Nghiên cứu cải thiện độ tan của mebendazol bằng hệ phân tán rắn

Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA MEBENDAZOL
BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN
Đoàn Thanh Hiếu, Nguyễn Quang Huy
Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên
TÓM TẮT
Mebendazol (MBZ) rất khó tan trong nước, nghèo tính thấm, vì vậy, để đạt hiệu quả
kháng giun trong đường tiêu hóa, phải dùng liều cao. Đã có một số cơng trình nghiên cứu
sử dụng hệ phân tán rắn như một biện pháp nhằm cải thiện độ tan của MBZ, từ đó cải
thiện được hoạt tính kháng giun tại chỗ, giảm liều dùng, giảm tác dụng không mong
muốn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chế tạo hệ phân tán rắn của MBZ với các chất
mang (PEG, chất diện hoạt) và phương pháp điều chế thích hợp. Kết quả khảo sát khả
năng hịa tan của dược chất từ các hệ phân tán rắn cho thấy độ tan của MBZ được cải
thiện rõ rệt từ các hệ phân tán rắn điều chế theo phương pháp đun chảy hay dung môi với
các chất mang PEG 4000, PEG 6000, có hoặc khơng có thêm chất diện hoạt Tween 80.
Mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất từ các hệ phân tán rắn cũng tăng lên khi tăng tỷ
lệ chất mang.
Từ khóa: MBZ, hệ phân tán rắn, độ tan, PEG, Tween 80
STUDY OF ENHANCEMENT OF DISSOLUTION OF MEBENDAZOLE
USING SOLID DISPERSIONS WITH PEG 4000, PEG 6000 AND TWEEN 80
Doan Thanh Hieu, Nguyen Quang Huy
Thai Nguyen University of Medicine and Pharmacy
SUMMARY
Background. Mebendazole (MBZ) is very slightly soluble in water, poor
permeability. Therefore, to achieve effectively to resist worms in the digestive
tract, we have to use high doses. There have been a number of studies using solid
dispersion as a measure to improve the solubility of MBZ, which improved
activity against worms in place, dose reduction, decreasing unwanted effects. In

this study, we have developed a solid dispersion system of MBZ with substances
carrying (PEG, surfactant) and appropriate methods of modulation. Objective. To
enhance the dissolution rate of mebendazole(MBZ) using its solid dispersions (SDs)
with polyethylene glycol (PEG) Results. The solubility of MBZ was markedly
improved from the solid dispersion system prepared by a melting method or a
solvent method with substances carrying for PEG 4000 , PEG 6000, with or
without added surfactant of Tween 80. The level and rate of drug dissolution from
solid dispersion system also increases with increasing carrier rates.
Keywords: MBZ, the solid dispersion, solubility, PEG, Tween 80
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong số các thuốc điều trị giun sán đang sử dụng MBZ được dùng rộng rãi trong
điều trị giun đũa, giun móc, giun tóc, giun kim, bệnh nang sán. Tuy nhiên thuốc rất khó
tan trong nước, nghèo tính thấm nên hoạt tính kháng giun thấp, do đó phải dùng liều cao.
Vì vậy, tác dụng phụ gặp phải khi sử dụng thuốc tăng lên. Để cải thiện độ tan của MBZ,
làm tăng hoạt tính kháng giun tại chỗ của thuốc, đã có một số nghiên cứu bào chế hệ
phân tán rắn của dược chất này. Từ đó, liều thuốc sử dụng có thể giảm được đáng kể. Vì
thế, chúng tơi tiến hành thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu: (1) Nghiên cứu chế tạo hệ
28


Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

phân tán rắn của MBZ với các chất mang và phương pháp điều chế thích hợp; (2) Khảo
sát ảnh hưởng của chất mang và phương pháp điều chế tới khả năng hoà tan của MBZ từ
các hệ phân tán rắn đã điều chế.
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Chế tạo hệ phân tán rắn: Hệ phân tán rắn của MBZ với các chất mang PEG
4000, PEG 6000, Tween 80 có tỷ lệ dược chất – chất mang đã chọn được điều chế theo

