Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số chỉ số chống oxi hóa SOD, GPx, TAS VÀ MDA huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính có nhiễm vi khuẩn helicobacter pylori

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRƢƠNG MINH SÁNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ CHỐNG OXI HÓA
SOD, GPx, TAS VÀ MDA HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN
VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH CĨ NHIỄM VI KHUẨN
HELICOBACTER PYLORI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRƢƠNG MINH SÁNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ CHỐNG OXI HÓA
SOD, GPx, TAS VÀ MDA HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN
VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH CĨ NHIỄM VI KHUẨN
HELICOBACTER PYLORI
Chun ngành: Nội khoa

Mã số: 972 01 07

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Cán bộ hƣớng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng
2. PGS.TS. Nguyễn Bá Vượng

HÀ NỘI 2020


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các
số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực, khách quan và chƣa
từng đƣợc công bố ở bất kỳ cơng trình nào khác.

TÁC GIẢ

Trƣơng Minh Sáng


LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án, tơi đã nhận
đƣợc sự giúp đỡ tận tình của q Thầy, Cơ giáo, các nhà Khoa học, các anh, chị,
em, bạn bè, đồng nghiệp và những ngƣời thân u.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đối với Ban Giám đốc Học viện
Quân y cùng các phòng ban khác đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q
trình học tập và nghiên cứu.

Tơi ln biết ơn PGS.TS. Trần Việt Tú và Bộ môn Nội tiêu hóa Học viện
Qn y đã dành cho tơi những điều kiện tốt nhất để tơi hồn thành chƣơng trình
học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi xin trân trọng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng,
PGS.TS. Nguyễn Bá Vƣợng đã tận tình giúp đỡ và hƣớng dẫn tơi trong suốt q
trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án.Tôi xin cám ơn quý Thầy, Cô
giáo đã tham gia giảng dạy và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian qua.
Tơi xin đƣợc tỏ lịng biết ơn và sự kính trọng đến quý Thầy Giáo sƣ, Tiến
sỹ trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian, cơng sức chỉ dẫn, giúp
đỡ tơi trong q trình hồn thiện và bảo vệ thành công luận án.
Tôi chân thành cảm ơn PGS.TS. Hồ Anh Sơn đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo
điều kiện cho tôi thu thập số liệu và nghiên cứu khoa học.
Tôi chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa, phòng
Bệnh viện Đa khoa Nông nghiệp, Bộ Nông nghiệp và Phát triển Nông thôn đã
tạo điều kiện tốt nhất để tôi học tập và nghiên cứu.
Tơi ln biết ơn gia đình, ngƣời thân, bạn bè và các đồng nghiệp đã hỗ
trợ, động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận án.
NCS.Trƣơng Minh Sáng


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1. Tìm hiểu một số vấn đề về viêm dạ dày mạn .......................................................3
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ................................................................................. 3
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh...................................................... 4
1.1.3. Lâm sàng và chẩn đoán viêm dạ dày mạn ....................................... 10
1.1.4. Phân loại viêm dạ dày mạn .............................................................. 13
1.2. Một số vấn đề về gốc tự do và trạng thái stress oxy hóa trong y sinh học...... 19
1.2.1. Khái niệm về gốc tự do .................................................................... 19
1.2.2. Đặc điểm gốc tự do .......................................................................... 19
1.2.3. Các loại gốc tự do............................................................................. 20
1.2.4. Hệ thống chống oxy hóa .................................................................. 21
1.2.5. Khái niệm trạng thái stress oxy hóa ................................................. 25
1.2.6. Stress oxi hóa ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính ........................... 26
1.2.7. Đánh giá tình trạng stress oxy hóa ................................................... 34
1.3. Một số nghiên cứu về stress oxy hóa trong viêm dạ dày mạn tính.................. 35
1.3.1. Trên thế giới ..................................................................................... 35
1.3.2. Ở Việt Nam ...................................................................................... 37
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 38
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................................... 38


2.1.1. Nhóm viêm dạ dày mạn có Helicobacter pylori dƣơng tính ........... 38
2.1.2. Nhóm viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori âm tính...................... 39
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................................... 40
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................. 40
2.2.2. Phƣơng tiện nghiên cứu ................................................................... 40
2.2.3. Các bƣớc tiến hành ........................................................................... 41
2.2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu .......................................................................... 54
2.3. Xử lý số liệu .......................................................................................................... 59

2.4. Các biện pháp khống chế sai số .......................................................................... 60
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................... 60
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 62
3.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ một số chỉ
số chống oxy hóa SOD, GPx, TAS và MDA huyết tƣơng ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn có vi khuẩn Helicobacter Pylori ......................................... 62
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 62
3.1.2. Hình ảnh nội soi ............................................................................... 66
3.1.3. Đặc điểm mơ bệnh học ..................................................................... 69
3.1.4. Kết quả xét nghiệm Helicobacter pylori ở nhóm nghiên cứu ......... 70
3.1.5. Kết quả xét nghiệm chỉ số SOD, GPx, TAS và MDA huyết tƣơng 72
3.2. Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết tƣơng với
hình ảnh nội soi, mơ bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobacter pylori............................................................................................. 77
3.2.1. Mối liên quan với tuổi ...................................................................... 77
3.2.2. Mối liên quan với giới tính............................................................... 79
3.2.3. Mối liên quan với đặc điểm nội soi .................................................. 80
3.2.4. Mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học ........................................ 85
4.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và một số chất chống
oxy hóa SOD, GPx, TAS và MDA huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ
dày mạn ............................................................................................................... 94


