Khảo sát hoạt tính sinh học và sinh tổng hợp của diterpenoid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

KHẢO SÁT
DANH PHÁP, Q TRÌNH SINH TỔNG HỢP
VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA CÁC HỢP CHẤT DITERPENOID

Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: HOHC-15-002
TIỂU LUẬN BỘ MƠN HĨA HỌC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BÙI XUÂN HÀO

Thành phố Hồ Chí Minh – 2016


MỤC LỤC


MỤC LỤC HÌNH ẢNH


CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU

4


1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Thảm thực vật ở nước ta nói riêng cũng như trên thế giới nói chung rất đa dạng
và vô cùng phong phú. Từ xa xưa, một số loài thực vật đã được ứng dụng để làm các

phương thuốc cổ truyền. Trong những năm gần đây, xu hướng tìm kiếm và nghiên cứu
các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học trong các lồi thực vật ngày càng tăng.
Một trong những hợp chất tự nhiên đó, khơng thể khơng kể đến Terpene và
Terpeneoit. Đây là hai loại hợp chất có hầu hết ở tất cả các lồi thực vật. Cho đến nay,
đã có hơn 30000 hợp chất terpene và tecpecnoit được con người tìm ra, con số này vẫn
đang không ngừng tăng nhanh theo thời gian. Chúng khơng những đa dạng về cấu trúc
hóa học mà cịn đa dạng về hoạt tính sinh học. Mặt khác, ứng dụng của chúng vào thực
tế không thể kể hết, đặc biệt là về lĩnh vực Y học. Nguyên nhân tạo ra sự đa dạng này
là do chúng có rất nhiều loại khung sườn cacbon cơ bản. Các loại khung cacbon này
rất phức tạp và chỉ cần thay đổi một vị trí của một liên kết hoặc một nhóm chức là đã
có thể tạo ra được một hợp chất mới. Tuy đã có rất nhiều nghiên cứu khoa học về
chúng nhưng vẫn cịn rất nhiều điều bí ẩn và tuyệt vời mà con người vẫn chưa thể
khám phá ra hết.
Trên cơ sở đó, tơi quyết định chọn đề tài là: “Khảo sát danh pháp, quá trình
sinh tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất diterpenoid”.
1.2 MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU
- Khảo sát danh pháp của các hợp chất diterpenoid.
- Khảo sát quá trình sinh tổng hợp của các hợp chất diterpenoid.
- Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất diterpenoid.
1.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
- Các hợp chất diterpene.
- Các hợp chất diterpenoid.

CHƯƠNG 2: NỘI DUNG
5


2.1 KHÁI QUÁT VỀ TERPENE VÀ TERPENOID
2.1.1 Lịch sử nghiên cứu
Từ thời xa xưa, con người đã yêu thích và quan tâm tới các loại dầu thơm được

tách ra từ thực vật. Tuy nhiên, mãi đến đầu thế kỉ XIX mới có những nghiên cứu đầu
tiên về thành phần hóa học của tinh dầu.
Vào năm 1818, các nhà hóa học đã xác định được tỉ lệ số nguyên tử cacbon và
hiđro của nhiều hợp chất có trong tinh dầu là 5 : 8 và tìm được cơng thức phân tử
chung của các hiđrocacbon có trong tinh dầu đều có dạng là (C 5H8)n. Sau đó, họ lại
tiếp tục tìm được các dẫn xuất có chứa oxi của các hiđrocacbon trên.
Việc xác định cấu trúc của các hợp chất có trong tinh dầu vào thời kì này rất
khó vì chưa có các phương pháp phổ nghiệm hiện đại như bây giờ. Hầu hết, các hợp
chất này đều được xác định bằng phương pháp hóa học như thủy phân, ozon hóa, hiđro
hóa, oxi hóa, …
Vào đầu thế kỉ XX, các nhà hóa học đã cô lập được nhiều loại terpene và
terpenoid như citral từ tinh dầu xả, linalool và methol từ bạc hà, campho từ cây nguyệt
quế, …
2.1.2 Khái niệm
Terpene là những hiđrocacbon có nguồn gốc từ thảo mộc và được cấu tạo từ các
đơn vị cơ bản là isoprene (2-methylbuta-1,3-diene). Các đơn vị cơ bản này được liên
kết với nhau theo quy tắc đầu – đuôi. Quy tắc này được nhà hóa học người Czech
Leopold Ruzicka (giải Nobel 1939) phát hiện ra khi nhiệt phân cao su thiên nhiên.

