Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của bromhexin và thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRỊNH HUY THỤC

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN
CỦA BROMHEXIN VÀ THẨM ĐỊNH QUY
TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG
CHỨA AMOXICILIN VÀ BROMHEXIN

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRỊNH HUY THỤC

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN
CỦA BROMHEXIN VÀ THẨM ĐỊNH QUY
TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG
CHỨA AMOXICILIN VÀ BROMHEXIN
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO
CHẾ THUỐC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện đề tài:
- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội
- Công ty CP Dƣợc -VTYT Thanh Hóa - Thephaco

Thời gian thực hiện: từ 15/01/2015 đến 15/05/2015

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cảm ơn tới
thầy giáo TS. Nguyễn Trần Linh đã tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá
trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn tới Ban lãnh đạo công ty, các bạn đồng nghiệp công
tác tại các phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lƣợng, xƣởng Tân
dƣợc của công ty cổ phần Dƣợc - VTYT Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và các
thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt quá trình học tập
Thanh Hóa, ngày 20/05/2015
Học viên
Trịnh Huy Thục


MỤC LỤC
Bảng các chữ cái viết tắt
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN

2

1.1. Đại cƣơng về bromhexin hydroclorid

2

1.1.1. Công thức hóa học

2

1.1.2. Tính chất lý hóa

2

1.1.3. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng

2

1.1.4. Dƣợc động học

3

1.1.5. Chỉ định và liều dùng

3

1.1.6. Chống chỉ định

3

1.1.7. Tác dụng không mong muốn (ADR) và lƣu ý khi sử dụng

4

1.2. Đại cƣơng về amoxicilin

5

1.2.1. Công thức hóa học

5

1.2.2. Tính chất lý hóa

5

1.2.3. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng

5

1.2.4. Dƣợc động học

6

1.2.5. Chỉ định và liều dùng

6

1.2.6. Chống chỉ định

6

1.2.7. Tác dụng không mong muốn và lƣu ý khi sử dụng

7

1.3. Đại cƣơng về viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin

7

1.3.1. Vài nét về viên nang Amohexin

7

1.3.2. Công thức bào chế

8

1.3.3. Quy trình sản xuất

8

1.3.4. Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nang cứng

10

CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

13

2.1. Nguyên vật liệu

13

2.2. Phƣơng tiện, thiết bị nghiên cứu

14

2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu

15


2.3.1. Phƣơng pháp bào chế viên nang cứng chứa amoxicilin và
bromhexin

15

2.3.2. Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt và viên nang cứng

15

2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất

18

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

21

3.1. Kết quả khảo sát độ hòa tan của nguyên liệu, viên đối chiếu và viên

nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin

21

3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của các thành phần trong công thức đến
độ hòa tan của bromhexin

22

3.2.1. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất

22

3.2.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số tá dƣợc siêu rã

24

3.2.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc dính

27

3.2.4. Kết hợp biện pháp rã trong và rã ngoài

29

3.2.5. Nhận xét

33

3.3. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất

34

3.3.1. Giai đoạn sấy khô

34

3.3.2. Giai đoạn xát hạt khô

35

3.3.3. Giai đoạn bao trơn và trộn đồng nhất

36

3.3.4. Giai đoạn đóng nang

38

3.3.5. Giai đoạn ép vỉ

40

3.3.6. Kết luận

40

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN

41

4.1. Ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân đến độ hòa tan của bromhexin
hydroclorid

41

4.2. Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến độ hòa tan của bromhexin
hydroclorid trong viên nang cứng Amohexin

41

4.3. Ảnh hƣởng của sử dụng kết hợp biện pháp “rã trong” với biện pháp
“rã ngoài”

42

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

43


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
CHỮ VIẾT TẮT

NỘI DUNG

ADR

Adverse Drug Reaction

BP

Dƣợc điển Anh ( British Pharmacopeia )

CTPT

Công thức phân tử

DĐVN IV

Dƣợc điển Việt Nam IV

DST

Natri tinh bột glycolat (SSG)