4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới ....................................................................... 94
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 95
4.1.3. Hình ảnh nội soi ............................................................................... 96
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học ..................................................................... 98
4.1.5. Kết quả xét nghiệm Helicobacter pylori ........................................ 102
4.1.6. Kết quả xét nghiệm nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết tƣơng . 105
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết tƣơng với

hình ảnh nội soi và mơ bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn nhiễm vi
khuẩn Helicobacter pylori ............................................................................... 113
4.2.1. Liên quan với tuổi và giới .............................................................. 113
4.2.2. Mối liên quan với hình ảnh nội soi và mô bệnh học ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori.................... 114
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .................................................................................. 121
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 122
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 124
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ CỦA ĐỀ TÀI
LUẬN ÁN ......................................................................................................... 125
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
TT
1

Phần viết tắt
(-)

Âm tính

2

(+)

Dƣơng tính

3

O

4

1


2

O2

Phần viết đầy đủ

Anion superoxid
Oxy đơn bội

5

ADP

Adenosine diphosphate

6

AMP

Adenosine Mono Phosphate

7

ATP

Adenosine Tri Phosphate

8

BabA

Blood group antigen binding Adhesin
Yếu tố kết dính kháng nguyên nhóm máu

9

BCĐN

Bạch cầu đơn nhân

10

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

11

BN

Bệnh nhân

12

Cag PAI

Cag pathogenicity Island

13

CagA

Cytoxin asociated gene A

14

CLO test

Campylobacter-like organism test
Thử nghiệm urease

15

DD -TT

Dạ dày - Tá tràng

16

DNA

DeoxyriboNucleic Acid

17

DSR

Dị sản ruột

18

EC

Năng lƣợng

19

G6- PDH

Dehydrogenase- Glucose 6- Phosphate

20

GPx

Glutathione Peroxydase

21

GSH

Glutathion dạng khử

22

GS-SG

Glutathion dạng oxi hóa

23

H. Pylori

Helicobacter pylori

24

HE

Nhuộm Hematoxylin - Eosin


TT
25

Phần viết tắt
HPLC

Phần viết đầy đủ
High Performance Liquid Chromatography
Sắc ký lỏng hiệu năng cao

26

HRP

Horseradish Peroxydase

27

HV

Hang vị

28

IL

Interleukin

29

iNOS

Induced Nitric oxide Synthase

30

LO•

Gốc Alkoxyl

31

LOO•

Peroxyl

32

LPS

Lipopolysaccaride

33

MBH

Mơ bệnh học

34

MDA

MalonDiAldehyde

35

NADPH

Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

36

NC

Nghiên cứu

37

NSAIDs

Thuốc chống viêm Non- Steroid
(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

38

OH

Gốc Hydroxyl

39

OHdG

HydroxydeoxyGuanosine

40

OLGA

Operative Link for Gastritis Assessement
Liên kết hoạt động đánh giá viêm dạ dày

41

PAS

Periodic Acid Shiff

42

PCR

Polymerase Chained Reaction

43

PPI

Proton pump inhibitors
Thuốc ức chế bơm proton

44

PPP

Pentose phosphate

45

R

Gốc hữu cơ

46

RNS

Reactive Nitrogen Species
Dạng nitrogen hoạt động


TT
47

Phần viết tắt
ROOR

Phần viết đầy đủ
Peroxid

48

ROS

Reactive oxygen Species
Dạng oxy hoạt động

49

RS•

Gốc thyil

50

RS-SR

Hợp chất Disulfur

51

SOD

Super Oxide Dismutase

52

TAS

Total Antioxydant Status
Trạng thái chống oxy hóa tồn phần

53

TNF

Tumor necrosis factor
Yếu tố hoại tử u

54

TV

Thân vị

55

UBT

Urea Breath Test

56

UTDD

Ung thƣ dạ dày

57

VacA

Vacuolating associated cytotoxin gene A

58

VDDM

Viêm dạ dày mạn tính

59

VMTHĐ

Viêm mạn tính hoạt động

60

VMTKHĐ

Viêm mạn tính không hoạt động


DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi .......................................................... 62

3.2.

Phân bố bệnh nhân theo giới .......................................................... 63

3.3.

Các triệu chứng lâm sàng ............................................................... 64

3.4.

Kết quả trung bình xét nghiệm cơng thức máu .............................. 65

3.5.

Kết quả trung bình xét nghiệm một số chỉ số sinh hóa .................. 65

3.6.

Vị trí tổn thƣơng trên nội soi.......................................................... 66

3.7.

Số lƣợng vị trí tổn thƣơng trên nội soi ........................................... 66

3.8.

Đặc điểm tổn thƣơng trên nội soi theo phân loại Sydney .............. 67

3.9.

Đặc điểm mô bệnh học................................................................... 69

3.10.

Đặc điểm mô bệnh học theo mức độ nhiễm vi khuẩn ................... 71
Helicobarter pylori ........................................................................ 71

3.11.

Tỷ lệ định lƣợng đƣợc SOD, GPx, TAS và MDA .......................... 72

3.12.

Nồng độ SOD huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn
có Helicobacter pylori .................................................................... 72

3.13.

