Đánh giá giá trị của AFP, AFP l3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

VŨ THỊ LÝ

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA AFP, AFP-L3
VÀ PIVKA-II TRONG CHẨN ĐỐN
UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2021


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

VŨ THỊ LÝ

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA AFP, AFP-L3
VÀ PIVKA-II TRONG CHẨN ĐỐN
UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

Khóa : QH.2015.Y

Hướng dẫn khoa học: 1. TS. Nguyễn Thuận Lợi
2.

ThS. BSNT. Nguyễn Thị Hoa Mai

Hà Nội – 2021


LỜI CẢM ƠN

Tơi cảm thấy mình thật may mắn và hạnh phúc khi được tham gia đề tài
nghiên cứu tại bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân. Đây cũng là một cơ hội để tôi
tham gia nghiên cứu khoa học, giúp tôi hiểu được tầm quan trọng của nghiên cứu
đối với việc chăm sóc sức khỏe người bệnh, bên cạnh những kiến thức và kĩ năng
lâm sàng mà tôi đã được học. Tôi luôn cảm thấy rất biết ơn khi trong q trình thực
hiện khóa luận này, bởi lẽ tôi đã học được rất nhiều điều và nhận được rất nhiều sự
giúp đỡ từ nhà trường, bệnh viện, thầy cơ, gia đình và bạn bè.
Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi
và Thạc sĩ – Bác sĩ nội trú Nguyễn Thị Hoa Mai – công tác tại Trung tâm Y học Hạt
nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, cũng là những người thầy đã luôn quan
tâm, theo sát, tận tình chỉ bảo hướng dẫn tơi trong q trình tiến hành nghiên cứu.
Các thầy cơ là người chỉ đường dẫn lối, giúp đỡ tôi khi những hiểu biết của tơi về
nghiên cứu cịn nhiều thiếu sót.
Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên tại Trung tâm Y học Hạt nhân
và Ung bướu, các anh chị nhân viên Phòng Kế Hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch
Mai đã ln tạo điều kiện để tơi có thể tiếp cận bệnh nhân cũng như hồ sơ bệnh án,
giúp đỡ tôi hồn thành khóa luận một cách thuận lợi nhất.
Tơi xin chân thành cảm ơn Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà
Nội, Bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp
cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này một cách thuận lợi nhất.
Cuối cùng, tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc và sự yêu thương đến gia
đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn hỗ trợ và động viên tôi trong suốt

thời gian học tập và khi thực hiện đề tài khóa luận này.


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Thị Lý, sinh viên lớp Y đa khoa – Khóa 4 – Trường Đại học Y
Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là khóa luận do bản thân tơi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi và Thạc sĩ – Bác sĩ nội trú Nguyễn Thị Hoa Mai.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tơi tiến hành
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 25 tháng 5 năm 2021

Vũ Thị Lý


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD

: American Association for the Study of Liver Diseases
(Hội Gan mật Hoa Kỳ)

AFP

: Alpha fetoprotein

AFP-L3

: Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của AFP
có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin).

BCLC

: Barcelona Clinic Liver cancer

CĐHA

: Chẩn đốn hình ảnh

DCP

: Des-gamma-Carboxy Prothrombin

EASL

: European Association for the Study of the Liver
(Hội Gan mật châu Âu)

HBV

: Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

HCC

: Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV

: Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

HSP

: Hạ sườn phải

mRECIST

: Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi)

PIVKA-II

: Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II

RFA

: Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần)

TACE

: Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất)

SIRT

: Selective Internal Radiation Therapy
(Nút mạch bằng hạt vi cầu phóng xạ Y-90)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...................................................................................3
1.1. CÁC VẤN ĐỀ VỀ UNG THƯ GAN..........................................................3
1.1.1. Định nghĩa............................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan...............................................3
1.1.3. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan.......................................................5
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng...........................................................................5
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng.....................................................................6
1.1.6. Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.....................................8
1.1.7. Phương pháp điều trị HCC.................................................................. 12
1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II............................................. 13
1.2.1: AFP..................................................................................................... 13
1.2.2: AFP-L3............................................................................................... 13
1.2.3: PIVKA-II............................................................................................ 14
1.3: Các nghiên cứu về giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán
ung thư biểu mô tế bào gan.............................................................................. 14
1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới...................................................................... 14
1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam..................................................................... 15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............17
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 17
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân........................................................... 17
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................. 17
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu............................................................. 17