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High perfomance liquid
chromatography)

KLPT

Khối lƣợng phân tử

PVP

Povidon K30

TDSR

Tá dƣợc siêu rã

USP

Dƣợc điển Mỹ ( The United States Pharmacopeia )



DANH MỤC CÁC BẢNG
TÊN BẢNG

STT

TRANG

1

Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng

8

2

Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dƣợc và hóa chất

12

3

Bảng 2.2: Thiết bị

13

4

Bảng 3.1: Kết quả đánh giá viên nang cứng Amohexin

20

5

Bảng 3.2: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin
hydroclorid theo thời gian

21

Bảng 3.3: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin
6

hydroclorid theo thời gian từ viên nguyên liệu bromhexin

23

hydroclorid nghiền mịn
7

8

9

10

11

12

Bảng 3.4: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng
các tá dƣợc siêu rã
Bảng 3.5: Bảng kết quả độ rã của các viên nang cứng từ CT1
đến CT4
Bảng 3.6: % hòa tan của amoxicilin và bromhexin
hydroclorid từ CT1 đến CT4 theo thời gian
Bảng 3.7: Công thức bào chế viên nang cứng thay đổi tá
dƣợc dính
Bảng 3.8: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin
hydroclorid theo thời gian CT5
Bảng 3.9: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng
các tá dƣợc siêu rã với mục đích kết hợp rã trong và rã ngoài.

25

26

26

29

29

32

13

Bảng 3.10: Kết quả độ rã CT6 đến CT11

34

14

Bảng 3.11: Kết quả độ hòa tan CT6 đến CT11

34

15

Bảng 3.12: Kết quả độ ẩm

37

16

Bảng 3.13: Kết quả phân bố kích thƣớc hạt

38

17

Bảng 3.14: Kết quả độ phân tán hàm lƣợng

39

18

Bảng 3.15: Kết quả độ trơn chảy của cốm

40


19

Bảng 3.16: Kết quả độ đồng đều khối lƣợng

41

20

Bảng 3.17: Kết quả độ hòa tan

43

21

Bảng 3.17: Kết quả xác định độ kín của vỉ

44



DANH MỤC CÁC HÌNH

STT
1

2

TÊN HÌNH

TRANG

Hình 3.1: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ
viên Amohexin theo thời gian
Hình 3.2: Đồ thị % hòa tan của

amoxicilin từ viên

Amohexin theo thời gian

21

22

Hình 3.3: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ
3

viên Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin

24

hydroclorid nghiền mịn
Hình 3.4: Đồ thị % hòa tan của

4

amoxicilin từ viên

Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin

25

hydroclorid nghiền mịn
5

6

7

8

9

10

Hình 3.5: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ
viên Amohexin và mẫu viên CT1 đến CT4
Hình 3.6:

Đồ thị % hòa tan của

amoxicilin từ viên

Amohexin và mẫu viên CT1 đến CT4

Hình 3.7: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ
viên Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dƣợc dính
Hình 3.8: Đồ thị % hòa tan của

amoxicilin từ viên

Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dƣợc dính
Hình 3.9 : Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ
viên Amohexin và mẫu viên CT6 đến CT11
Hình 3.10 :