Nồng độ GPx huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn ............ 74
có Helicobacter pylori .................................................................. 74

3.14.

Nồng độ TAS huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn............ 75
có Helicobacter pylori ................................................................... 75

3.15.

Nồng độ MDA huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn .......... 76
có Helicobacter pylori ................................................................... 76

3.16.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD huyết tƣơng với tuổi ................ 77

3.17.

Mối liên quan giữa nồng độ GPx huyết tƣơng với tuổi ................. 77

3.18.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tƣơng với tuổi ................. 78

3.19.

Mối liên quan giữa nồng độ MDA huyết tƣơng với tuổi ............... 78

3.20.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA ................ 79
huyết tƣơng với giới tính................................................................ 79


3.21.

Mối liên quan giữa SOD huyết tƣơng với tổn thƣơng nội soi ...... 80

3.22.

Mối liên quan giữa GPx huyết tƣơng với tổn thƣơng nội soi ........ 81

3.23.

Mối liên quan giữa MDA huyết tƣơng với tổn thƣơng nội soi ...... 82

3.24.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tƣơng với ........................ 83
tổn thƣơng nội soi .......................................................................... 83

3.25.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA ................ 84
huyết tƣơng với số lƣợng vị trí tổn thƣơng .................................... 84

3.26.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD huyết tƣơng với ....................... 85
mức độ tổn thƣơng mô bệnh học ................................................... 85

3.27.

Mối liên quan giữa nồng độ GPx huyết tƣơng với ........................ 86
mức độ tổn thƣờng mô bệnh học ................................................... 86

3.28.

Mối liên quan giữa nồng độ MDA huyết tƣơng với ...................... 87
mức độ tổn thƣơng mô bệnh học .................................................. 87

3.29.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tƣơng với ........................ 88
mức độ tổn thƣơng mô bệnh học ................................................... 88

3.30.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD huyết tƣơng với ....................... 89
loạn sản, dị sản ............................................................................... 89

3.31.

Mối liên quan giữa nồng độ GPx huyết tƣơng với ........................ 90
loạn sản, dị sản ............................................................................... 90

3.32.

Mối liên quan giữa nồng độ MDA huyết tƣơng với ...................... 91
loạn sản, dị sản ............................................................................... 91

3.33.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tƣơng với ........................ 91
loạn sản, dị sản ............................................................................... 91

3.34.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết …...

…………….tƣơng với mức độ nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori trên

…

…………….mô bệnh học ................................................................................... 92
3.35.
………...

Giá trị p trong phân tích đa biến liên quan giữa SOD, GPx,
TAS và MDA huyết tƣơng với một số đặc điểm của bệnh nhân .... 93

…………….viêm dạ dày mạn tính ..................................................................... 93


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Phân bố theo tuổi ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............................. 62

3.2.

Phân bố theo giới ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............................. 63

3.3.

Mức độ nhiễm Helicobacter pylori........................................................... 70

3.4.

Nồng độ SOD huyết tƣơng ở bệnh nhân VDDM có H. pylori ................. 73

3.5.

Nồng độ GPx huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobacter pylori ................................................................................... 74

3.6.

Nồng độ TAS huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobarter pylori ................................................................................... 75

3.7.

Nồng độ MDA huyết tƣơng ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobacter pylori ................................................................................... 76


DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Sơ đồ hóa ngun nhân gây viêm dạ dày mạn............................................ 5

1.2.

Nhiễm Helicobacter pylori và cơ chế bệnh sinh ........................................ 6

1.3.

Phân loại mô học theo hệ thống sydney ................................................... 11

1.4.

Hình ảnh niêm mạc dạ dày dƣới kính hiển vi ........................................... 14

1.5.

Hình ảnh niêm mạc dạ dày nhuộm Giemsa trên kính hiển vi ................... 17

1.6.

Hoạt động chống oxi hóa của các enzym chống oxi hóa nội sinh SOD,
catalase (CAT) và glutathione peroxidase (GPx) ..................................... 23

1.7.

Helicobacter pylori và stress oxy hóa....................................................... 29

1.8.

Con đƣờng chống lại tác nhân oxy hóa của H. pylori .............................. 33

2.1.

Máy đọc ELISA DAR 800 (Mỹ) .............................................................. 50

2.2.

Sử dụng thang mơ hình trực quan để xếp mức độ các thông số đánh giá
viêm dạ dày theo hệ thống Sydney cập nhật ............................................. 59

3.1.

Viêm trợt lồi góc bờ cong nhỏ, hang vị và có dịch mật trào ngƣợc ......... 67

3.2.

Hình ảnh viêm xuất huyết niêm mạc dạ dày ............................................. 68

3.3.

Hình ảnh viêm trợt phẳng hang vị ............................................................ 68

3.4.