một hoặc nhiều phương pháp đun chảy và dung môi.
2.2. Xác định hàm lượng dược chất trong hệ phân tán rắn: Theo Dược điển Việt
Nam IV, bằng phương pháp đo độ hấp thụ ánh sáng tử ngoại (dung dịch acid hydrocloric
0,1M chứa natri laurylsulfat 1%, bước sóng 254nm).
2.3. Nghiên cứu độ tan, tốc độ tan của MBZ từ hệ phân tán rắn
Mức độ và tốc độ hòa tan của MBZ nguyên liệu, MBZ trong các hệ phân tán rắn được
tiến hành theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan áp dụng với dạng thuốc rắn của Dược điển
Việt Nam IV: máy thử độ hòa tan kiểu cánh khuấy; Mơi trường hịa tan 900 ml dung dịch
acid hydrocloric 0,1 M chứa natri laurylsulfat 1%; Tốc độ quay 75 vòng/phút; Sau từng
khoảng thời gian 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105, 120 phút, đo độ hấp thụ của dịch
hịa tan ở bước sóng 254nm, từ đó tính được tỷ lệ % dược chất được hòa tan theo thời gian
của các HPTR đã điều chế.
2.4.Theo dõi độ ổn định của hệ phân tán rắn
Các mẫu hệ phân tán rắn được đóng lọ nhựa và được để trong bình hút ẩm, nhiệt độ
phịng (25-30oC). Đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn và MBZ trong hệ tại thời
điểm điều chế và sau thời gian bảo quản ở điều kiện trên bằng các thử nghiệm: cảm quan,
hàm lượng dược chất, khả năng hòa tan, sắc ký lớp mỏng.
3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1.Khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR chế với PEG 4000 hoặc PEG 6000
theo phương pháp đun chảy (Bảng 1, Hình 1 và Hình 2)
Bảng 1 : Tỷ lệ % MBZ hòa tan từ HPTR chế với PEG 4000 hoặc PEG 6000 theo
phương pháp đun chảy
Tỷ lệ MBZ : PEG 4000 Tỷ lệ MBZ : PEG 6000
T (phút) Nguyên liệu HHVL
1:05 1:10 1:15 1:20 1:05 1:10 1:15 1:20
5
32,4
40,1 48,7 47,8 61,0 64,4 50,8 53,9 60,2 66,0
10
42,1

55,6 61,6 65,0 69,0 72,1 63,8 69,4 72,4 75,6
20
48,3
65,7 78,6 81,5 82,9 83,9 80,2 81,8 84,3 85,1
30
53,3
72,6 84,1 87,4 89,8 90,4 86,5 89,6 90,3 90,6
40
58,7
76,7 89,5 91,6 92,3 93,0 89,8 91,9 93,9 94,0
50
63,3
79,7 91,8 93,2 94,0 95,0 92,7 94,1 95,9 96,2
60
66,3
82,7 94,5 95,5 96,3 97,0 95,8 96,4 97,2 97,6
75
70,4
85,7 96,1 97,5 98,3 99,0 97,1 97,8 98,6 99,0
90
73,6
87,6 98,5 99,2 99,1 100,1 98,8 98,6 99,4 99,8
105
76,1
89,4 99,2 99,7 99,8 99,9 99,6 99,7 99,8 100,0
120
79,1
90,0 99,7 100,1 99,9 100,0 100,0 100,1 100,0 99,9

29

Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

100

ng.liệu

% MBZ hòa tan

80

1:05

60

1:10
40

1:15
20

1:20
0

HHVL
0

10

20

30

40

50

60 70
t phút

80

90 100 110 120

Hình 1: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MBZ trong HPTR với PEG 4000 theo PP đun
chảy
Ng.liệu

100
90

% MBZ hòa tan

80
70

1:05

60
50
40

1:10

30
20
10

1:15

0
0

10

20

30

40

50

60

70

80

T (phút)

90 100 110 120

1:20

Hình 2: Đồ thị biểu diễn tốc độ hịa tan của MBZ trong HPTRHHVL
với PEG 6000 theo PP đun
chảy
Các kết quả trên cho thấy:
 Mức độ và tốc độ tan của MBZ từ HPTR chế tạo với PEG 4000 và PEG 6000
theo phương pháp đun chảy tăng lên nhiều so với MBZ nguyên liệu.
 Tốc độ tan của MBZ từ các HPTR tăng lên khi tỷ lệ PEG trong hệ tăng lên theo
thứ tự 1:20 > 1:15 > 1:10 > 1:05. Điều này cũng phù hợp với công bố của Y.Chiba và
cộng sự (1991) khi nghiên cứu cải thiện độ tan của MBZ bằng cách bào chế HPTR của
MBZ với chất mang là PEG. Nghiên cứu cho thấy độ tan của MBZ từ HPTR tăng lên so
với MBZ nguyên liệu, HHVL đồng thời cũng tăng lên khi tăng tỷ lệ PEG 6000 [12].