Đồ thị % hòa tan của

Amohexin và mẫu viên CT6 đến CT11

amoxicilin từ viên

27

28

30

31

35

36

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, viên nang cứng là dạng thuốc đƣợc sử dụng nhiều trong điều trị
vì có nhiều ƣu điểm nhƣ: tiện sử dụng, dễ sản xuất... nhƣng sinh khả dụng
thƣờng không ổn định, đặc biệt với những dƣợc chất khó tan hoặc rất ít tan trong
nƣớc. Do vậy, việc nghiên cứu cải thiện tăng độ hòa tan của các dƣợc chất này
trong viên nang cứng là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm.
Bromhexin là chất điều hòa và tiêu nhầy đƣờng hô hấp. Do hoạt hóa sự
tổng hợp sialomucin và phá vỡ các sợi mucopolysaccarid acid nên thuốc làm
lỏng đờm hơn và ít quánh hơn. Thuốc làm long đờm dễ dàng hơn, nên làm đờm
từ phế quản thoát ra ngoài có hiệu quả. Khi kết hợp với kháng sinh nhƣ
amoxicilin thì đó là biện pháp kết hợp tác dụng nhằm điều trị bệnh nhiễm khuẩn
đƣờng hô hấp trên và đƣờng hô hấp dƣới. Không những vậy, bromhexin còn làm
tăng nồng độ kháng sinh vào nhu mô phổi và phế quản. Nhƣ vậy, bromhexin có
thể có tác dụng nhƣ thuốc bổ trợ trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, làm tăng tác
dụng của kháng sinh.
Bromhexin là chất khó tan trong nƣớc. Vì vậy khi sản xuất dƣợc chất này ở
dạng viên nang cứng, cần phải hết sức chú ý độ hòa tan của dƣợc chất này. Trên
thực tế tại công ty Cổ Phần Dƣợc VTYT – Thanh Hóa chúng tôi đang sản xuất
sản phẩm chứa amoxicilin và bromhexin (viên nang Amohexin). Tuy bromhexin
vẫn đạt độ hòa tan theo yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở (lƣợng dƣợc chất hòa tan >=
70%) nhƣng độ hòa tan đạt ở mức chƣa cao (khoảng 80%). Xuất phát từ thực tế
đó tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của bromhexin và
thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin và
bromhexin” với mục tiêu:
1.

Cải tiến công thức và quy trình sản xuất của viên nang cứng chứa
amoxicilin và bromhexin nhằm cải thiện độ hòa tan của bromhexin.

2.

Thẩm định đƣợc quy trình sản xuất viên nang.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bromhexin hydroclorid
1.1.1. Công thức hóa học

-

CTPT: C14H20Br2N2.HCl

-

KLPT: 412,6 g/mol

Tên khoa học: N – (2 - amino – 3,5 - dibromobenzyl) – N –
methylcyclohexanamin hydroclorid [2].

1.1.2. Tính chất vật lý
Dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, đa hình, rất khó tan trong nƣớc,
tan ít trong ethanol và trong methylen clorid [2].
1.1.3. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng
Về mặt tiền lâm sàng cho thấy thuốc có sự gia tăng tỷ lệ tiết thanh dịch phế
quản. Bromhexin tăng cƣờng vận chuyển chất nhầy bằng cách giảm thiểu độ
nhầy dính của chất nhầy và kích hoạt biểu mô có lông chuyển. Trong các nghiên
cứu lâm sàng, bromhexin có tác dụng làm phân hủy chất nhầy và động học chất
nhầy trong đƣờng dẫn khí, giúp long đàm và giảm ho dễ dàng [1].

Bromhexin làm thủy phân các mucoprotein dẫn đến khử các cực
mucopolysaccarid, cắt đứt các sợi cao phân tử này, làm điều biến hoạt tính của
các tế bào tiết chất nhầy, kết quả làm thay đổi cấu trúc chất nhầy, giảm độ nhầy
nhớt [1].