Hình ảnh viêm teo niêm mạc dạ dày ......................................................... 70


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thế giới, tỷ lệ viêm dạ dày mạn tính (VDDM) đã giảm trong những
thập kỷ qua, nhƣng vẫn là một trong các bệnh phổ biến với hậu quả nghiêm
trọng là ung thƣ dạ dày (UTDD) [1]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh H. pylori
là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày, đặc biệt là VDDM [2], [3]. Tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori phổ biến là 44,3% (95% CI: 40,9 - 47,7) trên toàn thế

giới [4]. Theo một nghiên cứu năm 2010, ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H.
pylori của các bệnh nhân đến nội soi tại Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh là
65,6%; 100% số trƣờng hợp nhiễm vi khuẩn H. pylori đƣợc chẩn đốn là
VDDM [5]. Trong khi đó, tỷ lệ kháng thể kháng H. pylori trong huyết thanh tại
Hà Nội là 78,8% và Hà Tây là 69,2% [6].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tổn thƣơng gây thiếu máu cục bộ/tái tƣới
máu trở lại ở mức độ tế bào/mô là một trong những cơ chế bệnh sinh quan trọng
của viêm dạ dày nói chung và VDDM nói riêng. Khi xảy ra thiếu máu cục bộ/tái
tƣới máu trở lại ở mức độ tế bào/mô dẫn đến sản xuất lƣợng lớn dạng oxy hoạt
động - Reactive oxygen Species (ROS) [7], gây ra tình trạng stress oxy hóa.
Bên cạnh đó có nhiều bằng chứng cho thấy nhiễm vi khuẩn H. pylori và sử
dụng thuốc chống viêm non - steroid (NSAID) đƣờng uống là nguyên nhân quan
trọng trong sinh bệnh học của tổn thƣơng niêm mạc dạ dày ở ngƣời do stress
oxy hóa [7]. Ảnh hƣởng của vi khuẩn H. pylori gây stress oxy hóa trên niêm
mạc dạ dày đã đƣợc nghiên cứu bằng cách đo những thay đổi của nitric oxide
synthase (iNOS), nitrotyrosine và 8-hydroxy-2[prime]-deoxyguanosine trong
mảnh sinh thiết hang vị từ bệnh nhân viêm dạ dày teo mạn tính và bệnh nhân
loét dạ dày (trƣớc và sau điều trị diệt vi khuẩn H. pylori). Kết quả cho thấy, điều
trị diệt vi khuẩn H. pylori làm suy giảm stress oxy hóa trong niêm mạc dạ dày [8].
Để đáp ứng với tình trạng nhiễm vi khuẩn H. pylori hay NSAID, bạch cầu
trung tính đƣợc tập trung vào khu vực bị tổn thƣơng, tạo ra ROS và các gốc nitơ
hoạt động (RNS) - đây chính là các dạng gốc tự do [7]. Khi sản xuất ROS, RNS


2
xảy ra một cách khơng kiểm sốt đƣợc sẽ gây ra tình trạng stress oxy hóa và dẫn
đến tổn thƣơng tế bào/mô quá nhiều, kết quả là xuất hiện viêm mạn tính. Khi
viêm mạn tính và ROS xuất hiện là yếu tố quan trọng trong con đƣờng phân tử
liên quan đến phát triển khối u.
Các nghiên cứu cho thấy nhiều chất có khả năng loại bỏ ROS, RNS và

đƣợc gọi là chất chống oxy hóa [9], [10]. Các enzym nhƣ SOD, GPx là những
enzym chống oxy hóa cơ bản nhất của cơ thể, trong đó SOD có tác dụng thu dọn
các gốc tự do khơi mào phản ứng; GPx có tác dụng làm giảm nồng độ các gốc tự
do hoạt động. Bên cạnh đó tình trạng chống oxy hố tồn phần trong cơ thể
(TAS) có ý nghĩa vơ cùng quan trọng trong việc dự báo khả năng đáp ứng cơ thể
với hiệu quả loại bỏ gốc tự do sinh ra [11]. Thực tế hiện nay, điều trị VDDM
còn gặp nhiều khó khăn mặc dù đã tiệt trừ thành cơng H. pylori; trong một số
nghiên cứu gần đây của Li. L.và cộng sự (2017) [12] và Yordanova M.và cộng
sự (2019) [13] sử dụng phối hợp một số hoạt chất chống oxy hóa trong điều trị
VDDM cho thấy có sự cải thiện hoạt tính các enzym chống oxy hóa song song
với cải thiện các hình ảnh nội soi.
Nhƣ vậy khảo sát các enzym chống oxy hóa là một hƣớng nghiên cứu hứa
hẹn trong nâng cao hiệu quả điều trị và theo dõi điều trị VDDM do H. pylori
bằng các tác nhân chống oxy hóa. Trong khi đó ở Việt Nam là một nƣớc có tần
suất VDDM, nhất là VDDM do H. pylori rất cao, nhƣng những vấn đề này còn
chƣa đƣợc đi sâu nghiên cứu và đánh giá. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi tiến
hành đề tài này với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá hình ảnh nội soi, mơ bệnh học và nồng độ một số chỉ số
chống oxy hóa SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ
dày mạn tính có nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori.
2. Phân tích mối liên quan giữa các chỉ số chống oxy hóa SOD, GPx,
TAS và MDA huyết tương với hình ảnh nội soi, mơ bệnh học ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn tính có nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori.


