CÔNG NGHỆ SINH HỌC CHƯƠNG 5: CÔNG NGHỆ TẾ BÀO ĐỘNG VẬT VÀ UNG THƯ HỌC (Animal cell technology and Oncology)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM
KHOA CNSH - CNTP
Chương 5

CÔNG NGHỆ TẾ BÀO ĐỘNG VẬT
VÀ UNG THƯ HỌC
(Animal cell technology and Oncology)

Thái Nguyên, 2010
(Slides assembled from diverse sources)


NỘI DUNG











Mở đầu
Đặc tính của bệnh ung thư
Ung thư và sự điều khiển chu trình tế bào
Sinh học phân tử bệnh ung thư
Ngun nhân
Đặc tính của bệnh ung thư
Q trình tiến triển của bệnh ung thư

Phân loại
Miễn dịch chống ung thư
Khả năng phòng và trị bệnh


MỞ ĐẦU




Ung thư (Cancer) là sự tăng
sinh tế bào vô hạn độ, vô tổ
chức, không tuân theo các
cơ chế kiểm sốt chu trình
tế bào thơng thường của cơ
thể
Khối u (tumor) là bất kỳ
nhóm tế bào mơ dị thường
nào, nó có thể là lành tính
(benign) hoặc là ác tính
(maligant)


Phân biệt tế bào bình thường và tế bào ung thư
Tế bào bình thường
Chu trình tế bào được kiểm
sốt chặt chẽ
Ngừng q trình sinh sản
tại thời điểm thích hợp
Gắn kết với nhau

Tự phân hủy khi bị tổn
thương
Trở nên chuyên biệt

Tế bào ung thư
Không tuân theo
Sinh sản vô hạn
Không gắn kết với nhau
Có thể di căn
Khơng biệt hóa


MỞ ĐẦU






Đa số bệnh nhân ung thư hình thành khối u.
Khác với u lành tính (phát triển chậm tại chỗ),
các u ác tính (ung thư) xâm lấn các tổ chức
xung quanh
U ác tính có thể phát tán đến các vùng khác của
cơ thể, thông qua các mạch máu hoặc các mạch
bạch huyết tới các tổ chức ở xa, rồi hình thành
nên khối u thứ cấp (sự di căn)
Ở hai dạng u lành tính và ác tính, sự mất khả
năng điều khiển chu trình tế bào đều thường do
các sai hỏng liên quan đến cơ chế di truyền

Phân biệt u lành tính và u ác theo đặc điểm sinh học
U lành tính
Tế bào biệt hóa cao
Phân bào ít và chậm

U ác tính
Tế bào ít biệt hóa
Phân chia nguyên phân liên
tục
Không xâm lấn xung quanh
Xâm lấn lan rộng
Không có hoại tử
Thường có hoại tử trung
tâm
Có vỏ bọc
Khơng có vỏ bọc
Rất ít tái phát
Ln tái phát
Khơng di căn
Di căn
Ít ảnh hưởng đến cơ thể
Ảnh hưởng nặng đến cơ
thể


MỞ ĐẦU


Bản chất di truyền của ung thư:







Khi nuôi cấy các tb ung thư, tất cả các tb con sinh ra
đều là các tb ung thư
Các yếu tố gây đột biến mạnh cũng thường là các
yếu tố gây ung thư
Một số dạng ung thư biểu hiện di truyền theo dòng
họ
Một số bệnh ung thư đã được xác định liên quan đến
sai hỏng ở một số gen và/hoặc ở một số NST nhất
định
Một số virus gây ung thư do chúng mang các gen mã
hóa một số protein liên quan đến sự hình thành và
phát triển của các tế bào ung thư


UNG THƯ VÀ SỰ ĐIỀU KHIỂN
CHU TRÌNH TẾ BÀO




Chu kỳ tế bào (cell cycle) là thời gian diễn
ra kể từ thời điểm tế bào được hình thành

nhờ phân bào của tế bào mẹ và kết thúc
bởi sự phân bào để hình thành tế bào
mới.
Một chu trình tế bào thơng thường gồm
hai pha sinh trưởng (G1 và G2), xen kẽ
bởi pha sao chép ADN (S) và pha phân
bào (M)


UNG THƯ VÀ SỰ ĐIỀU KHIỂN
CHU TRÌNH TẾ BÀO


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào




Chu kỳ tế bào gồm nhiều giai đoạn nối
tiếp nhau. Mỗi giai đoạn diễn ra trong một
thời gian nhất định.
Giai đoạn trước phải được hồn thành thì
giai đoạn sau mới có thể bắt đầu, và điều
kiện của giai đoạn sau cũng phải được
chuẩn bị từ giai đoạn trước.