2


1.1.4. Dƣợc động học
Hấp thu nhanh qua đƣờng tiêu hóa và bị chuyển hóa bƣớc đầu ở gan rất
mạnh, nên sinh khả dụng khi uống đạt 20 – 25%. Thức ăn làm tăng sinh khả
dụng của bromhexin hydroclorid. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng, ở ngƣời tình
nguyện khỏe mạnh, đạt đƣợc sau khi uống, từ nửa giờ đến 1 giờ. Bromhexin
hydroclorid phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể. Thuốc liên kết rất mạnh
(trên 95%) với protein huyết tƣơng. Bromhexin bị chuyển hóa chủ yếu ở gan. Đã
phát hiện đƣợc ít nhất10 chất chuyển hóa trong huyết tƣơng, trong đó có chất
ambrosol là chất chuyển hóa còn hoạt tính. Nửa đời thải trừ của thuốc ở pha cuối
là 10 – 30 giờ tùy theo từng cá thể, vì trong pha đầu thuốc phân bố nhiều vào các
mô của cơ thể. Bromhexin qua đƣợc hàng rào máu não, và một lƣợng nhỏ qua
đƣợc nhau thai và thai. Khoảng 85% - 90% liều dùng đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu,
chủ yếu ở dƣới dạng các chất chuyển hóa, sau khi đã liên hợp với acid sulfuric
hoặc acid glucoronic và một lƣợng nhỏ đƣợc thải trừ nguyên dạng. Bromhexin
đƣợc thải trừ rất ít qua phân, chỉ khoảng dƣới 4% [1].
1.1.5. Chỉ định và liều dùng
Liệu pháp phân hủy chất nhầy tiết trong các bệnh phế quản phổi cấp tính và
mạn tính liên quan đến sự tiết chất nhầy bất thƣờng và vận chuyển chất nhầy bị
suy giảm.
Liều dùng:
- Ngƣời lớn và trẻ em trên 10 tuổi: 10 mg/lần, ngày uống 3 lần
- Trẻ em dƣới 10 tuổi: 0,5 mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần.

- Trẻ em từ 5 - 10 tuổi: 4 mg/lần, ngày uống 3 lần.
- Trẻ em từ 2 - 5 tuổi: 2 mg/lần, ngày uống 3 lần.
- Trẻ em dƣới 2 tuổi: 1 mg/lần, ngày uống 3 lần.
Thời gian điều trị không đƣợc quá 8 - 10 ngày nếu không có chỉ định của
thầy thuốc [1].
1.1.6 Chống chỉ định
Không sử dụng bromhexin trên bệnh nhân nhạy cảm với bromhexin [1].

3


1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) và lƣu ý khi sử dụng
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Tiêu hoá: Đau dạ dày, buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, ra mồ hôi.
Da: Ban da, mày đay.
Hô hấp: Nguy cơ ứ dịch tiết phế quản ở bệnh nhân không có khả năng khạc
đờm.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Tiêu hoá: Khô miệng.
Gan: Tăng enzym transaminase AST, ALT. (bảng viết tắt)
Thận trọng
Trong khi dùng bromhexin cần tránh phối hợp với thuốc ho vì có nguy cơ ứ
đọng đờm ở đƣờng hô hấp.
Bromhexin, do tác dụng làm tiêu dịch nhầy, nên có thể gây huỷ hoại hàng
rào niêm mạc dạ dày; vì vậy, khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày phải
rất thận trọng.
Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân hen, vì bromhexin có thể gây co
thắt phế quản ở một số ngƣời dễ mẫn cảm.
Sự thanh thải bromhexin và các chất chuyển hoá có thể bị giảm ở bệnh

nhân bị suy gan hoặc suy thận nặng, nên cần phải thận trọng và theo dõi.
Cần thận trọng khi dùng bromhexin cho ngƣời cao tuổi hoặc suy nhƣợc, quá
yếu không có khả năng khạc đờm có hiệu quả do đó càng tăng ứ đờm.
Thời kỳ có thai
Chƣa nghiên cứu tác dụng sinh quái thai của bromhexin ở động vật thí
nghiệm. Trên ngƣời, cũng chƣa có đủ tài liệu nghiên cứu; vì vậy, không khuyến
cáo dùng bromhexin cho ngƣời mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Còn chƣa biết bromhexin có tiết vào sữa mẹ không. Vì vậy, không khuyến
cáo dùng bromhexin cho phụ nữ nuôi con bú. Nếu cần dùng thì tốt nhất là không
cho con bú [1].