3
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tìm hiểu một số vấn đề về viêm dạ dày mạn
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ

VDDM đƣợc đặc trƣng bởi sự thâm nhiễm ƣu thế của bạch cầu đơn nhân
vào niêm mạc dạ dày. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến VDDM, trong đó nguyên
nhân do nhiễm vi khuẩn H. pylori là chủ yếu [14]. Phân tích 410.879 ngƣời
tham gia từ 73 quốc gia ở sáu châu lục cho thấy tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H. pylori
phổ biến là 44,3% (95% CI 40,9-47,7) trên toàn thế giới [4]. Tỷ lệ này dao động
từ 50,8% (95% CI 46,8-54,7) ở các quốc gia đang phát triển so với 34,7% (95%
CI 30,2-39,3) ở các nƣớc phát triển [4]. Nhìn chung, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H.
pylori có xu hƣớng giảm với các bằng chứng chính có sẵn từ các nghiên cứu ở
châu Âu [15]. Một số đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp đã đƣợc cơng bố
trong năm qua cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng thấp nhất ở châu Đại Dƣơng (24,4%),
cao nhất ở châu Phi (79,1%) và tỷ lệ tái phát hàng năm trên toàn cầu của vi
khuẩn H. pylori vào khoảng 4,3% [15].
Nhiễm vi khuẩn H. pylori rất phổ biến ở châu Á và các nƣớc đang phát
triển [16]. Một phân tích tổng hợp ở 170.752 cƣ dân Nhật Bản cho thấy tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori giảm dần ở những ngƣời sinh từ năm 1948 đến 2003,
với tỷ lệ nhiễm dự đoán là 60,9% ở những ngƣời sinh năm 1910 và 6,6% ở
những ngƣời sinh năm 2000, ở những ngƣời sinh sau năm 1998, tỷ lệ nhiễm vi
khuẩn H. pylori thấp hơn 10% [17]. Trong khi đó, một nghiên cứu ở Trung
Quốc tiến hành trên 10.912 đối tƣợng đƣợc kiểm tra y tế tại Bệnh viện của Đại
học Y Trùng Khánh năm 2014, kết quả cho thấy tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H. pylori
là 34,4% [18].
Ở Việt Nam, theo một nghiên cứu năm 2010, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn
H.pylori của các bệnh nhân đến nội soi tại Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh là
65,6%; 100% số trƣờng hợp nhiễm vi khuẩn H.pylori đƣợc chẩn đoán là VDDM


4
[5]. Trong khi đó, tỷ lệ kháng thể kháng vi khuẩn H.pylori trong huyết thanh
đƣợc báo cáo tại Hà Nội là 78,8% và Hà Tây là 69,2% [6]. Một nghiên cứu khác
tiến hành trên các đồng bào dân tộc thiểu số đƣợc thực hiện với 494 tình nguyện

viên (18-78 tuổi) từ 13 dân tộc ở tỉnh Đắk lắk và Lào Cai, kết quả cho thấy tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori tổng thể là 38,1% [19].
Theo Lê Trung Thọ và cộng sự (2007) [20] nghiên cứu 166 bệnh nhân đến
khám và đƣợc nội soi dạ dày tại bệnh viện Thanh Nhàn Hà Nội từ tháng 4- 2006
đến 4- 2007. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam/nữ là 1,1/1. Lứa tuổi mắc
bệnh cao nhất là 40- 49 (27,71%), tiếp đến là nhóm tuổi 30-39 (23,49%) và
nhóm tuổi từ 50-59 (16,86%). Nhóm tuổi mắc bệnh thấp nhất là >60 (với
8,43%). Tỷ lệ viêm teo/viêm nông ở hang vị là 7,64/1. Viêm teo vừa và nặng ở
hang vị cao hơn thân vị (73/5 trƣờng hợp). Viêm nông chủ yếu gặp ở thân vị
(31/14 trƣờng hợp). Viêm hoạt động cao hơn viêm không hoạt động (134/32
trƣờng hợp). Tỷ lệ viêm vừa và nặng chiếm đa số với 56,02%. Tỷ lệ nhiễm vi
khuẩn H. pylori trong VDDM là 46,98%, cả 2 phƣơng pháp là tƣơng đƣơng
nhau. Nhiễm vi khuẩn H. pylori trong VDDM không hoạt động chiếm tỷ lệ
14/32 (43,75%), trong VDDM hoạt động nhẹ là 22/41 (53,66%), trong hoạt
động vừa là 27/58 (46,55%) và trong hoạt động mạnh là 23/35 (65,71%). Tỷ lệ
H. pylori (+++) trong viêm dạ dày hoạt động mạnh chiếm tỷ lệ cao với 45,46% [20].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Cho đến nay ngƣời ta vẫn chƣa xác định đƣợc chính xác nguyên nhân gây
VDDM, tuy nhiên có nhiều yếu tố đƣợc coi là có tác động gây bệnh và các yếu
tố này thƣờng phối hợp với nhau trên cùng một bệnh nhân. Đã có nhiều cơng
trình nghiên cứu để giải thích cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày nói chung và
VDDM nói riêng [1]. Quan điểm hiện nay khi đề cập đến cơ chế bệnh sinh trong
bệnh lý dạ dày tá tràng đó là sự mất cân bằng giữa yếu tố bảo vệ (gồm 3 yếu tố:
lớp chất nhầy và bicarbonat phủ lên bề mặt niêm mạc; lớp niêm mạc dạ dày: tiết
ra chất nhầy và bicarbonat; Sự cấp máu cho lớp niêm mạc dạ dày: cung cấp oxy
và dinh dƣỡng cho lớp biểu mô) và yếu tố tấn công (acide HCl và pepsin là 2