30


Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

3.2.Khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR với chất mang PEG 6000 điều chế
bằng hai phương pháp đun chảy và dung môi (Bảng 2, Hình 2 và Hình 3)
Bảng 2: Tỷ lệ MBZ hòa tan từ HPTR với chất mang PEG 6000 điều chế theo phương pháp

đun chảy và dung môi
T (phút) Nguyên liệu HHVL

Phương pháp dung môi

Phương pháp đun chảy

1:05 1:10

1:15

1:20

1:05

1:10

1:15

1:20

5

32,4

40,1

49,6

57,0

63,5

68,4

50,8

53,9

60,2

66,0

10

42,1

55,6

65,3

70,7

76,3

78,2

63,8

69,4

72,4

75,6

20

48,3

65,7

78,4

83,5

84,4

85,0

80,2

81,8

84,3

85,1

30

53,3

72,6

84,5

90,0

90,2

90,4

86,5

89,6

90,3

90,6

40

58,7

76,7

88,2

92,6

94,0

94,3

89,8

91,9

93,9

94,0

50

63,3

79,7

92,4

94,5

95,2

96,4

92,7

94,1

95,9

96,2

60

66,3

82,7

95,0

97,1

97,6

97,9

95,8

96,4

97,2

97,6

75

70,4

85,7

97,0

98,2

99,3

99,5

97,1

97,8

98,6

99,0

90

73,6

87,6

98,7

99,2

99,8

100,1

98,8

98,6

99,4

99,8

105

76,1

89,4

99,6

99,8

100,1 100,0

99,6

99,7

99,8

100,0

120

79,1

90,0

99,9 100,0

99,6

100,0 100,1 100,0 99,9

99,8

100

ng.liệu

90
80

% MBZ hòa tan

70

1:05

60
50
40
30

1:10

20
10
0
0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100 110 120

1:15

T (phút)

1:20 với PEG 6000 bào chế
Hình 3: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MBZ trong HPTR
theo phương pháp dung môi
HHVL
Kết quả thử nghiệm cho thấy:

HPTR của MBZ với PEG 6000 được bào chế theo phương pháp đun chảy và
phương pháp dung môi đều làm tăng đáng kể mức độ và tốc độ hòa tan của MBZ từ
HPTR so với MBZ ngun liệu.

Nhìn chung mức độ hịa tan của MBZ từ HPTR bào chế với PEG 6000 theo
phương pháp dung môi và phương pháp đun chảy không có sự khác biệt đáng kể. Mức
độ và tốc độ tan của các HPTR bào chế với PEG 6000 ở các tỷ lệ 1: 10, 1: 15, 1: 20 bằng
phương pháp dung môi cao hơn so với bào chế bằng phương pháp đun chảy; nhưng ở tỷ
lệ 1: 05 phương pháp đun chảy có tác động tốt hơn so với HPTR chế bằng phương pháp
dung môi.

31


Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

3.3.So sánh khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR và hỗn hợp vật lý với chất
mang là PEG 6000 ở tỷ lệ 1:10 (Bảng 3, Hình 4)
Bảng 3: Tỷ lệ % hịa tan MBZ từ hỗn hợp vật lý và HPTR MBZ : PEG 6000 (1:10)
Hệ phân tán rắn
T (phút)

Nguyên liệu

HHVL

5

32,4

10

40,1

Phương pháp
đun chảy
53,9

Phương pháp
dung mơi
57,0

42,1

55,6

69,4

70,7

20

48,3

65,7

81,8

83,5

30

53,3

72,6

89,6

90,0

40

58,7

76,7

91,9

92,6

50

63,3

79,7

94,1

94,5

60

66,3

82,7

96,4

97,1

75

70,4

85,7

97,8

98,2

90

73,6

87,6

98,6

99,2

105

76,1

89,4

99,7

99,8

120

79,1

90,0

100,1

100,0

100
90

ng.liệu

% MBZ hịa tan

80
70
60
50
40
30

HHVL

20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 11 12
0 0 0
T (phút)

Đun chảy

Hình 4: Đồ thị biểu diễn tốc độ tan của MBZ từ hỗn hợp vật lý và HPTR MBZ : PEG 6000
(1:10)
Kết quả khảo sát cho thấy:
Dung môi
Mức độ tan và tốc độ hòa tan của MBZ từ HHVL so với MBZ nguyên liệu đã có sự cải
thiện, nhưng vẫn thấp hơn nhiều so với HPTR có cùng thành phần ở cùng một thời điểm thí
nghiệm.