4


1.2. Đại cƣơng về amoxicilin
1.2.1. Công thức hóa học

.3H2O
-

CTPT: C16H19N3O5S.3H2O

-

KLPT: 419,4 g/mol

Tên khoa học: (6R) – 6 – ( - D 4 hydroxy - phenylglycylamino)
penicilanic trihydrat [2].
1.2.2. Tính chất lý hóa

Bột kết tinh trắng hoặc gần nhƣ trắng. Khó tan trong nƣớc và ethanol 96%,
thực tế không tan trong cloroform, ether và các dầu béo. Tan trong các dung dịch
acid loãng và dung dịch hydroxyd loãng [2].
1.2.3 Dƣợc lý và cơ chế tác dụng
Là aminopenicilin, bền trong môi trƣờng acid, có phổ tác dụng rộng hơn
benzylpenicilin, đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn Gram âm. Tƣơng tự nhƣ
các penicilin khác, amoxicilin tác dụng diệt khuẩn, do tác dụng ức chế sinh tổng
hợp mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn. In vitro, amoxicilin có hoạt tính với
phần lớn các vi khuẩn Gram âm và Gram dƣơng nhƣ: Liên cầu khuẩn, tụ cầu
khuẩn không tạo penicilinase, H. influenzae, Diplococcus pneumoniae,
N.gonorrhereae, E.coli, và Proteus mirabilis. Cũng nhƣ ampicilin, amoxicilin
không có hoạt tính với những vi khuẩn tiết penicilinase, đặc biệt các tụ cầu kháng

5


methicilin, tất cả các chủng Pseudomonas và phần lớn các chủng Klebsiela và
Enterobacter [1].
1.2.4. Dƣợc động học
Bền vững trong môi trƣờng acid dịch vị. Hấp thu không bị ảnh hƣởng bởi
thức ăn, nhanh và hoàn toàn hơn qua đƣờng tiêu hóa so với ampicilin.
Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não
và dịch não tủy, nhƣng khi màng não bị viêm thì amoxicilin lại khuếch tán vào
dễ dàng. Sau khi uống liều 500 mg amoxicilin 1 – 2 giờ, nồng độ amoxicilin đạt
khoảng 8 – 10 microgam/ml. Tăng liều gấp đôi có thể tăng nồng độ thuốc trong
máu lên gấp đôi. Amoxicilin uống hay tiêm đều cho nồng độ thuốc nhƣ nhau
trong huyết tƣơng. Thời gian bán thải của amoxicilin khoảng 61,3 phút, dài hơn ở
trẻ sơ sinh, và ngƣời cao tuổi. Ở ngƣời suy thận, nửa đời của thuốc dài khoảng 7
– 20 giờ. Khoảng 60% liều uống amoxicilin thải nguyên dạng ra nƣớc tiểu trong
vòng 6 – 8 giờ. Probenecid kéo dài thời gian thải amoxicilin qua đƣờng thận.

Amoxicilin có nồng độ cao trong dịch mật và một phần thải qua phân [1].
1.2.5. Chỉ định và liều dùng
Trị các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp, tai, mũi, họng, miệng, sản khoa, tiêu hóa
và mật, bệnh màng não, nhiễm khuẩn huyết và viêm màng trong tim.
Liều dùng:
- Ngƣời lớn: 1 viên/ lần, ngày 2 - 3 lần.
- Trƣờng hợp nhiễm trùng nặng có thể dùng 2g/ ngày trong các ca nhiễm
khuẩn huyết, viêm màng trong tim, viêm màng não dùng tối đa không quá
6g/ngày.
- Trẻ em và trẻ sơ sinh: 25 – 50mg/kg/24 giờ, chia làm 2 lần.
- Uống trƣớc bữa ăn 30 phút [1].
1.1.6. Chống chỉ định
Dị ứng với kháng sinh họ beta-lactam (penicilin và cephalosporin), nhiễm
virus với nhóm Herpes, nhất là tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng (tăng nguy
cơ biến chứng ngoài da) [1].