Terpenoid (hay isoprenoit) là các dẫn xuất của terpene và thường chứa các
nhóm chức như hiđroxi , cacbonyl, cacboxyl.

6


2.1.3 Phân loại
Dựa vào số đơn vị isopren mà terpene cũng như terpeneoid được phân loại như
bảng sau:
Số đơn vị isopren Số nguyên tử cacbon
1

5
2
10
3
15
4
20
6
30
8
40
n
5n

Tên nhóm Terpene
Hemiterpene
Monoterpene
Secquiterpene
Diterpene
Triterpene
Tetraterpene
Politerpene

7

Tên nhóm Terpeneoit
Hemiterpenoid
Monoterpenoid
Secquiterpenoid
Diterpenoid

Triterpenoid
Tetraterpenoid
Politerpenoid


2.2. MỘT SỐ KHUNG SƯỜN CACBON CƠ BẢN CỦA DITERPENE VÀ
DITERPENOID
Như đã nói ở trên, khung sườn cacbon của terpene và terpenoid rất đa dạng.
Chúng có thể là mạch hở, có thể là một vịng hoặc hai vịng, đa vịng, … Dưới đây là
một số khung sườn cơ bản của diterpenoid.

8


Hình 1. Một số khung sườn cacbon của diterpene và diterpenoid
2.3. DANH PHÁP CỦA DITERPENOID
Danh pháp của diterpenoid tương đối giống so với danh pháp của các hợp chất
hữu cơ bình thường.
Khung sườn của diterpenoid sẽ được chọn làm mạch cacbon chính và cách đánh
số cũng phải tuân theo quy tắc đánh số của mỗi loại khung sườn (1).

Các kí hiệu α và β sẽ cho biết các nhóm thế tương ứng sẽ nằm ở sau (nét đứt)
hay nằm ở trước (nét đậm) so với mặt phẳng của khung sườn cacbon (2).

9


Hóa học lập thể của hai cacbon C 11 và C20 có thể ở vị trí cis hoặc trans, dựa
trên sự định hướng của chúng mà các kí hiệu syn hoặc ent sẽ được sử dụng. Khi C11
và C20 định hướng cis và cùng nằm sau mặt phẳng của khung sườn thì sẽ tương ứng

với ent (3) và ngược lại, khi C11 và C20 định hướng trans thì sẽ tương ứng với syn (4).

Các kí hiệu seco và nor sẽ được sử dụng khi khung sườn cacbon bị thay đổi.
Nếu khung sườn bị đứt mạch cacbon thì sẽ dùng kí hiệu seco (5) và nếu khung sườn
thiếu đi một nhóm thế mặc định thì sẽ dùng kí hiệu nor (6).

10


2.4 QUÁ TRÌNH SINH TỔNG HỢP CÁC KHUNG SƯỜN CỦA DITERPENOID
2.4.1 Quá trình sinh tổng hợp IPP, DMAPP, GPP, FPP và GGPP
Các diterpenoid đều được cấu tạo từ các đơn vị isoprene cơ bản là IPP và
DMAPP.
IPP và DMAPP có thể được sinh tổng hợp từ acetyl-cozenyme A hoặc từ
pyruvic acid và D-glyceraldehyde.

11


Hình 2. Quá trình sinh tổng hợp IPP và DMAPP từ acetyl-cozenyme A

Hình 3. Quá trình sinh tổng hợp IPP và DMAPP từ pyruvic acid và Dglyceraldehyde
Tiếp đó, IPP và DMAPP sẽ phản ứng với nhau để tạo ra GPP, FPP và GGPP.