5
yếu tố quan trọng và trực tiếp; thuốc kháng viêm khơng Steroid (NSAIDs) và

Corticoid; nhiễm H. pylori; vai trị của rƣợu, thuốc lá, muối mật).
Bình thƣờng, hàng rào niêm mạc dạ dày có khả năng hạn chế sự khuếch tán
ngƣợc của các ion H+ từ lòng dạ dày tới niêm mạc dạ dày và của các ion Na+ từ
niêm mạc tới lòng dạ dày. Một số thuốc nhƣ: NSAID, corticoid, axít mật, muối
mật… có khả năng phá vỡ hàng rào niêm mạc dạ dày làm tăng khuếch tán
ngƣợc của ion H+ vào niêm mạc dạ dày gây nên một loạt các phản ứng dây
chuyền đƣa đến hậu quả cuối cùng là tổn thƣơng hoại tử hoặc chảy máu của
niêm mạc. Tổn thƣơng nhƣ vậy kéo dài sẽ đƣa đến VDDM.
Yếu tố tấn công:
HCl, pepsin, HP
- Vi khuẩn HP
- Stress

- Gốc tự do

Tác động
Mất cân bằng

- NSAID và

Yếu tố bảo vệ:

Corticoid

Chất nhày, HCO3-,

- Rƣợu và thuốc lá

hàng rào niêm mạc
Hậu quả

- Ung thƣ dạ dày tá tràng
- Viêm, loét dạ dày tá tràng
- Ợ hơi, ợ chua

Hình 1.1. Sơ đồ hóa nguyên nhân gây viêm dạ dày mạn
1.1.2.1. Vi khuẩn Helicobacter Pylori và viêm dạ dày mạn
Sự thƣờng gặp
Trên thế giới viêm dạ dày đã đƣợc thừa nhận từ lâu nhƣ là một sự phát hiện
mô học thƣờng gặp ở quần thể ngƣời bình thƣờng, nó thƣờng song song và gắn


6
bó với sự có mặt của vi khuẩn H. pylori. Những nghiên cứu về dịch tễ học cho
biết vi khuẩn H. pylori phân bố ở khắp các khu vực, quốc gia trên thế giới, tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori chiếm tới hơn 50% dân số [21], [22]. Nhiều nghiên
cứu đã chứng minh vi khuẩn H. pylori là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày
đặc biệt là VDDM [2], [3]. Từ 1994 vi khuẩn H. pylori đƣợc Tổ chức Y tế Thế
giới xếp vào nhóm I các tác nhân gây UTDD; đồng thời tổ chức này khuyến cáo
tất cả các nƣớc nên xem xét, sàng lọc vi khuẩn H. pylori để tầm soát UTDD [23].
Cơ chế gây bệnh của H. pylori trong VDDM
Helicobacter pylori gây bệnh thông qua bốn bƣớc: 1) H. pylori sống đƣợc
trong môi trƣờng axit dạ dày, 2) di chuyển về bề mặt tế bào biểu mơ dạ dày nhờ
hệ thống tiêm mao, 3) bám dính vào các thụ thể vật chủ nhờ các yếu tố bám dính
và 4) cuối cùng là tiết độc tố gây bệnh [24].

Hình 1.2. Nhiễm Helicobacter pylori và cơ chế bệnh sinh
(Nguồn:Theo Kao C.Y. và cộng sự (2016) [24])

7
- Sau khi xâm nhiễm, vi khuẩn H. pylori tiết urease để phân hủy ure trong
dạ dày thành ammonia, nhờ đó trung hịa đƣợc mơi trƣờng axit bao quanh vi
khuẩn, giúp nó sống sót [24].
- Tiếp theo, H. pylori tiết ra phospholipase và nhờ ammonia tạo ra từ thủy
phân ure làm lớp nhầy bị mỏng và loãng hơn; vi khuẩn di chuyển xuyên qua lớp
nhầy để đến lớp đáy, nơi pH khoảng 7,0. Nhờ sự tƣơng tác giữa các yếu tố bám
dính của vi khuẩn với các thụ thể trên bề mặt tế bào biểu mô (quan trọng nhất là
protein BabA (Blood group antigen binding adhesin), có trọng lƣợng phân tử 78
kDa là một đại diện cho protein bám dính tốt nhất của H. pylori, đƣợc mã hóa
bởi gen BabA và các lipopolysaccaride (LPS) chứa kháng nguyên fucosylated
oligosaccharide có cấu trúc và miễn dịch gần giống với các kháng nguyên nhóm
máu của con ngƣời) nên vi khuẩn đƣợc bảo vệ không bị tống xuất bởi nhu động dạ
dày [25], [24].
- Cuối cùng vi khuẩn H. pylori tiết các độc tố bao gồm cả cagA (Cytoxin
asociated gene A), vacA (Vacuolating associated cytotoxin gene A) gây tổn
thƣơng mô [26]. Bề mặt lớp biểu mô dạ dày là nơi tƣơng tác giữa H. pylori và
vật chủ, tiết ra các protein hoạt hóa bạch cầu khởi động miễn dịch bẩm sinh và
kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến các bệnh lý viêm và loét [24].
Do vi khuẩn H. pylori gây tổn thƣơng niêm mạc dạ dày sẽ làm giảm tiết
somatostatin. Chất này đƣợc sản xuất từ tế bào D có mặt ở nhiều nơi trong niêm
mạc ống tiêu hóa trong đó có dạ dày. Lƣợng somatostatin giảm sẽ gây tăng
gastrin máu từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17 (từ hang vị), còn
gastrin -34 (từ tá tràng) tăng không đáng kể. Hậu quả trên làm tăng tế bào thành
ở thân vị, tăng tiết axit HCL và kèm theo là tăng hoạt hóa pepsinogen thành
pepsin. Đây là 2 yếu tố tấn cơng chính trong cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày tá tràng.
Ngoài ra, vi khuẩn H. pylori sản xuất ra nhiều yếu tố có tác dụng hoạt hóa
bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng các
yếu tố trung gian hóa học trong viêm (các Interleukin, các gốc oxy tự do), giải
phóng ra yếu tố hoạt hóa tiểu cầu- một chất trung gian quan trọng trong viêm,

8
làm cho biểu mơ phù nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin ăn mòn dẫn đến trợt
rồi loét [24]. Mặc dù có những đáp ứng miễn dịch nhƣ vậy nhƣng nhiễm trùng
vẫn tồn tại suốt cuộc đời. Cơ chế mà vi khuẩn H. pylori tránh đƣợc sự tiêu diệt
vẫn chƣa đƣợc biết, bằng chứng là tích lũy của sự tƣơng tác phức tạp giữa vi
sinh vật và vật chủ [27].
Nhƣ vậy tổn thƣơng niêm mạc dạ dày do vi khuẩn H. pylori gây viêm loét
dạ dày qua 3 cơ chế khác nhau:
- Sự thay đổi sinh lý dạ dày.
- Nhiễm độc trực tiếp từ các sản phẩm của vi khuẩn.
- Các phản ứng viêm với sự giải phóng nhiều sản phẩm phản ứng độc tố
khác nhau.
Nếu nhiễm trùng không đƣợc điều trị thì sau 10-20 năm sẽ teo niêm mạc dạ
dày, làm tăng pH dạ dày lên 6-8. Các tuyến bị mất, viêm teo niêm mạc dạ dày và
dị sản ruột, điều này có thể khởi đầu cho giai đoạn ác tính với sự tham gia của
chất điều chỉnh phiên mã Polo-like kinase 1 (PLK1) [28].
Diễn biến của VDDM có vi khuẩn H. pylori
VDDM là một q trình viêm diễn ra qua nhiều giai đoạn, tiến triển và kéo
dài [1]. Nhiễm vi khuẩn H. pylori thƣờng mắc phải từ nhỏ và giai đoạn cấp hiếm
khi đƣợc chẩn đoán, sau đó, hầu hết bệnh nhân sẽ chuyển thành viêm dạ dày
mạn, trong số đó 90% trƣờng hợp có thể khơng có triệu chứng.
Viêm dạ dày do vi khuẩn H. pylori bắt đầu với hình ảnh viêm ở hang vị,
sau đó lan dần lên thân vị, tạo thành dạng viêm thân vị chủ yếu hoặc viêm tồn
bộ dạ dày. VDDM khơng teo do vi khuẩn H. pylori sau một thời gian dẫn đến:
viêm teo, dị sản ruột, loạn sản và UTDD [1], [29]. Diễn biến lâm sàng của
nhiễm vi khuẩn H. pylori còn tùy vào độc lực vi khuẩn và vật chủ (cơ địa gen và
đáp ứng miễn dịch). Bệnh nhân có tăng tiết axit thƣờng viêm hang vị là chủ yếu
và dễ bị loét hành tá tràng. Bệnh nhân tiết axit thấp thƣờng viêm thân vị, dễ bị

loét dạ dày, teo dạ dày, dị sản ruột, loạn sản và cuối cùng là UTDD. Nếu không
đƣợc điều trị tiệt trừ, 100% bệnh nhân nhiễm vi khuẩn H. pylori giai đoạn cấp sẽ


9
chuyển thành viêm mạn tính, trong đó 20% viêm mạn tính hang vị diễn tiến đến
loét tá tràng, khoảng 3% VDDM các thể dẫn đến u dạng mô lympho liên kết với
niêm mạc (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue - MALT) [30], 10% viêm dạ
dày thân vị hoặc viêm teo đa ổ chuyển thành loét dạ dày và 1-3% sẽ tiến triển
thành UTDD [31].
Nhiều cơng trình nghiên cứu đã chứng minh mối quan hệ chặt chẽ giữa
VDDM và vị trí nhiễm vi khuẩn H. pylori khu trú ở niêm mạc dạ dày và thấy tỷ
lệ nhiễm vi khuẩn H. pylori chiếm trên 50% các trƣờng hợp VDDM [21].
Nghiên cứu của Lê Minh Huy và cộng sự (2007) [32] khảo sát trên bệnh
phẩm sinh thiết dạ dày từ 2075 trƣờng hợp. Chẩn đoán và phân loại dị sản ruột,
tình trạng nhiễm vi khuẩn H. pylori trên các phiên bản nhuộm HE (Hematoxylin
- Eosin), Giemsa, PAS (Periodic Acid Shiff). Kết quả nghiên cứu cho thấy có
306 trƣờng hợp có dị sản ruột gồm 68 (22,2%) trƣờng hợp dị sản ruột có nhiễm
vi khuẩn H. pylori và 238 (77,8%) trƣờng hợp dị sản ruột khơng có vi khuẩn H.
pylori. Các tác giả đi tới kết luận: Khơng có mối tƣơng quan giữa tình trạng
nhiễm vi khuẩn H. pylori và dị sản ruột ở dạ dày. Không có mẫu sinh thiết nào
có vi khuẩn H. pylori trong các tuyến bị dị sản, chỉ thấy vi khuẩn H. pylori ở các
tuyến khơng có dị sản ruột.
Điều trị diệt vi khuẩn H. pylori
Việc kháng thuốc với các kháng sinh Metronidazole và Clarithromycin đã
ảnh hƣởng đến hiệu quả tiệt trừ vi khuẩn H. pylori [33], [34]. Hiệu quả ngày
càng giảm của việc tiệt trừ H. pylori bằng phác đồ tiêu chuẩn điều trị bộ 3 là
điều đã đƣợc công nhận [35], [36], [37]. Ở nhiều nƣớc việc điều trị bằng phác đồ
bộ ba tiêu chuẩn hiện nay khơng cịn đƣợc xem là phù hợp nữa [33], [38], [39].
Những nhân tố quan trọng nhất ảnh hƣởng đến vấn đề kháng thuốc là việc bệnh

nhân đã từng tiếp xúc trƣớc đó với kháng sinh và đột biến điểm trong DNA của
vi khuẩn [40], và sự tuân thủ điều trị. Theo quan điểm hiện nay, trong trƣờng
hợp điều trị thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba, có thể kéo dài thời gian điều


10
trị của các phác đồ này lên đến 14 ngày, hoặc việc điều trị tiếp theo có thể dùng
phác đồ phối hợp 4 thuốc trong 14 ngày [41].
1.1.2.2. Các nguyên nhân khác
Bên cạnh H. pylori, một số yếu tố đƣợc nhiều tác giả cơng nhận đó là:
- Rƣợu: Uống rƣợu quá mức trong một thời gian dài có thể gây tình trạng
VDDM. Tuy nhiên vấn đề này hiện vẫn chƣa đƣợc làm sáng tỏ. Một số nghiên
cứu lại cho thấy với lƣợng tiêu thụ rƣợu vừa phải (< 60 g/tuần) làm giảm tỷ lệ
viêm teo dạ dày mạn tính do vi khuẩn H. pylori [42].
- Thuốc lá: Đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò của thuốc lá trong
viêm, loét dạ dày. Tuy nhiên cơ chế bệnh sinh vẫn chƣa rõ ràng.
- Nhiễm khuẩn: Các nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp trên nhƣ viêm xoang, viêm
amidan… có thể thể dẫn đến VDDM.
- Một số yếu tố khác nhƣ: Tuổi, di truyền, nội tiết, bệnh hệ thống, ăn cay,
nóng, dùng NSAID….
1.1.3. Lâm sàng và chẩn đoán viêm dạ dày mạn
Triệu chứng lâm sàng của VDDM thƣờng nghèo nàn và đa phần là khơng
có triệu chứng. Triệu chứng hay gặp nhất là đau âm ỉ vùng thƣợng vị khơng có
tính chất chu kỳ và khơng đặc hiệu. Ngồi đau âm ỉ vùng thƣợng vị ngƣời bệnh
cịn có một số triệu chứng khác nhƣ: đầy bụng, cảm giác ăn không tiêu, ợ hơi, ợ
chua, buồn nơn. Trên thực tế khám lâm sàng ít có giá trị chẩn đốn VDDM.
Ngày nay, chẩn đốn bệnh lý dạ dày nói chung và VDDM nói riêng chủ
yếu dựa vào nội soi và mô bệnh học [43]. Phân loại VDDM theo hệ thống
Sydney dựa vào sự kết hợp giữa tổn thƣơng trên nội soi và mô bệnh học [44].
Năm 1994 phân loại này đƣợc cập nhật lại và sử dụng rộng rãi đến ngày nay [44].

11

Hình 1.3. Phân loại mơ học theo hệ thống sydney
(Nguồn:Theo Szabo I.L. và cộng sự (2012) [44])

* Phân loại viêm dạ dày dựa vào nội soi theo vị trí gồm: Viêm thân vị, hang
vị hoặc toàn bộ dạ dày.
* Phân loại theo dạng tổn thƣơng viêm dạ dày trên nội soi gồm:
+ Viêm dạ dày phù nề, xung huyết: Là dạng phổ biến nhất gồm chủ yếu là
các ban đỏ thƣờng có những nốt nhỏ mất bóng những xuất tiết và giảm sức bền
thể này hay gặp ở hang vị hoặc có thể ở tồn bộ dạ dày.
+ Viêm dạ dày trợt phẳng: Có khi gặp nhiều trợt phẳng ở hang vị hoặc tồn
bộ dạ dày, có thể có một lớp fibrin che phủ các tổn thƣơng đôi khi các vết trợt
xếp theo hàng dài dọc theo nếp niêm mạc.
+ Viêm dạ dày trợt lồi: Khi có nhiều trợt lồi xuất hiện.
+ Viêm dạ dày xuất huyết: Đặc trƣng bởi các đốm xuất huyết hoặc bầm
máu dƣới niêm mạc hoặc có thể chảy máu vào trong lịng dạ dày.
+ Viêm dạ dày phì đại: Số lƣợng nếp tăng dày lên, phì đại.
+ Viêm dạ dày teo: Khi thấy nổi rõ các mạch máu ở thành dạ dày.