HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚI PGS.TS BS LÊ TIẾN DŨNG BỆNH ViỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM
ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚI

PGS.TS. BS LÊ TIẾN DŨNG
BỆNH ViỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM – ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH


Tác dụng kháng viêm
và Điều biến miễn dịch
của Kháng sinh nhóm Macrolide


Các tác dụng của macrolide – Giới thiệu
 Được nêu ra đầu tiên vào những năm 1970

 Cơ chế kháng viêm bị che lấp bởi nguyên nhân về mặt vi
khuẩn của bệnh lý
 Rất nhiều nghiên cứu đã ghi nhận hoạt tính kháng viêm
của các kháng sinh nhóm macrolide
 Mức độ ảnh hưởng đến sự sản xuất các chất điều chỉnh
miễn dịch khác nhau giữa các kháng sinh trong nhóm
 Do đó, các kháng sinh macrolide có hoạt tính kháng viêm
khác nhau (vòng 14C như roxithromycin/clarithromycin >
vòng 15C > vòng 16C)
 Có tác dụng kháng viêm ở liều thấp hơn liều ức chế vi
khuẩn


Cơ chế kháng viêm liên quan đến Macrolide

 Điều chỉnh tế bào chủ/ mô
– Macrolide ảnh hưởng đến một số quá trình kháng viêm:
 Điều

chỉnh sự sản xuất các cytokine
 Ức chế sự tập trung/ di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính
(BCĐNTT)
 Giảm sự sản xuất chất oxy hố của BCĐNTT
 Tác động khác: giảm hoạt tính TNFa, IFNg, chất đối kháng thụ thể
IL-1, GMCSF (yếu tố kích thích quần thể đại thực bào - bạch cầu
hạt)
Soichiro Kanoh et al. Clinical Microbiology Reviews, July 2010(21)


Clarithromycin – Các tác dụng điều biến
miễn dịch
 Tăng cường chức năng của tế bào giết tự nhiên (NK –
natural killer cell)
 Tăng cường sự thực bào
 Kích thích sự di chuyển của lông mao (ciliary motility)


Tác dụng của Macrolide lên nồng độ IL-8
600
IL-8 in the lavage fluid (pg/ml)

 Tác dụng của Il-8
– Tập trung và hoạt hố BCĐNTT tại
các vị trí viêm (cịn có thêm bạch
cầu ưa base và lympho T)

 Kohyama et al.: clarithromycin và
erythromycin có tác dụng ức chế phụ
thuộc nồng độ lên sự phóng thích IL-8
bởi BC ưa acid
 Clarithromycin và erythromycin làm
giảm nồng độ IL-8 lần lượt là 57% và
67%.

500
400
300
200
100
0
Normal Before

After

Matsuoka N, et al. Clin Exp Immunol 1996; Suzuki H, et al. Laryngoscope 1997;
Kohyama T, et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; Abe S, et al. ALA/ATS 1998
Mikamo H, et al. Chemotherapy 1998.


Tác dụng của Macrolide lên hoạt tính TNFa
 Các tác dụng của TNFa
– Điều hồ q trình sốt, shock, sự hao mòn (wasting)
– Cảm ứng các chất phản ứng pha cấp với IL-1 và IL-6
– Hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính, BC ưa acid và đại thực
bào

 Clarithromycin, erythromycin ức chế/ làm giảm hoạt tính
TNFa (roxithromycin cũng có thể)

Matsuoka N, et al. Clin Exp Immunol 1996; Morikawa K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;
Iino Y, et al. Ann Otol Rhinol Layngol 1992 (Suppl); Schultz MJ, et al.
Antimicrob Agents Chemother 1998; Bailly S, et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;
Kita E, et al. J Antimicrob Chemother 1993; Konno S, et al. Int Arch Allergy Immunol 1994.


Tác dụng của Macrolide lên Bạch cầu đa
nhân trung tính
 Ức chế sự tập trung của
BCĐNTT
 Tăng cường sự mất hạt
của BCĐNTT phụ thuộc
thời gian và nồng độ
 Ức chế sự sản xuất chất
oxy hoá của BCĐNTT

Abdelghaffar H, et al. J Immunology 1997; Abdelghaffar H, et al.
J Antimicrob Chemother 1996; Vazifeh D, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998.


