dẫn xuất thế 1,2 của benzen
nhƣ sơ đồ sau:
O
O2 N

C Ar
O2 N
BrCH2 COBr
NH2

Ar

O
C Ar

O2 N

N

NH3

NHCOCH2Br

N C
H

O

1.2.4. Phương pháp tổng hợp [2]
Đối với hợp chất benzodiazepin thì dẫn xuất của hệ 1,4-diazepin là quan
trọng hơn cả vì có rất nhiều chất thuộc loại này là thuốc chữa bệnh. Phƣơng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




16

pháp tổng hợp loại hợp chất này đều xuất phát từ các dẫn xuất thế 1, 2 của
benzen.
Sơ đồ tổng hợp clonazepam:

1.3. Thiazepin và benzothiazepin
1.3.1. Thiazepin
Thiazepin là hợp chất dị vịng bảy cạnh thiepin , trong đó có một ngun
tử nitơ thay thế một nguyên tử cacbon.
Các dẫn xuất của thiazepin
S

S
N

N
1,4_ thiazepin

1,3_thiazepin

1.3.2. Benzothiazepin
Dẫn xuất của Thiazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu
rộng

rãi.

Đặc

biệt

làDilthiazem(D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-

(dimethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)onehydrochloride) là một loại benzothiazepin có khả năng chống loạn nhịp và
hạ huyết áp.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu




17
Me2N

O

OAc

N

HCl
S MeO

Dithiazem

.

Các loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]thiazepinecó
hiệu quả trong điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm
cảm,và tâm thần phân liệt. Các hợp chất trên hiếm khi gây ra tác dụng phụ và có
hiệu quả hơn trong điều trị.
Nghiên cứu gần đây cho thấy diltiazem là có thể làm giảm cơn thèm ma
túy. Diltiazem cũng đƣợc sử dụng trong điều trị các vết nứt hậu mơn.
1.4. Oxazepin và benzoxazepin .
Dẫn xuất 1,5-Oxazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu
rộng

rãi.

Đặc

biệt,

10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben-

zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Sintamil) có khả năng chống trầm cảm. Các
loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxazepine đ ƣ ợ c d ù n g
để điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm,và tâm thần
phân liệt, và hiếm khi gây ra tác dụng phụ trong quá trình sử dụng.
NMe2
HCl
O

O2N

N

O

Sintamil

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Cl

N
N

O

N
O

Piclozotan

18

Ngồi ra một dẫn xuất khác có tên gọi Piclozotan có tác dụng bảo vệ thần
kinh trong các nghiên cứu động vật. Piclozotan đã đƣợc thông qua các thử
nghiệm lâm sàng ở ngƣời để điều trị đột quỵ cấp tính.
1.5. Phản ứng axyl hóa.
Axyl hóa là phản ứng đƣa nhóm axyl (hay còn gọi là gốc axyl R-CO-) vào
phân tử chất hữu cơ. Trong trƣờng hợp này, về bản chất, đây chính là sự nối
mạch cacbon-cacbon nhờ vào sự tƣơng tác của tác nhân axyl hóa (chứa Celectrophin ) với phần tử C-nucleophin.
Tác nhân axyl hóa hay sử dụng là: halogenua axit (RCOX), anhidrit axit
((RCO)2O).[ 3 ]
O

O
R

C

H2N

+

ete

R1

R

C

NaHCO3

X

NH

R1

O
R

C
O

R

+

H2N

R1

R

O

H

C

N

R1

+

RCOOH

C
O

Ta có thể sử dụng tác nhân axyl hóa là anhidrit axetic :
C6H5NH2

(CH3CO)2O

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

C6H5NHCOCH3

CH3COOH




19

CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM
2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol
Sơ đồ phản ứng:
t Bu
OH

OH
t BuOH
xt

OH

t Bu

OH

Cách tiến hành:
Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit
sunfuric đặc (trong 1,5 giờ) vào dung dịch gồm 40 gam (0,364mol) catechol hoà
tan trong 90ml tert-butanol, 90ml axit axetic (99,9%). Ban đầu khơng màu
chuyển sang hồng nhạt. Sau đó thấy kết tủa nổi lên lên, dạng keo, có màu trắng
đục. Sau 24 giờ lọc lấy tinh thể, rửa lại bằng nƣớc. Sấy khô sản phẩm và kết tinh
lại bằng ete dầu lửa. Thu đƣợc 46g (H = 57%) sản phẩm tinh khiết với Tnc = 1001010C. Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16].
2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon
Sơ đồ phản ứng:
t-Bu

t-Bu
OH

t-Bu

OH

NaNO2
t-Bu

O
O

Cách tiến hành:
Trong điều kiện khuấy đều ở nhiệt độ phòng, thêm từ từ 10,45 g (0,15
mol) NaNO2 (trong 1.5h) vào dung dịch gồm 33.33 gam (0,15 mol) 3,5-đi(tertbutyl)catechol tan trong 155ml axit axetic 99,9%. Thấy hiện tƣợng là có kết tủa
màu đỏ tím. Sau 12 giờ đem lọc lấy tinh thể và rửa lại bằng nƣớc. Sấy khô sản
phẩm thu đƣợc và kết tinh lại bằng ete dầu lửa thu đƣợc 22,86 gam (H=70%) sản

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu