Khóa luận điều chế một số dẫn xuất protocetraric acid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HĨA – BỘ MƠN HĨA HỮU CƠ


ĐIỀU CHẾ
MỘT SỐ DẪN XUẤT
PROTOCETRARIC ACID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

SVTH: Huỳnh Quốc Thái
GVHD: TS. Dương Thúc Huy

Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HĨA – BỘ MƠN HĨA HỮU CƠ


ĐIỀU CHẾ
MỘT SỐ DẪN XUẤT
PROTOCETRARIC ACID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

SVTH: Huỳnh Quốc Thái
GVHD: TS. Dương Thúc Huy

Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2017


LỜI CẢM ƠN
Trong q trình thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều
kiến thức chun mơn và kinh nghiệm bổ ích, thiết thực từ q thầy cơ và bạn bè. Vì vậy,
trong những dịng đầu tiên của khóa luận này, với tấm lịng tri ân sâu sắc, tôi xin gởi lời
cảm ơn chân thành đến:
 Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ dạy những điều
bổ ích, thiết thực nhất, động viên tơi trong những lúc bế tắc khó khăn để tơi có thể
hồn thành khóa luận.
 Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi
trong q trình thực hiện khóa luận.
 Thầy Nguyễn Tiến Cơng, người Thầy đã đóng góp những ý kiến quý giá trong
suốt thời gian qua.
 Tất cả quý Thầy Cô khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư pha ̣m Tp.HCM đã tận tình
truyền đạt những kiến thức chuyên môn, hướng dẫn kỹ thuật trong suốt thời gian
tôi học tập, nghiên cứu và hồn thành khóa luận.
 Bạn Trần Thị Thuận, chị Ngô Thị Tuyết Nhung, các bạn sinh viên K39 làm khóa
luận tốt nghiệp, các bạn sinh viên K40 làm nghiên cứu khóa học, Khoa Hóa Học,
Trường Đại Học Sư Phạm TPHCM, các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, Khoa
Hóa Học, Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên TPHCM, , đã ln đồng hành, tận
tình cộng tác, giúp đỡ, động viên tơi trong q trình nghiên cứu và hồn thành
khóa luận tốt nghiệp này.
 Xin cảm ơn gia đình đã ln là chỗ dựa vững chắc về vật chất và tinh thần trong
suốt thời gian tôi học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp ở Trường Đại Học Sư
Phạm TPHCM.

i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
DMSO

DiMethyl SulfOxide

DMF

DiMethyl Formamide

d

Mũi đôi (Doublet)

HMBC

Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)

HSQC

Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation)

IC50

Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm
(Half Maximal Inhibitory Concentration)

m

Mũi đa (Multiplet)

MIC

Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào
(Minimum Inhibitory Concentration)

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

s

Mũi đơn (Singlet)



Đô ̣ dich
̣ chuyể n hóa ho ̣c (Chemical shift)

SM

Starting Material (Chất nền ban đầu)

R

Reactant (Chất phản ứng)

Sol

Solution (Dung môi)

Cat

Catalyst (Xúc tác)

Time

Thời gian

Temp

Temperature (Nhiệt độ)

M.O.

Methyl Orsellinate

P.A.

Protocetraric acid

Atra.

Atranorin

ii


DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU
Trang

Sơ đồ 1.1:

Phản ứng tạo dẫn xuất ester

2

Sơ đồ 1.2:

Phản ứng điều chế methyl ester

3

Sơ đồ 1.3:

Phản ứng điều chế methyl ester.

4

Sơ đồ 1.4:

Tổng hợp protocetraric acid

5

Sơ đồ 1.5:

Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid

10

Sơ đồ 1.6:

Phản ứng điều chế phenylhydrazone

10

Sơ đồ 1.7:

Phản ứng điều chế dẫn xuất thiosemicarbazone.

11

Sơ đồ 1.8:

Một số dẫn xuất khi đun nóng protocetraric acid với o-

12

aminoaniline
Sơ đồ 1.9:

Một số phản ứng điều chế dẫn xuất monomalonyl

13

Sơ đồ 1.10: Dẫn xuất methyl và ethyl ether của protocetraric acid.

15

Sơ đồ 1.11: Một số dẫn xuất ether của protocetraric acid

15

Sơ đồ 1.12: Một số phản ứng ether hóa.

16

Sơ đồ 1.13: Một số dẫn xuất ether

16

Sơ đồ 2.1

Phản ứng giữa protocetraric acid với methyl orsellinate

18

Sơ đồ 2.2

Phản ứng giữa protocetraric acid với atranorin

21

Sơ đồ 3.1:

Sơ đồ cơ chế hình thành parmosidone A từ protocetraric acid.

24

Sơ đồ 3.2:

Cơ chế hình thành sản phẩm MO1 từ parmosidone A

25

Sơ đồ 3.3:

Cơ chế tạo thành sản phẩm OA1

28

Sơ đồ 3.4:

Quá trình phân hủy atranorin tạo thành atranol và methyl-β-

30

orsellinate.
Sơ đồ 3.5:

Cơ chế đề nghị hình thành sản phẩm ATRA1 từ parmosidone A

30

Sơ đồ 3.6:

Cơ chế hình thành sản phẩm ATRA2 từ parmosidone A.

32

Hình 1.1:

Một vài hợp chất depsidone

2

Hình 1.2:

Protocetraric acid.

4

Hình 1.3:

Một số thí dụ hợp chất dẫn xuất của protocetraric acid.

5

Hình 1.4:

Một số dẫn xuất ester của protocetraric acid.

14

Hình 2.1:

Kết quả sắc ký bảng mỏng của phản ứng giữa protocetraric acid và

20

iii


methyl orsellinate..
Hình 2.2:

Kết quả sắc ký bản mỏng của phản ứng phân hủy atranorin.

22

Hình 2.3:

Kết quả sắc ký bản mỏng của phản ứng giữa protocetraric acid

23

với atranorin
Hình 3.1:

Tương quan HMBC của sản phẩm MO1.

26

Hình 3.2:

Tương quan HMBC của sản phẩm MO2.

27

Hình 3.3:

Tương quan HMBC trên sản phẩm OA1

29

Hình 3.4:

Tương quan HMBC của sản phẩm ATRA2.

32

Bảng 1.1:

Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm,

6

chủng vi khuẩn, dịng tế bào ung thư của protocetraric
acid và fumarprotocetraric acid.
Bảng 1.2:

Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dịng tế bào ung

7

thư của 9’-O-methylprotocetraric acid.
Bảng 2.1:

Số liệu khảo sát phản ứng với methyl orsellinate.

19

Bảng 2.2:

Số liệu khảo sát của phản ứng với atranorin.

21

Bảng 3.1:

Dữ liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR (DMSO- d6) của các hợp

34

chất đã tổng hợp.

iv


DANH MỤC PHỤ LỤC
Trang
Phụ lục 1:

Phổ 1H-NMR của MO1.

40

Phụ lục 2:

Phổ HMBC của MO1.

41

Phụ lục 3:

Phổ HSQC của MO1.

42

Phụ lục 4:

Phổ 1H-NMR của MO2.

43

Phụ lục 5:

Phổ 13C-NMR của MO2.

44

Phụ lục 6:

Phổ HMBC của MO2.

45

Phụ lục 7:

Phổ HSQC của MO2.

46

Phụ lục 8:

Phổ 1H-NMR của OA1.

47

Phụ lục 9:

Phổ HMBC của OA1.

48

Phụ lục 10:

Phổ 1H-NMR của ATRA1

49

Phụ lục 11:

Phổ 1H-NMR của ATRA2.

50

Phụ lục 12:

Phổ HMBC của ATRA2.

51

v


MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN

i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU

ii

DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

iii

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

v

MỤC LỤC

vi

LỜI NÓI ĐẦU

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

2

1.1 DEPSIDONE

2

1.1.1 Định nghĩa

2

1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone

2

1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ

4

1.2.1 Tổng quát

4

1.2.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid

5

1.2.3 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid

7

1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid

7

1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid

7

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

17

2.1 HĨA CHẤT

17

2.2 THIẾT BỊ

17

2.3 QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM

17

2.3.1 Điều chế xúc tác

17

2.3.2 Phản ứng giữa protocetraric acid với methyl orsellinate

17

2.3.2.1 Phương trình phản ứng

17

2.3.2.2 Khảo sát

18

2.3.2.3 Cách tiến hành

19

2.3.2.4 Kết quả

19

2.3.3 Phản ứng giữa protocetraric acid với atranorin

20

2.3.3.1 Phương trình phản ứng

20

2.3.3.2 Khảo sát

21
vi


2.3.3.3 Cách tiến hành

21

2.3.3.4 Kết quả

23

CHƯƠNG 3: KHẢO SÁT CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA CÁC HỢP

24

CHẤT
3.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID

24

VỚI METHYL ORSELLINATE
3.1.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm MO1

24

3.1.1.1 Phương trình phản ứng

24

3.1.1.2 Cơ chế phản ứng

24

3.1.1.3 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm MO1

25

3.1.2 Cấu trúc hóa học của sản phẩm MO2

26

3.1.2.1 Phương trình phản ứng

26

3.1.2.2 Cơ chế phản ứng

27

3.1.2.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm MO2

27

3.1.3 Cấu trúc hóa học của sản phẩm OA1

28

3.1.3.1 Phương trình phản ứng

28

3.1.3.2 Cơ chế phản ứng

28

3.1.3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm OA1

28

3.2 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID

30

VỚI ATRANORIN
3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm ATRA1

30

3.2.1.1 Phương trình phản ứng

30

3.2.1.2 Cơ chế phản ứng

30

3.2.1.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ATRA1

32

3.2.2 Cấu trúc hóa học của sản phẩm ATRA2

32

3.2.2.1 Phương trình phản ứng

32

3.2.2.2 Cơ chế phản ứng

32

3.2.2.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ATRA2

32

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

35

4.1 KẾT LUẬN

35

4.2 ĐỀ XUẤT

35

vii


TÀI LIỆU THAM KHẢO

37

viii


LỜI NÓI ĐẦU
Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì những
hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, ức
chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng trong việc điều chế
các hợp chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư vú và ung thư buồng
trứng. Quá trình nghiên cứu loài địa y Parmotrema tsavoense cho thấy protocetraric acid
là một thành phần chính của lồi địa y này. Với mong muốn điều chế một số dẫn xuất của
protocetraric acid là những hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kỳ vọng, chúng tôi
tiến hành khảo sát phản ứng Friedel-Crafts trên hợp chất depsidone này.
Các phản ứng Friedel-Crafts của protocetraric acid cho đến nay ít được nghiên
cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự nhiên. Trong đề tài này,
chúng tôi thực hiện điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với một số chất nền khác
được ly trích và tinh chế từ các loài địa y Parmotrema sp như methyl orsellinate,
atranorin bằng phản ứng Friedel-Crafts


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. DEPSIDONE
1.1.1.Định nghĩa

Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol
được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether.
Thí dụ một vài hợp chất depsidone như stictic acid, physodic acid, corynedidone.

Corynesidone

Physodic acid

Stictic acid

Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y
có khả năng ngăn tia UV, tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính.[20] Một số
depsidone có hoạt tính chống oxy hóa.[7,9] Những nghiên cứu mới cho thấy một số
depsidone có khả năng ngăn cản q trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng
khuẩn, kháng nấm và ức chế enzyme estrogen.[3,5,13,18]
1.1.2.Phản ứng ester hóa trên depsidone
Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể
được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất
thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường
kiềm.
Năm 1996, Chicita F. Culberson[6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của
physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi
ether ở nhiệt độ 0–5°C.

2


CH2N2/ ether

Làm lạnh

Physodic acid

(Hiệu suất 63%)

CH2N2/ ether
Làm lạnh

(Hiệu suất 70%)

4-O-methylphysodic acid

Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn
xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong
dung môi ether.

CH2N2/ ether
Làm lạnh

(Bài báo không cho biết hiệu suất)

Triacetylvittatolic acid

Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn
xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong
dung môi ether.
3


Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự[5] đã điều chế dẫn xuất methyl

ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane.
CH3I
DMF
K2CO3
Khuấy từ ở nhiệt
độ phòng

(Hiệu suất 75%)

Corynesidone B

1.2. PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ
1.2.1.Tổng quát
Protocetraric acid, với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9-hydroxymethyl1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic acid, là chất bột màu
trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan nhiều hơn trong
dimethyl sulfoxide.

Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y
Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema
sphaerospora[11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa[17],…),
Ramalina (Ramalina sp.[11],…), Cladonia (Cladonia ochrochlora1[3],…),…
1.2.2.Hoạt tính sinh học của protocetraric acid
Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi
khuẩn, cũng như hoạt tính kháng nhiều loại ung thư khác nhau (Bảng 1.1), dưới liều
MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ, hợp chất có hoạt tính càng mạnh.
Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dịng nấm
(Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium
4

oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B.
cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và khơng ức chế
được 3 dịng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma).
Fumarprotocetraric acid, một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng thời cũng
là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh học trên
nhiều dịng vi khuẩn, nấm khác nhau.[16] Kết quả được trình bày trong Bảng 1.1 cho
thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas
hydrophila,

Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus

vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida
albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid khơng có khả năng ức
chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của
protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.
Do hợp chất này hiện diện với số lượng nhiều trong địa y Parmotrema sp. nên
chúng tôi tiến hành điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với hy vọng tạo được
nhiều dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao.

5


Bảng 1.1. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng
vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid.
Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dịng tế

Protocetraric acid
MIC (μg/mL)

Fumarprotocetraric acid

MIC (μg/mL)

Khơng có hoạt tính

*

Aspergillus fumigatus

500

*

Candida albicans

18.7

18.7

Candida glabrata

*

18.7

Cryprococcus var. difluens

53.1

*

Fusariumoxysporum

500

*

Mucor mucedo

500

*

Paecilomyces variotii

500

*

Penicillium purpurescens

Khơng có hoạt tính

*

Penicillium verrucosum

Khơng có hoạt tính

*

Trichoderma harsianum

Khơng có hoạt tính

*

Vi khuẩn[11,19,23]
Aeromonas hydrophila

*

150.0

Bacillus cereaus

85.5

4.6

Bacillus subtilis

740.7

4.6

Esherichia coli

Khơng có hoạt tính

*

Klebsiella pneumoniae

Khơng có hoạt tính

*

Listeria monocytogenes

*

4.6

Khơng có hoạt tính

*

Mycobacterium tuberculosis

125.0

*

Proteus vulgaris

23.4

37.5

Sarcina lutea

196.0

*

Staphylococcus aureus

60.7

37.5

Streptococcus faecalis

Khơng có hoạt tính

150.0

Bệnh ung thư[16]
Ehrlich carcinoma

Khơng có hoạt tính

*

Ehrlich sarcoma

Khơng có hoạt tính

*

Yoshida sarcoma

Khơng có hoạt tính

*

bào ung thư
Nấm[17,19,23]
Aspergillus flavus

Micrococcus luteus

(*) Không thử nghiệm

6


Năm 2004, Carine Bezivin và các đồng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-Omethylprotocetraric acid từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính sinh học
của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau,[3] kết quả được trình bày ở liều
IC50 (μg/mL) (Bảng 1.2).
Bảng 1.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-Omethylprotocetraric acid.
Dòng tế bào ung thư

IC50
(μg/mL)

Hoạt tính

Murine lympholytic leukaemia

>100

Khơng có hoạt tính

Murine Lewis lung carcinoma

>100

Khơng có hoạt tính

Human chronic myelogenous leukaemia

>100

Khơng có hoạt tính

Human brain metastasis of a prostate carcinoma

>100

Khơng có hoạt tính

Human breast adenocarcinoma

>100

Khơng có hoạt tính

Human glioblastoma

>100

Khơng có hoạt tính

7


PhCH2I
K2CO3
CH3COCH3
Khuấy từ, kết hợp thổi
khí N2
(CH3)2SO4
K2CO3

CH3COCH3
Ethyl acetate
HCl
Pd/C
Khuấy từ kết hợp thổi khí H2

1/ Hexamethylenetetramine
CF3COOH
Pd/C
Khuấy từ kết hợp đun nóng
2/ Đuổi dung mơi
3/ H2O
Khuấy từ
4/ Đun nóng trong
K2CO3

PhCH2I
N,N-dimethylformamide
Khuấy từ kết hợp thổi khí N2

1/ Pyridine
2/ (NCH4)2MnO4
3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng
1/ 1,3-bisbenzyloxy-2,5dimethylbenzene pha trong
CH2Cl2
2/ CF3COOH
3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phịng
trong 2 giờ
Ethyl acetate
HCl
Pd/C
Khuấy từ kết

thổi khí H2

1/ Thêm vào dung dịch K2CO3
2/ Thêm vào dung dịch K3[Fe(CN)6]
3/ Khuấy từ trong

Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21]

8


CH3I
K2CO3

N,N-dimethylformamide

1/ CCl4
2/ Đun hoàn lưu kết hợp nhỏ từ
từ Br2
3/ Tiếp tục đun hồn lưu
4/ Sản phẩm thơ đem hịa tan
trong dung dịch dioxan
5/ Đun hoàn lưu
1/ CH2Cl2
2/ BCl3
3/ Khuấy từ trong
4/ Sản phẩm thơ đem hịa tan
dung dịch dioxan
5/ Đun hoàn lưu

trong

1/ CH3C6H6SO3H.H2O
2,2-dimethylpropane
N,N-dimethylformamide
2/ Để yên trong 70 giờ
3/ Thêm 2,2-dimethylpropane
4/ Sản phẩm thơ đem hịa tan trong
CH2Cl2
5/ Cho vào một hỗn hợp pyridinium
chlorochromate và CH3COONa pha
trong CH2Cl2
6/ Khuấy từ

CH3COOH 50%
Khuấy từ ở 50°C

1/ LiI
Hexamethylphosphoric triamide
2/ Khuấy từ kết hợp thổi khí N2 ở 80°C

Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21] (tiếp theo)

9


1.2.3.Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid
1.2.3.1.

Phản ứng tổng hợp protocetraric acid

Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent[21] đã đề nghị quy trình tổng hợp
protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn
(Sơ đồ 1.1).
1.2.3.2.

Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid

a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo[2] đã thực hiện phản ứng
hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.
Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng
phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức.
CH3COOH
H2, Pd/C

Protocetraric acid

Hydroprotocetraric acid
(Hiệu suất 87 %)

b/ Năm 1952, Josef Klosa[12] đã điều chế một số dẫn xuất phenylhydrazone,
thiosermicarbazone, benzimidazole của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được
đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích ngun
tố và các phản ứng định tính nhóm định chức.
Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun
hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với
phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ.

10


C6H6
C6H6-NH-NH2
Đun hồn lưu

(Bài báo khơng nêu hiệu suất)
−R= −H
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2
−CH2CH2CH(CH3)2

−R = −H
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2

−CH2CH2CH(CH3)2

Các dẫn xuất thiosemicarbazone được điều chế bằng cách đun hoàn lưu
protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide
trong dung môi nitrobenzene trong 3 giờ.

Đun nhẹ

(Bài báo không nêu hiệu suất)
−R= −H
−CH(CH3)2
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2
−CH2CH2CH(CH3)2

−R = −H
−CH(CH3)2
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2
−CH2CH2CH(CH3)2

Các dẫn xuất benzimidazole cũng được Josef Klosa[12] điều chế bằng cách đun
protocetraric acid với tác chất o-aminoaniline.

o-C6H4(NH2)2
C6H5NO2
Đun hồn lưu

Protocetraric acid

(Bài báo khơng nêu hiệu suất)

11


o-C6H4(NH2)2
CH3COOH
Đun hồn lưu

(Bài báo khơng nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

o-C6H4(NH2)2
EtOH
C6H5NO2
Đun hồn lưu

(Bài báo không nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

c/ Josef Klosa[12] đã điều chế dẫn xuất ester hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp của
protocetraric acid là dẫn xuất monopropionyl hóa. Năm 1977, Myles F. Keogh[15] tiếp
tục điều chế dẫn xuất monomalonyl hóa
Propionic acid
Đun sơi