Hình 4. Quá trình sinh tổng hợp GPP, FPP, GGPP từ IPP và DMAPP
2.4.2 Quá trình sinh tổng hợp các khung sườn diterpenoid

12

Sau khi được tạo thành, GGPP sẽ tiếp tục đóng vòng theo các kiểu khác nhau để
tạo thành các bộ khung sườn của diterpene và diterpenoid.

Hình 5. Quá trình sinh tổng hợp các khung sườn diterpenoid từ GGPP
2.4.2.1 Cơ chế đóng vịng loại A
Cơ chế đóng vịng loại A dựa trên cấu trúc không gian của GGPP. Tuy nhiên, cơ chế
này không thể hiện được sự chọn lọc lập thể để tạo thành sản phẩm.

13


Hình 6. Cơ chế tạo thành ent-CPP từ GGPP

Hình 7.Cơ chế tạo thành abieta-7,13-diene từ GGPP

Hình 8. Cơ chế tạo thành ent-kaur-16-ene từ ent-CPP

14


Hình 9. Cơ chế tạo thành taxa-4,11-diene từ GGPP
2.4.2.2 Cơ chế đóng vịng loại B
Cơ chế đóng vịng loại B dựa trên cấu dạng của GGPP. Cơ chế này mô tả rõ ràng sự
chọn lọc lập thể để tạo thành sản phẩm.

Hình 10. Cơ chế đóng vịng dạng ghế - ghế bình thường

Hình 11. Cơ chế đóng vịng dạng ghế - ghế đối nhau

15

Hình 12. Cơ chế đóng vịng dạng ghế - thuyền bình thường

Hình 13. Cơ chế đóng vịng dạng ghế - thuyền đối nhau
Một số kí hiệu viết tắt:

•
•
•
•
•
•
•

CoA: coenzyme A
HMG-CoA: β -hydroxy- β -methylglutaryl-coenzyme A
MVA: R-mevalonic acid
IPP: isopentenyl diphosphate
DMAPP: dimethylallyl diphosphate
DXP: deoxyxylulose phosphate

2.5 MỘT SỐ HỢP CHẤT DITERPENOID CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC
2.5.1 Axit gibberellic (GA3)
2.5.1.1 Giới thiệu tổng quan
Axit gibberellic (GA3) được hai nhà hóa học người Nhật là Kurosawa và
Yabuta tìm thấy trên một loại nấm kí sinh trên cây lúa mắc bệnh “lúa von”.

16

Axit gibberellic (GA3)

2.5.1.2 Hoạt tính sinh học
Axit gibberellic (GA3) có tác dụng kích thích sự sinh trưởng của tế bào, thân,
lá. Đồng thời, hợp chất này cịn có khả năng kích thích sự nảy mầm, này chồi.
2.5.2 Hợp chất labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial
2.5.2.1 Giới thiệu tổng quan
Hợp chất labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial được cô lập từ rễ của cây
Curcuma amada, thuộc họ gừng Zingiberaceae. Loài cây này có rễ giống với cây gừng
và được tìm thấy ở Ấn Độ.

17


Labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial

2.5.2.2 Hoạt tính sinh học
Labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial được sử dụng như chất kháng sinh để
chống lại vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis (hay còn được gọi là vi khuẩn lao) –
nguyên nhân chính gây nên bệnh lao.
Ngồi ra, labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial cịn có một số hoạt tính sinh học
khác như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, …
Từ labda-8(17),12(E)-diene-15,16-dial, các nhà khoa học đã tổng hợp thêm 3
dẫn xuất (2), (3) và (4). Qua nhiều nghiên cứu và khảo sát, cả ba dẫn xuất này đều có
khả năng chống vi khuẩn lao.