6


1.2.7. Tác dụng không mong muốn (ADR) và lƣu ý khi sử dụng
Thƣờng gặp, ADR > 1/100
Ngoại ban (3 - 10%), thƣờng xuất hiện chậm, sau 7 ngày điều trị.
ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
Phản ứng quá mẫn: Ban đỏ, ban dát sần và mày đay, đặc biệt là hội chứng
Stevens - Johnson.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Gan: Tăng nhẹ SGOT.
Thần kinh trung ƣơng: Kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, thay đổi
ứng xử và/hoặc chóng mặt.

Máu: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng bạch
cầu ƣa eosin, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt.
Hƣớng dẫn cách xử trí ADR
Những phản ứng không mong muốn của amoxicilin ở đƣờng tiêu hóa, ở
máu thƣờng mất đi khi ngừng điều trị.
Mày đay, các dạng ban khác và những phản ứng giống bệnh huyết thanh có
thể điều trị bằng kháng histamin, và nếu cần, dùng liệu pháp corticosteroid toàn
thân. Tuy nhiên khi phản ứng nhƣ vậy xảy ra, phải ngừng dùng amoxicilin, trừ
khi có ý kiến của thầy thuốc trong những trƣờng hợp đặc biệt, nguy hiểm đến
tính mạng mà chỉ có amoxicilin mới giải quyết đƣợc [1].
1.3. Đại cƣơng về viên nang chứa amoxicilin và bromhexin
1.3.1. Vài nét về viên nang Amohexin
- Biện pháp kết hợp amoxicilin và bromhexin hydroclorid đang đƣợc sử
dụng trên thế giới nhƣ: Bromolin cap, Aeromox cap … nhằm tăng cƣờng tác
dụng của amoxicilin trên hệ hô hấp và làm giảm các triệu chứng bệnh lý đƣờng
hô hấp. Xuất phát từ thực tế đó, năm 2012 công ty CP Dƣợc – VTYT Thanh Hóa
đã nghiên cứu và đƣa vào sản xuất sản phẩm kết hợp của hai hoạt chất này với
tên thƣơng mại là Amohexin. Từ đó đến nay sản phẩm này đã xuất ra thị trƣờng
hơn 20 lô sản phẩm, với sản lƣợng 1.000.000 viên/lô. Hiện nay theo quy định

7


mới và để đảm bảo tính đồng nhất trong lô sản xuất, một lô sản xuất đƣợc tính
theo công suất tối đa của 1 lần pha chế (300 000 viên).
1.3.2. Công thức bào chế
Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng
Thành phần

Hàm lƣợng

Amoxicilin trihydrat dạng compact
(tƣơng đƣơng với Amoxicilin 100%)

500,00 mg

Bromhexin hydroclorid 100%

8,00 mg

DST (natri tinh bột glycolat)

9,00 mg

Magnesi stearat

6,62 mg

Natri lauryl sulfat

6,00 mg

Ethanol 96%

2,5 µl

Vỏ nang số 0 (nâu nhạt – hồng nhạt)

1 bộ

1.3.3. Quy trình sản xuất

SƠ ĐỒ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
DST

Bromhexin hydroclorid

Trộn bột kép

Ethanol 96%

Nhào lèn

Xát hạt

Sấy se
Sửa hạt ẩm

8


Sấy khô
Amoxicilin (1/10 lƣợng trong công thức)
Bao trơn và trộn sơ bộ
Magnesi stearat

Kiểm nghiệm sản phẩm trung gian

Dập viên

Tạo hạt khô
Magnesi stearat
Trộn đồng nhất
Natri lauryl sulfat
Amoxicilin
(9/10 lƣợng trong công thức)

