Se dịch tễ sulfunylure và nguy cơ trên tim mạch

SEMINAR DỊCH TỄ DƯỢC BUỔI 3

Sulfonylureas - thuốc hàng 2 điều trị đái tháo đường typ 2 và nguy cơ biến cố tim
mạch và giảm đường huyết: nghiên cứu thuần tập trên quần thể 


Nội dung

1. Bối cảnh nghiên cứu

2. Mục tiêu nghiên cứu

3. Phương pháp nghiên cứu

4. Kết quả nghiên cứu

5. Sai số và cách khắc phục

6. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp


1. BỐI CẢNH NGHIÊN CỨU

Sulfonylureas

được khuyến cáo là thuốc hàng 2 điều trị đái tháo
đường typ 2. Mặc dù gần đây có nhiều thuốc mới được
phê duyệt, Sulfonylureas vẫn là thuốc được kê phổ
biến nhất sau khi thất bại điều trị bởi metformin thuốc đầu tay điều trị đái tháo đường.

Rất nhiều nghiên cứu được thực hiện về độ an toàn của Sulfonylureas liên quan đến biến cố tim mạch và hạ đường huyết.

THỜI ĐIỂM
TRƯỚC

Tuy nhiên, chưa tập trung chính vào biến cố tim mạch và hạ đường huyết ở thuốc hàng 2 trên BN khơng được kiểm sốt tốt đái tháo
đường cần được thêm hoặc chuyển sang thuốc khác

THỜI ĐIỂM
TRƯỚC
Những nghiên cứu RCT đánh giá Sulfonylureas như là thuốc hàng 2 điều trị đái tháo đường chưa đầy đủ

Trong thực hành lâm sàng, hầu hết những nghiên cứu mô tả đều thông qua so sánh Sulfonylurea với những thuốc hàng 2 khác như
là thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 hoặc insulin. 
=> Nghiên cứu so sánh nguy cơ giữa liệu pháp dùng thêm Sulfonylureas và đơn trị liệu chỉ dùng metformin chưa được thực hiện
nhiều và những nghiên cứu mô tả có những hạn chế về phương pháp như sai số lựa chọn, phân loại nhầm phơi nhiễm và nhiễu
tiềm ẩn.


HIỆN NAY
Metformin được biết đến làm giảm nguy cơ tim mạch và  có tỉ lệ thấp
gây giảm đường huyết. Liệu pháp sử dụng thêm Sulfonylureas - thuốc
có tiềm năng gây biến cố tim mạch và tăng nguy cơ hạ đường huết có
thể làm ảnh hưởng tác dụng của metformin. 


2. Mục tiêu nghiên cứu

Đánh giá việc dùng thêm hoặc đổi thuốc thành Sulfonylureas có hay khơng
liên quan tới việc tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ não, tử vong liên

quan bệnh tim mạch, tỉ lệ tử vong bởi mọi nguyên nhân, giảm đường huyết
trầm trọng so sánh với đơn trị liệu chỉ dùng metformin ở bệnh nhân đái
tháo đường typ 2


3. Phương pháp nghiên cứu

NGHIÊN CỨU THUẦN TẬP

1. LỰA CHỌN CÁ THỂ

2. THEO DÕI VÀ THU THẬP
THƠNG TIN

3.TÍNH TỐN KẾT QUẢ

4. BIỆN GIẢI KẾT QUẢ


3. Phương pháp nghiên cứu

Lựa chọn nhóm chủ cứu:
Xác định bằng việc lấy bệnh nhân từ nhóm chứng

Nguồn lấy mẫu

Quần thể

ban đầu sử dụng metformin sau đó được thêm
hoặc chuyển sang dùng Sulfonylureas như là liệu

pháp hàng 2

Sử dụng dữ liệu thứ cấp: Link dữ liệu nghiên cứu
thực hành lâm sàng Vương Quốc Anh (CPRD)
được liên kết với  Số liệu thống kê tập bệnh viện
(HES) và cơ sở dữ liệu của Văn phòng thống kê
quốc gia (ONS)

Tất cả các bệnh nhân đái
tháo đường typ 2 bắt đầu
điều trị bằng đơn trị liệu
metformin.