9’-Monopropionylprotocetraric acid
(Bài báo khơng nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

Malonic acid
Dioxane
Khuấy từ

9’-Monomalonylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

12


d/ Phản ứng ether hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp đã được nhóm Yasuhiko
Asahina và Tyo-Taro Tukamata,[2] Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase,[1] Josef
Klosa[12] nghiên cứu.
Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamata[2] đã điều chế hai dẫn xuất
methyl và ethyl ether của protocetraric acid bằng cách đun hoàn lưu với alcol tương
ứng.

Methanol
Đun nhẹ

`

9’-O-Methylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

Ethanol
Đun nhẹ

9’-O-Ethylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

Năm 1934, Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase[1] tiếp tục điều chế 3 dẫn xuất
ether mới của protocetraric acid là dẫn xuất n-propyl, n-butyl và benzyl ether.
ROH
Đun hoàn lưu

9’-O-Alkylprotocetraric acid

Protocetraric acid

−R= −CH2CH2CH3
Hiệu suất 81%
−CH2(CH2)2CH3 Hiệu suất 79 %
−CH2C6H6
(Bài báo không nêu hiệusuất)

13


Năm 1952, Josef Klosa[12] đã thực hiện các phản ứng ether hóa protocetraric acid
với hai alcol chi phương đơn chức là như isopropanol và isobutanol.

CH3CH(OH)CH3
Đun hoàn lưu

9’-O-Isopropylprotocetraric acid

Protocetraric acid
(Hiệu suất 55 %)

CH3CH(CH3)CH2CH2OH
Đun hồn lưu trong

9’-Isobutylprotocetraric acid
(Bài báo khơng nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

Năm 2014, Trần Thị Quỳnh Hoa[22] đã tiến hành điều chế một số dẫn xuất ether
của protocetraric acid với một vài alcol chi phương.
ROH
DMSO
Chỉnh pH bằng CH3COOH
Đun hoàn lưu và khuấy từ ở
115 °C trong 3 giờ

Protocetraric acid

9-O-Alkylprotocetraric acid
Hiệu suất (Xác định bằng HPLC)

Đề tài cũng đã bước đầu thực hiện điều chế dẫn xuất ether hóa protocetraric acid
theo phản ứng Williamson với tác chất iodoethane. Phản ứng được thực hiện trong môi
trường kiềm K2CO3 (pH=8), khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ đạt hiệu suất 66 %.

14


CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

2.1. HÓA CHẤT
- Protocetraric acid được ly trích và tinh chế từ địa y Parmotrema sp.
- Methanol (Chemsol), 99.7%.
- Ethanol (Trung Quốc), 99.7%.
- Aluminum chloride hexahydrate (Trung Quốc), 97%.
- Benzoic acid (Trung Quốc), 99.5%.
- trans-cinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- (E)--methylcinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- trans-4-methylcinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- trans-4-methoxycinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- trans-4-nitrocinnamic acid (Sigma-Aldrich), 97%.
- Dimethyl sulfoxide (Trung Quốc), 99%.
- Chloroform, chưng cất thu ở phân đoạn 61°C.
- Ethyl acetate, chưng cất thu ở phân đoạn 77°C.
- Acetone, chưng cất thu ở phân đoạn 56°C.
- Acetic acid (Trung Quốc), 99.5%.
- Nước cất.
- Sắc ký bản mỏng (Merck), 60F254.
- Silica gel (Himedia).
2.2. THIẾT BỊ
- Cân điện tử 4 số, Satorius AG Germany CPA3235.

- Máy khuấy từ gia nhiệt Stone Staffordshire England ST15OSA.
- Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Ultrashied 500 Plus (đo ở tần số
500 MHz cho phổ 1H–NMR và 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc phòng Phân
tích Trung tâm trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên, 227 Nguyễn Văn Cừ,
Quận 5, Thành phố Hồ Chí Minh.

15