18

Hình 14. Sơ đồ tổng hợp một số dẫn xuất của labda-8(17),12-diene-15,16-dial
2.5.3 Hợp chất 6α,7α-diacetoxy-13-hydroxylabda-8(9),14-diene
2.5.3.1 Giới thiệu tổng quan
Hợp chất 6α,7α-diacetoxy-13-hydroxylabda-8(9),14-diene được cô lập từ lá
của cây Vitex trifloia.

19


6 α ,7 α -diacetoxy-13hydroxylabda-8(9),14-diene

20


Cây Vitex trifolia, thuộc họ hoa môi Lamiaceae là một loại cây bụi lớn, thân
cây được bao phủ bởi những lớp lơng mềm. Lá được bố trí dọc theo thân cây, mặt trên
lá màu xanh và mặt dưới lá màu xám xanh. Hoa mọc theo chùm và có màu tím.
Trong tự nhiên, cây Vitex trifolia được tìm thấy ở Đơng Phi và vùng Polynesia
ở Pháp.
2.5.3.2 Hoạt tính sinh học
Trong y học cổ truyền, lá của cây Vitex trifloria L. được dùng để chữa các bệnh
thấp khớp, bong gân, viêm khớp.
Ngoài ra, hợp chất 6 α ,7 α -diacetoxy-13-hydroxylabda-8(9),14-diene được cô
lập từ loại lá trên cịn có khả năng kháng lao, kháng khuẩn và kháng ung thư.
2.5.4. Aframodial
2.5.4.1 Giới thiệu tổng quan
Aframodial được cô lập từ lá của cây Aframomum aulacocarpos, thuộc họ gừng
Zingiberaceae và được tìm thấy nhiều ở các nước Châu Phi.

Aframodial

2.5.4.2 Hoạt tính sinh học
Aframodial được dùng làm thuốc kháng sinh và có tiềm năng chống các tế bào
ung thư.

21


2.5.5 Vitamin A (retinol)
2.5.5.1 Giới thiệu tổng quan
Vitamin A có nhiều trong gan, lịng đỏ trứng, bơ, sữa, bí đỏ, cà rốt, …

Vitamin A (retinol)
2.5.5.2. Hoạt tính sinh học
Vitamin A là một chất không thể thiếu đối với con người. Việc thiếu hụt vitamin
A sẽ dẫn đến suy giảm thị lực, các bệnh về mắt như bệnh khô mắt, mù lòa, …
Vitamin A tham gia vào hoạt động của thị giác, giữ gìn các chức năng của tế
bào biểu mơ trụ. Ngoài ra, vitamin A là chất cần thiết cần cho hoạt động của biểu mô,
làm bài tiết chất nhầy và ức chế sự sừng hóa.
2.5.6 Axit cleomaldeic
2.5.6.1 Giới thiệu tổng quan

22


Axit cleomaldeic được tìm thấy
trong hoa của cây Cleome viscosa L, thuộc họ màn màn hoa vàng Cleomanceae.
2.5.6.2 Hoạt tính sinh học
Axit cleomaldeic có tác dụng chống viêm khớp mãn, đau bụng, trừ giun sán, …
2.5.7 Axit anisomelic
2.5.7.1 Giới thiệu tổng quan

Axit anisomelic được cơ lập từ cây phịng phong thảo hay còn gọi là hy kiểm,
tên khoa học là Anisomeles indica, thuộc họ Labiatae.

23


Axit anisomelic
2.5.7.2 Hoạt tính sinh học
Axit anisomelic được dùng để làm thuốc chữa trị các bệnh viêm khớp chân, tay.
2.5.8 Taxol (Paclitaxel)
2.5.8.1 Giới thiệu tổng quan
Taxol (paclitaxel) được cô lập từ vỏ thân của cây thông đỏ Taxus brevifolia,
thuộc họ Taxaceae.

24


Taxol (paclitaxel)

2.5.8.2 Hoạt tính sinh học
Taxol (paclitaxel) được dùng để chữa trị ung thư buồng trứng, vú, phổi, bàng
quang, tiền liệt tuyến, u ác tính, thực quản, …

25