Lựa chọn nhóm chứng:
Tất cả các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mới
được điều trị liệu pháp chỉ metformin từ 01/04/1998
đến 31/03/2013 với việc tiếp tục được theo dõi đến
31/03/2014.  


Định nghĩa phơi nhiễm thuốc:
Là khi bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bắt đầu bằng đơn trị liệu metformin sau đó chuyển sang hoặc dùng

01

thêm Sulfonylureas

Định nghĩa về biến cố:
Dữ liệu xuất hiện mã hóa của một trong các biến cố sau: nhập viện do nhồi máu cơ tim, nhập viện do đột quỵ

02

não, tử vong liên quan tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và hạ đường huyết trầm trọng


Cách thức thu thập dữ liệu
NGUỒN DỮ LIỆU

Dữ liệu thực hành nghiên cứu lâm sàng Anh

CPRD
Cơ sở dữ liệu thống kê quốc gia

ONS
Số liệu thống kê của bệnh
viện

HES


Cách thức thu thập dữ liệu
Thu thập 5 đầu ra: nhập viện do nhồi máu cơ tim, nhập viện do đột quỵ não, tử vong liên quan tim mạch, tử vong do mọi
nguyên nhân và hạ đường huyết trầm trọng

✔

nhập viện do nhồi máu cơ tim (ICD-9 mã hóa: 410.x, ICD-10 mã hóa I21.x) được xác định trên HES và ONS. HES cho độ chắc chắn cao (>90%)

✔

nhập viện do đột quỵ não (ICD-9 mã hóa 433.x, 434.x hoặc 436.x; ICD-10 mã hóa I63.x hoặc I64.x) được xác định trên HES và ONS. Độ đúng,
chắc chắn cao (>80%)

✔

tử vong liên quan tim mạch (ICD-9 mã hóa 390.x-398.x, 401.x-405.x, 410.x-417.x, 420.x-429.x (ngoại trừ 427.5), 430.x-438.x, hoặc 440.x-447.x;
ICD-10 mã hóa I00.x-I77.x (ngoại trừ I46.9)) được xác định trên ONS

✔

tử vong do mọi nguyên nhân được xác định trên cả 3 nguồn dữ liệu với ngày tử vong lấy ngày sớm nhất trong 3 nguồn trên.

✔

hạ đường huyết trầm trọng (ICD-10 mã hóa E16.0, E16.1, E16.2) được xác định trên HES


Cách thức thu thập dữ liệu

Các bệnh nhân trong nhóm chủ cứu và nhóm chứng sẽ được theo dõi từ khi sử dụng sulfonylureas và
ngừng theo dõi khi 1 trong 4 điều sau xảy ra:

✔

Ngừng điều trị

✔

Xuất hiện một trong các biến cố nghiên cứu (nhập viện do nhồi máu cơ tim, nhập viện do đột quỵ não, tử vong liên quan tim
mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và hạ đường huyết trầm trọng)

✔

Kết thúc đăng ký thực hành chung

✔

Kết thúc quá trình nghiên cứu (31/03/2014)


Các yếu tố gây nhiễu
Các biến chứng bệnh tiểu
đường
Tiền sử mắc bệnh (suy tim, tăng huyết áp động
mạch, bệnh động mạch vành, rối loạn nhịp tim,

Sử dụng các thuốc (thuốc ức chế men chuyển

hạ đường huyết, nhồi máu cơ tim,..)

angiotensin, thuốc chẹn beta, chẹn calci, thuốc

04

lợi tiểu,..)

03

05
Các yếu tố nguy cơ tim mạch (hút

thuốc, rượu, BMI)

Thời gian mắc tiểu
đường

06

02

Nồng độ Hemoglobin Ac1 được loại trừ bằng
tuổi, giới tính, năm thực
hiện khảo sát

01

07

cách ghép cặp 1:1 giữa đối tượng phơi nhiễm và
đối chứng.