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào







Mỗi chu kỳ tế bào đều có nhân tố điều chỉnh
trung tâm, giúp cho quá trình xảy ra theo đúng
trình tự, thời gian.
Trong đó nhân tố điều chỉnh hoạt động như một
chiếc đồng hồ qui định thời gian hoạt động của
mỗi q trình thơng qua điểm chốt (check
point).
Điểm chốt thể hiện cơ chế điều chỉnh theo mối
liên hệ ngược, nghĩa là sự hồn thành của q
trình trước là điều kiện phát động cho quá trình
sau.


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào






Hệ thống điều chỉnh chu kỳ tế bào gồm
các phức hệ sinh hoá tác động theo chu
kỳ.

Hệ thống điều chỉnh lại được kiểm tra nhờ
các “phanh” có tác động phanh hãm chu
kỳ ở các điểm chốt đặc biệt.
Hệ thống phanh cho phép kiểm tra hệ
thống điều chỉnh của chu kỳ tế bào, do
các tín hiệu từ mơi trường.


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào


Các tín hiệu của mơi trường tác động lên
hệ thống điều chỉnh bởi 3 điểm chốt chủ
yếu:





Điểm chốt thứ nhất ở giai đoạn G1 ngay trước
khi vào giai đoạn S.
Điểm chốt thứ hai ở giai đoạn G2.
Điểm chốt thứ ba ở giai đoạn M.


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào




Tế bào nấm
men, điểm chốt
được gọi là điểm
S (start point).
Tế bào động vật,
điểm chốt được
gọi là điểm R
(restriction
point).


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào


Hệ thống điều chỉnh chu kỳ tế bào gồm 2
họ chủ yếu:




Họ thứ nhất là các kinase phụ thuộc cyclincdk (cyclin dependant kinase - CDK) có tác
dụng phát động các q trình tiền thân bằng
cách gây photphoryl hố nhiều protein đặc
trưng tại gốc Serin và Threonin
Họ thứ hai là các protein đặc biệt gọi là cyclin,
đóng vai trị kiểm tra hoạt tính photphoryl hố
của cdk đối với tế bào đích

Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào


Đặc tính chu kỳ tế bào ở động vật có vú:




Chu kỳ tế bào và cơ chế điều chỉnh các chu kỳ
là khác nhau đối với các tế bào biệt hố khác
nhau của cơ thể.
Các tế bào phơi sớm sinh sản rất nhanh, chu
kỳ tế bào ngắn. Trong khi đó, các tế bào đã
biệt hoá rất khác nhau về thời gian kéo dài
chu kỳ tế bào, của từng giai đoạn của chu kỳ.


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào










Đa số TB thường dừng lại ở giai đoạn G1 để biệt hố
thành các TB đặc trưng cho mơ như mô gan, mô thận,
mô cơ…Người ta gọi chúng ở giai đoạn G0.
Một số TB đã biệt hố của mơ có thể chuyển từ trạng
thái G0 về G1, tiếp tục hoàn thành chu kỳ. Ví dụ: TB
gan, tế bào Lympho.
Có loại TB sau khi được biệt hố chuyển vào G0 thì
chúng ở trạng thái đó suốt đời. Ví dụ: TB thần kinh,
hồng cầu.
Đa số các TB chỉ phân bào 1 số lần nhất định (ví dụ tế
bào người là khoảng 50 chu kỳ), sau đó ngừng phân bào
đi vào thối hố và chết.
Một số TB phân bào vô hạn định, trở thành các TB bất
tử. Ví dụ: các tế bào đột biến, tế bào ung thư.