NFB và AP-1 – Đích tác động ở mức độ phân
tử của Clarithromycin trong quá trình điều
biến miễn dịch
 NFB: đóng vai trị quan trọng trong nhiều bệnh lý đường hô
hấp như: Hội chứng suy hô hấp ở người lớn, nhiễm trùng hô
hấp do virus, xơ nang
 Nghiên cứu gần đây của Rose Jung: clarithromycin ức chế sự

hoạt hoá NFB và sự tổng hợp TNF- với cùng hoạt lực so
với prednisolone (ức chế trực tiếp, vì khơng thơng qua trung
gian là thụ thể của glucocorticoid).
 Nghiên cứu khác: Clarithromycin tác dụng trực tiếp lên NFB
and AP-1
 Macrolide kích thích phospholipase D – một phân tử khác liên
quan đến việc sản xuất các yếu tố tiền viêm
Jung ICMAS-KO VI, 2002
Culic,et al. Eur. J. Pharmocol., 2001


Tăng cường vai trò lâm sàng của Macrolide

Tác dụng kháng viêm ở phổi


Macrolide trong các bệnh hô hấp:
Cơ chế tác dụng
 Giảm đáp ứng viêm ở phổi
– Bảo vệ các tế bào biểu mơ có lơng mao (ciliated epithelium) khỏi
sự phá huỷ của các chất oxy hoá
– Làm ổn định màng tế bào

 Bình thường hố sự tiết chất nhầy hoặc các tính chất
của chất nhầy
 Giảm sự đáp ứng ở phế quản
 Giảm số lượng bạch cầu

Feldman C, et al. Inflammation 1997; Anderson R, et al. Inflammation 1996

Tăng cường vai trị lâm sàng của Macrolide
 Macrolide có lợi ích trên những bệnh nhân với các bệnh
đường hơ hấp như:
– Viêm toàn bộ tiểu phế quản lan toả (Diffuse panbronchiolitis)
– Viêm xoang mạn

 Có thể có lợi trong:
–
–
–
–

Hen phế quản
Viêm phế quản cấp và mạn
COPD
Xơ nang


Vai trò của Clarithromycin
trong điều trị Hen phế quản (HPQ)


Clarithromycin trong HPQ phụ thuộc corticoid
 21 bệnh nhân, nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả
dược kiểu bắt cặp
 Trước và sau khi điều trị với clarithromycin
–
–
–

–
–

Tăng dung tích sống gắng sức
Tăng FEV1
Giảm gánh nặng xã hội
Giảm triệu chứng khó chịu ở ngực
Giảm triệu chứng thở ngắn vào ban đêm

p=0.038
p=0.07
p=0.02
p=0.02
p=0.05

 Khơng có sự tăng liều prednisone
 Hai bệnh nhân cao tuổi có thể ngưng prednisone
4

Pre-treatment

3.5

Post-treatment

3
2.5
2
1.5
1

Gotfried et al. J AC 1999 Abstract;
Garey et al Chest 2000

0.5
0
FVC

Social concerns

Chest discomfort


Tác dụng của Clarithromycin lên FEV1 ở
bệnh nhân HPQ có hoặc khơng có Chlamydia
2.85

 55 bệnh nhân HPQ mạn tính,
ổn định
 2 nhóm: Clarithromycin 500 mg
x 2 lần/ngày – Giả dược (dùng
6 tuần)
 Clarithromycin làm tăng FEV1
có ý nghĩa thống kê ở những
BN HPQ có Chlamydia (dương
tính phản ứng PCR)

P<0.03

2.8

2.75

FEV1 (liters)

2.7
2.65

2.6
2.55
2.5
2.45
2.4
2.35
2.3
PCR-positive

PCR-negative

Baseline

Week 6

Kraft M, et al. ALA/ATS 1998.