4. Kết quả nghiên cứu

4.1. Kết quả liên quan trực tiếp đến mục tiêu nghiên cứu

4.2. Các kết quả khác


4.1. Kết quả liên quan trực tiếp đến mục tiêu nghiên cứu
Số

Sự phơi nhiễm

Khả

lượng năng
bệnh có thể
nhân xảy ra

Nhồi máu cơ
tim

Metformin

Sulfonylureas
Tai biến mạch
máu não

Metformin

Sulfonylureas
Tử vong do tim
mạch

Metformin

Sulfonylureas

 

23

551
23
551
 

23
636
23
636
 

23
548
23
548

 

152

185

 

137

162

 

203

226

Tỉ lệ tác
Tuổi động (95%

Tỷ lệ nguy

Ttỷ lệ rủi ro

ngư

Cl) trên

hiểm thô

điều chỉnh

ời

1000

(95% CI)

(95% CI) *

 

 

Reference

Reference

( Sự liên

( Sự liên

quan)

quan)

người năm
 

 

24

6.2 (5.3 to

673

7.2)

23

7.8 (6.7 to

1.25 (1.01 to

1.26 (1.01 to

858

9.0)

1.55)

1.56)

 

 

 

 

24

5.5 (4.7 to

Reference

Reference

791

6.5)

( Sự liên

( Sự liên

quan)

quan)

24

6.7 (5.8 to

1.22 (0.97 to

1.24 (0.99 to

015

7.9)

1.53)

1.56)

 

 

 

 

25

8.1 (7.0 to

Reference

Reference

176

9.3)

( Sự liên

( Sự liên

quan)

quan)

24

9.4 (8.3 to

1.17 (0.97 to

1.18 (0.98 to

011

10.7)

1.41)

1.43)

 

 

 

 

Reference

Reference

So với việc dùng MET đơn độc, thêm
hoặc chuyển sang sulfonylurea có liên quan
đến: 
+ tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim
+  tăng nguy cơ tử vong trong bất kỳ nguyên 
nhân nào
+ hạ đường huyết nặng.
+  Cũng có một xu hướng gia tăng nguy cơ đột 

quỵ thiếu máu cục bộ và tử vong do tim mạch

Tử vong do
nguyên nhân

 

 

khác

Metformin2:
Bảng

23

Tỷ
lệ
592
23

24 21.5 (19.8
533
nguy
cơ thô
và
742
to 23.5)
24

27.3 (25.3

( Sự liên
( Sự liên
được
điều chỉnh

về mối liên quan giữa việc sử dụng sulfonylurea như phương pháp điều trị ĐTĐ type 2  và rủi ro của các kết quả nghiên cứu

quan)

quan)

1.27 (1.13 to

1.28 (1.15 to


4.1. Kết quả liên quan trực tiếp đến mục tiêu nghiên cứu
T

 

ỷ

T
ỷ

l
ệ

l
ệ

m
ớ
i
m
ắ

K

c

Y h
ế ơ
u n
g
t
ố c
ó
p
h b
ơ ệ
i n
n h
h
i n
ễ h
mâ

n

K

(

h S 9
ô ố 5
n

%

g n
g C
b ư I
i ờ )
ế i t
n n r
ă ê
c mn
ố
1
0
0
0

n

T
ỷ

l
ệ

r
ủ
i
r
o

t
h
ô

(
9
5
%

C
I
)

n
g
u
y

Nguy cơ nhồi máu cơ tim, mọi nguyên nhân gây

c

tử vong và hạ đường huyết nghiêm trọng đều

ơ

đ
ư
ợ
c

đ
i
ề
u

c
h
ỉ
n
h

(

g

9

ư

5

ờ
i

%

Bảng 3: TỷC lệ nguy cơ thô và điều chỉnh về mối liên quan giữa chuyển đổi so với thêm sulfonylurea và rủi ro của kết quả nghiên cứu
n
ă

I

m

)

tăng lên liên quan đến việc sử dụng sulfonylurea
như thuốc hàng 2 so với khi dùng metformin đơn
trị liệu. Mối liên quan với nhồi máu cơ tim và mọi
nguyên nhân tử vong đều do chuyển sang dùng
sulfonylurea chứ không phải thêm sulfonylurea. 