Ung thư là sự rối loạn điều khiển
chu trình tế bào






Các tế bào sống trong mơi trường khơng có các
nhân tố sinh trưởng cần thiết thì chúng sẽ khơng
phân bào mà chuyển sang trạng thái G0.
Hiện nay, người ta đã biết được trên 50 chất có

tác động như là nhân tố sinh trưởng và chúng
được gọi là mitogen
Ngoài các nhân tố sinh trưởng là protein, một số
loại phân tử khác cũng có vai trị như thế: các
hoocmon steroid.


BỆNH HỌC PHÂN TỬ


Các nghiên cứu về di truyền phân tử cho thấy có
ba nhóm gen liên quan đến ung thư:






Các gen gây ung thư (oncogene) là các gen khi đột
biến trực tiếp có tác động thúc đẩy sự phân chia tế
bào. VD: oncogene ở virus, hay các proto - oncogene
Các gene áp chế ung thư hay gen ức chế khối u
(tumor suppressor gene) là các gen khi đột biến mất
khả năng ức chế phân bào. VD: pRB, p53,..
Các gen sửa chữa (DNA repair gene) là các gen chịu
trách nhiệm sửa chữa những sai sót trong hoạt động
của hai nhóm gen trên


Gen gây ung thư



Retrovirus và các gen gây khối u ở virus




Năm 1910, virus gây khối u cơ trên gà được
Peyton Rous phát hiện và được đặt tên là
Rous sarcoma virus (RSV).
Năm 1966, Peyton Rous được tặng giải
thưởng Nobel


Gen gây ung thư


Retrovirus và các gen gây khối u ở virus






Sau đó các nhà khoa học đã chứng minh RSV là
retrovirus
Hệ gen RSV chứa 04 gen gag mã hóa protein cấu
trúc, pol mã hóa reverse transcriptase, env mã hóa
protein vỏ và v – src mã hóa kinase. Khi cắt bỏ gen v
– src, RSV vẫn có khả năng lây nhiễm nhưng mất khả

năng gây khối u. Do đó, v – src được gọi là oncogene
của virus
Đến nay, các nhà khoa học đã phát hiện trên 20 gen
gây khối u ở retrovirus, ký hiệu chung là v - onc


Gen gây ung thư


Các gen tiền ung thư của tế bào chủ






Bằng phương pháp lai phân tử, người ta thấy trong tế
bào chủ có nhiều gen “đồng đẳng” với v – onc. VD: ở
gà có 11 gen đồng đẳng với v – src.
Tuy nhiên, có một đặc điểm khác là các gen này
mang cả các đoạn intron. Vì vậy, các nhà khoa học
cho rằng v – onc có thể có nguồn gốc từ các tế bào
chủ đã loại bỏ intron
Các gen này gọi là gen tiền ung thư (proto oncogene), ký hiệu là c - onc


Gen gây ung thư


Các gen tiền ung thư của tế bào chủ:



Tại sao các v – onc khơng có intron cịn các c – onc
có intron?




Câu trả lời phù hợp: Các v – onc có nguồn gốc từ c – onc, do
mRNA của c – onc sau khi hoàn thiện có thể được gắn vào
hạt virus

Tại sao v – onc gây khối u, cịn các c – onc khơng
gây khối u?




Các v – onc thường có biểu hiện mạnh hơn c – onc do sự có
mặt của các trình tự enhancer trong hệ gen virus
Các c – onc chịu sự điều khiển của tế bào, nên biểu hiện vào
các thời điểm phù hợp trong chu trình, cịn các v – onc có
thể biểu hiện vào những thời điểm khơng thích hợp


BỆNH HỌC PHÂN TỬ








Gen tiền ung thư (proto-oncogene) mã hoá cho nhóm
protein tham gia vào q trình hình thành những chất
truyền tin (messenger) trong q trình dẫn truyền tín
hiệu tế bào.
Các chất truyền tin này sẽ truyền tín hiệu "tiến hành
phân bào" tới chính tế bào đó hay những tế bào khác
Do vậy, khi bị đột biến, các gene tiền ung thư sẽ biểu
hiện quá mức (overexpression) các tín hiệu phân chia tế
bào, và làm các tế bào tăng sinh thừa thãi, lúc này trở
thành những gene ung thư (oncogene).
Các đột biến liên quan đến c – onc ít khi được di truyền
do hiếm khi xảy ra ở các tế bào sinh dục.