32


Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

3.4.Khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR với chất mang là PEG 6000 ở tỷ lệ
1:15 và chất diện hoạt Tween 80 (Bảng 4, Hình 5)
Bảng 4: Tỷ lệ MBZ hịa tan từ HPTR với chất mang là PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm
Tween 80
Tỷ lệ Tween 80 (%)
T (phút)
Nguyên liệu
HHVL
0
0.4
0.6
0.8
1
5

32,4

40,1

60,2

63,5

68,1

70,0

72,4

10

42,1

55,6

72,4

76,8

79,6

81,2

83,5

20

48,3

65,7

84,3

85,5

88,4

89,3

91,9

30

53,3

72,6

90,3

91,2

93,1

93,1

95,5

40

58,7

76,7

93,9

94,4

95,4

96,7

98,1

50

63,3

79,7

95,9

97,3

98,4

98,4

99,5

60

66,3

82,7

97,2

98,4

99,5

99,5

100,0

75

70,4

85,7

98,6

99,2

99,9

99,7

100,1

90

73,6

87,6

99,4

99,6

100,0

100,1

99,9

105

76,1

89,4

99,8

100,1

100,1

99,9

99,6

120

79,1

90,0

100,0

100,1

99,9

99,9

100,1

100

ng.liệu

90

% MBZ hòa tan

80
70
60

0.4

50
40
30

0.6

20
10
0
0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 11 12
0 0 0
t (phút)

0.8

Hình 5: Đồ thị biểu diễn tốc độ tan của MBZ từ HPTR với1 PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm
Tween 80
Kết quả khảo sát cho thấy: Tốc độ tan của MBZ trong các0 HPTR có thêm Tween 80 có
tăng so với HPTR khơng chứa Tween 80 thể hiện rõ trong 20 phút đầu, nhưng mức độ hịa
HHVLPEG 6000 có thêm Tween
tan khơng tăng lên. Khả năng hòa tan của MBZ trong HPTR với
80 tăng dần khi tăng tỷ lệ Tween 80: 1% Tween 80 > 0,8% > 0,6% > 0,4% > 0%. Do Tween
80 cải thiện tính thấm mơi trường hịa tan của MBZ. Mura và cộng sự cũng nhận thấy Tween
80 có tác động cải thiện khả năng hòa tan của dược chất khi nghiên cứu sự giải phóng
naproxen ra khỏi HPTR với PEG có thêm Tween 80 hoặc natri laurylsulfat [20].

33

Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

3.5.Theo dõi độ ổn định của hệ phân tán rắn (Bảng 5)
Bảng 5: Kết quả đánh giá độ ổn định của HPTR được bảo quản ở nhiệt độ phòng dựa
trên cảm quan, hàm lượng MBZ và sắc ký lớp mỏng
Chỉ tiêu
theo dõi
Cảm
quan

Phương pháp đun chảy
Mới điều
chế
Màu trắng
ngà, bột
khơ tơi
Khơng có
vết lạ

Sau 1
tháng
Màu trắng
ngà, bột
khơ tơi
Khơng có
vết lạ

Phương pháp dung mơi

Sau 2
tháng
Màu trắng
ngà, bột
khơ tơi
Khơng có
vết lạ

Mới điều
chế
Màu trắng
ngà, bột
khơ tơi
Khơng có
vết lạ

Sau 1
tháng
Màu trắng
ngà, bột
khơ tơi
Khơng có
vết lạ

Sau 2
tháng
Màu trắng

ngà, bột
khơ tơi
Khơng có
vết lạ

Sắc ký
lớp
mỏng
Hàm
103,0
102,5
102,1
97,9
97,5
97,5
lượng
MBZ
Từ các kết quả theo dõi trên, chúng tôi sơ bộ kết luận HPTR của MBZ và PEG 6000 tỷ lệ
(%)
1:15 vẫn ổn định sau thời gian bảo quản 2 tháng trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phịng.
4.KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4.1. Kết luận
Sau quá trình làm thực nghiệm, chúng đã thu được một số kết quả sau:
4.1.1. Bào chế được HPTR của MBZ với chất mang PEG 4000, PEG 6000 và Tween
bằng phương pháp đun chảy và phương pháp dung mơi trên quy mơ phịng thí nghiệm.
4.1.2. Đánh giá được ảnh hưởng của chất mang và phương pháp điều chế tới khả năng
hòa tan của MBZ trong HPTR:
 Mức độ và tốc độ hòa tan của MBZ trong các HPTR bào chế với các chất mang là
PEG 4000 và PEG 6000 đã tăng lên 1,1 lần và tăng lên khoảng 1,4 lần so với HHVL có
cùng thành phần và MBZ nguyên liệu.