4.2. Các phát hiện khác
01

02

Sulfonylurea có liên quan đến tăng cân, đây là một yếu tố nguy cơ quan trọng của

nhồi máu cơ tim. 

Hạ đường huyết có liên quan trong sự phát triển của rối loạn nhịp tim và tim thiếu
máu cục bộ,  nên khuynh hướng hạ đường huyết của sulfonylurea có thể góp
phần làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim.

03
Khơng có nguy cơ gia tăng nhồi máu cơ tim liên quan đến việc bổ
sung từ sulfonylurea thành metformin (tức là, trong trường hợp
metformin tiếp tục) ám chỉ đến lợi ích ảnh hưởng của biguanide trong
vấn đề này


5.
Nguy cơ xuất

hiện

sai số và cách khắc
phục


Các sai số mắc phải

Sai số nhập viện

Sai số bỏ cuộc

Sai số mới mắc – hiện mắc

Việc chỉ chọn các bệnh nhân nằm viện khiến ước tính nguy cơ xảy

Do bệnh nhân khỏi bệnh hoặc từ bỏ

Là sai số xảy ra khi ước tính nguy cơ của Sulfonylurea chỉ dựa trên

ra biến cố cao hơn so với thực tế. Vì vẫn có thể có bệnh nhân

việc điều trị trong quá trình theo dõi

thơng số hiện tại (những người hiện đang mắc trong q trình theo

khơng nhập viện nhưng vẫn xảy ra biến cố mà không được xét tới.

dõi). Nghiên cứu này chỉ theo dõi bệnh nhân từ 1/4/1998 tới
31/3/2013.


CÁC BIỆN PHÁP GIẢM THIỂU SAI SỐ

•

Nhóm nghiên cứu sử dụng thơng tin từ ngân hàng dữ liệu có độ tin tưởng cao, tính đại diện tốt
(đại diện cho 75% dân số trong quần thể)

01

•

Ghép cặp các đối tượng theo dõi dựa trên các chỉ số như xu hướng chiều cao, nồng độ HbA1c

•

Loại bỏ các đối tượng “kém tiềm năng” như dưới 40 tuổi, có ít hơn 1 năm bệnh sử CRPD, phụ

02

nữ được chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang, cũng như các bệnh nhân được kê đơn

03

thuốc điều trị tiểu đường trước khi vào nhóm (để đảm bảo khi vào nhóm thuần tập bệnh nhân
mới được điều trị trước bằng Metformin sau đó thêm hoặc chuyển qua Sulfonylurea).


6.
ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ
CỦA PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU


Thứ nhất, thiết kế dựa trên dân số làm cho kết quả của nó có tính tổng qt cao

ĐIỂM

Thứ hai, cỡ mẫu lớn cho phép tính tốn các ước tính chính xác ngay cả đối với các kết
quả hiếm gặp như hạ đường huyết nghiêm trọng.

MẠNH
Thứ ba, phân tích riêng biệt về sulfonylureas tác dụng ngắn, tác dụng ngắn và khơng đặc hiệu

tuyến tụy có thể giải thích cho sự không đồng nhất về dược lý cao được quan sát thấy trong
nhóm thuốc này. 


Thứ nhất, có khả năng gây nhiễu dư

Thứ hai, do thời gian theo dõi tương đối ngắn, không thể đánh giá sự khác biệt về rủi ro dài hạn giữa hai nhóm

ĐIỂM YẾU
Thứ ba, việc sử dụng metformin bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh thận nặng và suy tim mất bù, dẫn đến
việc ngừng sử dụng metformin và chuyển sang sulfonylurea

Cuối cùng, liều lượng thuốc không được xem xét trong các phân tích, nguy cơ gia tăng ở những bệnh nhân chuyển
sang dùng sulfonylurea so với những bệnh nhân bổ sung sulfonylurea


THANK YOU