Macrolide trong điều trị dài hạn HPQ – một phân tích gộp của các thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Tác dụng của Macrolide trong tình trạng đường thở phản ứng quá mức

J. Reiter et al. Allergy 2013 (27r)


Clarithromycin tác động lên tình trạng viêm đường thở tăng
BCĐNTT trên bệnh nhân Hen phế quản kháng trị

Trị liệu Clarithromycin
therapy có thể làm thay
đổi ngưỡng IL-8, hiện
tượng tập trung và hoạt
hóa
neutrophil
trên
đường thở bệnh nhân
hen khó trị

Hình 3: Nồng độ IL-8 trong đàm trước khi điều trị, sau 8
tuần điều trị với clarithromycin và giả dược, và sau khi
ngưng điều trị ở những bệnh nhân HPQ không tăng
Bạch cầu ưa acid. Trước điều trị: p=0.0046
Sau khi ngưng điều trị: p=0.0096

Jodie L. Simpson et al.
Am J Respir Crit Care Med 2008 (36r)


Vai trò của Clarithromycin trong điều

trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
COPD

Tác dụng của erythromycin trong COPD
-

Khảo sát xem Erythromycin có làm giảm tần suất cảm lạnh và đợt cấp theo
sau ở những bệnh nhân COPD
109 bệnh nhân, 2 nhóm: erythromycin ethylsuccinate (EES) 200-400 mg và giả
dược

Bảng 2 – Số lần cảm lạnh, Số đợt cấp và Mức độ đợt cấp ở mỗi nhóm
điều trị
Giả dược
(n = 54)

EES
(n = 55)

Giá trị P

Tổng số lần cảm lạnh

245

67

0.0002

Tổng số bệnh nhân có từ 2 lần
cảm lạnh trở lên

41

7

< 0.0001

Tổng số đợt cấp

64

14

< 0.0001

Mức độ nhẹ – trung bình

53

14

0.0087

Mức độ nặng

11

0

0.0007

30

67

< 0.0001

Mức độ nhẹ – trung bình

20

6

0.0004

Mức độ nặng

10

0

0.0004

Tiêu chí

Tổng số bệnh nhân có từ 1 đợt cấp
trở lên

Suzuki, et al. Chest 2001

Tác dụng của Clarithromycin so với Beta-lactam trong
tình trạng tăng tiết chất nhầy quá mức mạn tính ở đường
thở
 Clarithromycin hoặc amoxicillin hoặc cefaclor trên 45 bệnh nhân bị
tình trạng tiết quá mức chất nhầy mạn tính ở đường thở
 Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, điều trị ngắn hạn trong 7 ngày
 Tại thời điểm nền: tối thiểu 20 g đờm được tạo ra/ ngày
 Thể tích đờm và % chất rắn được xác định
 Clarithromycin làm giảm thể tích đờm có ý nghĩa thống kê so với
amoxicillin và cefaclor

Tagaya et al. Chest 2002


Nghiên cứu về viêm phế quản mạn
của Abbott
20%
10%

12%

10%

0%
-10%
-20%

-12%

-30%
-40%
-50%

-32%
-48%

Elastic
Mô đun
đàn
hồi
Modulus

-28%

-42%
-50%

Viscosity
Độ nhớt
clarithromycin

IL-8
IL-8

Neutrophil
Hoạt tính
BCĐNTT
Activity

placebo

Lưu ý: Mơ đun đàn hồi và độ nhớt được đo vào ngày 14. Hoạt tính của IL-8 và BCĐNTT
được đo vào ngày 8.
Macleod, ECC Abstract, Madrid 2000


Một số vai trò khác trong điều trị của
Clarithromycin: Bệnh xơ nang


Macrolide trong bệnh xơ nang
 Một số nghiên cứu đã đánh giá tác dụng của macrolide
trên bệnh nhân xơ nang
 Cơ chế tác dụng có thể là:
– Giảm nồng độ IL-8 trong đờm
– Ức chế sự tạo thành biofilm của P. aeruginosa

Labro MT. J Antimicrob Chemother 1998; Takeoka K, et al. Chemotherapy 1998.


Thay đổi về thể tích đờm ở những bệnh nhân bị nhiễm
trùng hô hấp mạn
Dùng thuốc

Sự sản xuất đờm (g/ngày)

60

50

Giả dược (n=15)
40

30

CAM (n=16)
20

*

*

*

10

* p＜0.05
(Tuần)

-2

0

2

4

6

8

Tamaoki J.： CHEST, 125（2）, 41S, 2004


Sự ảnh hưởng của clarithromycin lên
biofilm của P. aeruginosa
Sự tạo thành biofilm của P.
aeruginosa trên tấm Teflon
(nhóm chứng)

+ CAM (10µg/mL)
Sau 1 ngày

+ CAM (10µg/mL)
Sau 3 ngày

+ CAM (10µg/mL)
Sau 5 ngày

Journal of the Japanese Association for Infectious Diseases 66(10), 1454-1461, 1992