 HPTR bào chế với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 bào chế bằng phương pháp đun
chảy làm tăng mức độ và tốc độ tan của MBZ tốt hơn so với hệ khơng có Tween.
 Tỷ lệ dược chất - chất mang ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của MBZ. Mức độ và
tốc độ tan của MBZ trong các HPTR cũng tăng lên khi tăng tỷ lệ chất mang PEG, nhất là
HPTR chế với Tween 80.
 Phương pháp bào chế HPTR không ảnh hưởng nhiều đến khả năng hòa tan của MBZ.
 HPTR của MBZ với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 ổn định trong thời gian bảo quản ở nhiệt
độ phòng trong điều kiện tránh ẩm.
4.2. Đề xuất
 Tiếp tục theo dõi độ ổn định của các HPTR đã điều chế.
 Nghiên cứu cải thiện độ tan của MBZ bằng HPTR bào chế với PEG 4000 và PEG 6000 ở
tỷ lệ khác nhỏ hơn như 1:1, 1:2, 1:2,5 hoặc với một số chất mang khác, phương pháp khác.
 Khảo sát khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi viên nén sử dụng HPTR này, so sánh
với viên nén chứa HHVL có cùng tỷ lệ thành phần và viên chứa MBZ nguyên liệu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội.
2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà
Nội, 214.
3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, 756-757.
4. Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà
Nội, 202.

34


Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013

5. Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 1, Sách dùng đào

tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội.
6. Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 2, Sách dùng đào
tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội.
7. Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của indomethacin, Khóa luận tốt
nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội.
8. Nguyễn Đăng Hòa (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng vào một
số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
9. TS. Hoàng Ngọc Hùng- DS Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược và chất phụ gia dùng trong
dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm, NXB Y học, Hà Nội.
10. Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật
bào chế các dạng thuốc”, Tạp chí Dược học số 6, Hà Nội, 10-14.
11. Chaudhari Mr.P.D., Dr. K.Sharmz P. (2006), “Current trends in solid dispersions
techniques”, Pharmaceutical Reviews, 4(3).
12. Chiba Y. et al. (1991), “Improvement of dissolution and bioavailability for MBZ, an
agent for human echinococcosis, by preparing solid dispersion with polyethylene glycol”,
Chemical pharmaceutical bulletin, 39 (8), 2158-2160.
13. Chiou W.L., Sydney Riegelman (1971), “Pharmaceutical Applications of Solid
Dispersion Systems”, Journal of Pharmaceutical sciences, 60(9), 1281-1302.
14. Choudhary D. et al. (2009), “Enhancement of solubility and dissolution of glipizide by
solid dispersion (kneading) technique”, Asian Journal of Pharmaceutics, 245-251.
15. Craig D.Q.M. (2002), “The mechanism of drug release from solid dispersion in watersoluble polymers”, Int.J.Pharm, 231, 131-144.
16. Dahiya S. (2010), “Studies on formulation development of a poorly water-soluble drug
through solid dispersion technique”, Thai J. Pharm. Sci., 34, 77-87.
17. Dhirendra K et al. (2009), “Solid dispersions: a review”, Pak. J. Pharm. Sci., 22(2), 234246.
18. Itishree Jogamaya Das et al., (2011), “Enhancement of dissolution rate of piroxicam
using solid dispersions with PEG-6000 and Eudragit RL-100”, Journal of Pharmacy
Research, 4(5), 1473-1479.
19. Kalaiselvan R. et al. (2003), “Enhancement of dissolution and bioavailability of MBZ for
the effective and safe management of human echinococcosis”, Indian juornal of
pharmaceutical sciences, 65(6), 605-612.

20. Leuner J. et al. (2000), “Improving solubility drug for oral delivery using solid
dispersion”, Eur.J.Pharm.Biopharm, 50, 47-60.
21. Maryadele J.O’N. et. al (2001), The Merck index, an encyclopedia of chemicals, drugs,
and biologicals, thirthteen edition, Merck & Co, Inc., 1030.
22. Moneghini M. et al. (2001), “Processing of carbamazepin-PEG 4000 solid dispersion
with supercritical carbon dioxide: preparation, characterisation, and in vitro dissolution”,
Int.J.Pharm., 222, 129-138.
23. Nasra M. A. et al. (2007), “Development of metronidazole colon-specific delivery
systems”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2 (1), 18-28.
24. Rahulghaste et al. (2009), “Solid dipersions: An overview”, Pharmaceutical Reviews, 7(5).
25. Rodriguez J.J.G. et al. (2011), “Changed crystallinity of MBZ solid dispersion: Improved
anthelmintic activity”, International Journal of Pharmaceutics, 403, 23–28.
26. Srinarong P. et al. (2011), “Improved dissolution behavior of lipophilic drugs by solid
dispersions: the production process as starting point for formulation considerations”,
Expert Opin. Drug Deliv., 8(9), 1121-1140.

35