Đóng nang

Đánh bóng nang
Kiểm nghiệm bán thành phẩm
Ép vỉ

Đóng gói
Kiểm nghiệm thành phẩm
Xuất xƣởng

9


Viên nang này đƣợc sản xuất tại công ty năm 2012, tính đến thời điểm hiện
tại viên nang cứng này đã sản xuất đƣợc 29 lô, vấn đề còn tồn tại là độ hòa tan
của bromhexin hydroclorid trong viên nang cứng Amohexin còn thấp: khoảng 78
%. Vì vậy cần phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này.
1.3.4. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén và viên nang cứng
1.3.4.1. Sử dụng nguyên liệu siêu mịn
Trong thực tế, việc sử dụng kích thƣớc tiểu phân siêu mịn của các chất có
độ tan kém nhằm mục đích làm tăng độ tan của các chất này cũng thƣờng đƣợc
sử dụng.
J. Hecqa, M. Deleersb, H. Vranckxb và K. Amighia đã nghiên cứu và nhận

thấy: đối với các dƣợc chất kém tan trong nƣớc và các dƣợc chất rất ít tan trong
nƣớc, việc sử dụng các hạt nano của các hoạt chất này làm tăng đáng kể độ tan và
tốc độ hòa tan của dƣợc chất, tăng sinh khả dụng cho sản phẩm [7].
1.3.4.2. Sử dụng chất diện hoạt
Một yếu tố ảnh hƣởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ƣớt
bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức
căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của
chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng
tan với nƣớc hoặc sử dụng cả hai phƣơng pháp trên.
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa
các phần thân dầu và phần thân nƣớc có khả năng hấp phụ lên bề mặt dƣợc chất
hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng
độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập
của các tiểu phân dƣợc chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân
dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan. ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng
hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (đƣợc gọi là các micel). Nồng độ
các chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel đƣợc gọi là nồng độ micel tới
hạn. Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nƣớc và lƣỡng tính.
Do vậy độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong cá dung dịch micel chất diện
hoạt.

10


Nhƣợc điểm của chất diện hoạt là có thể gây độc cho cơ thể. Bên cạnh đó
các chất diện hoạt thƣờng ở trạng thái lỏng hoặc bán rắn nên khó tạo ra thể chất
phù hợp cho dạng thuốc rắn [4].
Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dƣợc phẩm đƣợc
chia làm 4 nhóm:
+ Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,...

+ Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,...
+ Chất diện hoạt lƣỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,...
+ Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,...
1.3.4.3. Sử dụng tá dƣợc siêu rã
Tá dƣợc siêu rã đƣợc sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả
năng trƣơng nở rất mạnh khi chúng tiếp xúc với môi trƣờng hòa tan, nhanh chóng
phá vỡ cấu trúc của viên.
Tá dƣợc siêu rã là tá dƣợc rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1% - 8%) trong thành
phần của viên nén, viên nang, thuốc cốm... nhƣng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. cơ
chế của tá dƣợc siêu rã có thể đƣợc giải thích theo nhiều cách khác nhau nhƣ: hệ
vi mao quản, trƣơng nở, phục hồi biến dạng, lý thuyết về lực đẩy, nhiệt lam ƣớt,
tuy nhiên chƣa có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của tá dƣợc
siêu rã. trong hầu hết các trƣờng hợp, có sự kết hợp của các cơ chế trên. Cơ chế
rã đƣợc công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trƣơng nở và phục hồi biến
dạng. sử dụng tá dƣợc siêu rã viên nang sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu phân,
làm tăng bề mặt tiếp xúc giữa dƣợc chất và môi trƣờng, làm tăng tốc độ hòa tan
của dƣợc chất. ngoài ra tá dƣợc siêu rã ít ảnh hƣởng tới khả năng trơn chảy, khả
năng chịu nén của khối bột dập viên. bên cạnh đó việc sử dụng tá dƣợc siêu rã
cũng mang lại lợi ích kinh tế do chi phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp dụng
[5]. các tá dƣợc siêu rã có thể dùng rã trong hoặc rã ngoài hoặc kết hợp cả rã
trong và rã ngoài.
Phân loại: tá dƣợc siêu rã đƣợc phân loại thành 3 nhóm dựa vào cấu trúc
hóa học:

11


+ Natri starch glycolat (SSG): đƣợc sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng biến
đổi hóa học, tạo các liên kết chéo và carboxymethyl hóa, tiểu phân có dạng hình
cầu, có khả năng trơn chảy và chịu nén tốt. trên thị trƣờng có một số sản phẩm

thƣơng mại nhƣ: Explotab, Primojel...
+ Natri croscamelose: là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl
celulose (NaCMC), tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau,
độ trơn chảy rất kém, vì vậy trƣớc khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp
làm gãy các sợi polyme để cải thiện độ trơn chảy, một số sản phẩm thƣơng mại
trên thị trƣờng nhƣ: Disolcel, Ac-Di-Sol, ...
+ Crospovidon: đƣợc tạo ra bởi các liên kết chéo của các monome N-vinyl2-pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng
trƣơng nở mạnh. một vài sản phẩm trên thị trƣờng là: Kolidon, Polyplasdone...
[6][8].
Ngoài ra còn nhiều biện pháp khác: thay đổi tá dƣợc, quy trình bào chế…

12


CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dƣợc và hóa chất
Nguyên vật liệu

STT

1

Amoxicilin trihydrat dạng
hạt compact

Tiêu
chuẩn
DĐVN IV
DĐVN IV

Dƣợc
Nhà cung cấp

chất/ tá
dƣợc

Sinochem pharma
(Ấn Độ)
Orex pharma

Dƣợc chất
Dƣợc chất

2

Bromhexin hydroclorid

3

DST (natri tinh bột glycolat)

BP 2013

Roquette (Pháp)

Tá dƣợc

4

Polyplasdone XL10

USP 34

ISP (Mỹ)

Tá dƣợc

5

Magnesi stearat

DĐVN IV

Malaisia

Tá dƣợc

6

Natri lauryl sulfat

7

Ethanol 96%

DĐVN IV

Việt Nam

Tá dƣợc

8

Povidon

DĐVN IV

Trung Quốc

Tá dƣợc

9

Tween 80

BP 2013

Croda Singapore

Tá dƣợc

10

Natri crosscarmelose

BP 2013

Đài Loan

Tá dƣợc

11

12

BP 2013

PVT ltd (Ấn Độ)

PT kao Indonesia
chemicals

Tá dƣợc

Viện kiểm

Amoxicilin trihydrat chuẩn

nghiệm
Viện kiểm

Bromhexin hydroclorid

nghiệm

chuẩn

Merck

Dùng cho

13

Methanol

14

Ethanol 96%

Việt Nam

DĐVN IV

15

Nƣớc cất

Việt Nam

DĐVN IV

16

Amoni acetat

Merck

Nhà sản

HPLC

13


xuất
17

Acid phosphoric

Merck

18

Acid hydrocloric

Merck

Nhà sản
xuất
Nhà sản
xuất

2.2. Phƣơng tiện, thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.2 Thiết bị
Tên thiết bị

STT

Nguồn gốc

1

Tủ sấy điện CĐ - 01

Trung Quốc

2

Máy xát hạt Quadro

Canada

3

Máy trộn chữ V

Trung Quốc

4

Máy dập viên ZP 33B

Trung Quốc

5

Máy đóng nang NJP – 1200

Đài Loan

6

Máy đánh bóng nang CIJ – 150

Đài Loan

7

Máy ép vỉ CP 160

Việt Nam

8

Cân DIGI 150 kg

Nhật Bản

9

Cân điện Shinko – dj300TW

Nhật Bản

10

Máy xác định hàm ẩm nhanh MB 45

Nhật Bản

11

Cân phân tích Mettler Toledo

Đức

12

Máy thử độ hòa tan

Đức

13

Máy HPLC 1200 series

Mỹ

14

Máy chuẩn độ đo thế: Định lƣợng nƣớc
bằng phƣơng pháp Karl-Fischer

15

Máy đo pH

16

Các dụng cụ phân tích cân thiết

17

Đức
Đức

Các dụng cụ cần thiết khác ( thùng, rây
các kích cỡ, môi inox, ống đong...)

14