2.3. Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 17
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................ 17
2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu..................................................... 17
2.3.3. Phương pháp thu thập và phân tích thơng tin, số liệu.........................18
2.4. Các thông số nghiên cứu........................................................................... 18
2.4.1. Các biến số về lâm sàng...................................................................... 18
2.4.2. Các biến số về xét nghiệm.................................................................. 18


2.4.3. Biến số về siêu âm.............................................................................. 18
2.4.4. Các biến số về CĐHA khác................................................................ 19
2.4.5. Các biến số về giai đoạn bệnh............................................................. 19
2.4.6. Biến số về giải phẫu bệnh................................................................... 19
2.5. Xử lý số liệu.............................................................................................. 19
2.6. Định nghĩa về giá trị chẩn đoán HCC trong nghiên cứu này.....................19
2.7. Đạo đức nghiên cứu.................................................................................. 20
2.8. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................... 20
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................. 21
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu............................................... 21
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu............................21
3.1.2. Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu..........22
3.1.3. Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng liên quan mức độ xơ gan và phân
độ xơ gan...................................................................................................... 24
3.1.4. Đặc điểm trên siêu âm........................................................................ 25
3.1.5. Đặc điểm u trên chẩn đốn hình ảnh (CLVT/MRI) trước điều trị của đối

tượng nghiên cứu.......................................................................................... 25
3.1.6. Phân chia giai đoạn theo BCLC.......................................................... 26
3.1.7. Đặc điểm mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu.............................. 26
3.1.8. Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng trong đợt nghiên cứu

...................................................................................................................... 26
3.2 Giá trị của các marker khối u trước điều trị................................................ 27
3.2.1 Giá trị trung bình của từng marker khối u trước điều trị......................27
3.2.2 Giá trị của các marker HCC................................................................. 27
3.3 Sự khác biệt của các marker khối u............................................................ 29
3.3.1 Mối liên quan các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan
...................................................................................................................... 29
3.3.2. Sự khác biệt các marker với mức độ xơ gan....................................... 30
3.3.3 Sự khác biệt các marker với số lượng khối u....................................... 31
3.3.4 Sự khác biệt các marker với kích thước khối u....................................32
Chương 4. BÀN LUẬN..................................................................................... 34
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu............................................... 34


4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu............................34
4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu...........35
4.1.3. Mức độ xơ gan theo Child Pugh trước điều trị.................................... 36
4.1.4. Đặc điểm khối u trên siêu âm............................................................. 37
4.1.5. Đặc điểm khối u trên chẩn đốn hình ảnh (CLVT/MRI) trước điều trị
của đối tượng nghiên cứu............................................................................. 37
4.1.6. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC.............................38
4.1.7 Về mô bệnh học................................................................................... 38
4.1.8 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu..............39
4.2. Giá trị của các Marker khối u trước điều trị.............................................. 39
4.3. Sự khác biệt các marker HCC trước điều trị............................................. 40
4.3.1 Sự khác biệt các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan. 40
4.3.2 Sự khác biệt các marker với mức độ xơ gan........................................ 40
4.3.3. Sự khác biệt marker với số lượng u.................................................... 40
4.3.4 Sự khác biệt marker với kích thước khối u.......................................... 41
KẾT LUẬN........................................................................................................ 42

KIẾN NGHỊ........................................................................................................... 44

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn HCC theo Bacelona.............................................. 10
Bảng 1.2. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh.......................................................... 11
Bảng 1.3. Điểm tồn trạng.................................................................................... 11
Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu..............................21
Bảng 3.2. Chỉ số Albumin của đối tượng nghiên cứu trước điều trị.....................24
Bảng 3.3. Mức độ xơ gan trước điều trị................................................................ 24
Bảng 3.4. Đặc điểm khối u trên siêu âm của đối tượng nghiên cứu......................25
Bảng 3.5

Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị..................................... 25

Bảng 3.6. Kích thước u trên chẩn đốn hình ảnh.................................................. 25
Bảng 3.7. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC............................... 26
Bảng 3.8. Đặc điểm mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu...............................26
Bảng 3.9. Phương pháp điều trị của bệnh nhân trong đợt nghiên cứu..................26
Bảng 3.10. Giá trị chẩn đốn trung bình của từng marker khối u trước điều trị.....27
Bảng 3.11: Phân loại giá trị của AFP của các đối tượng nghiên cứu......................27
Bảng 3.12: Phân loại giá trị AFP-L3 của các đối tượng nghiên cứu.......................28
Bảng 3.13: Phân loại giá trị PIVKA-II của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị .. 28
Bảng 3.14: Gía trị phối hợp của các marker trước điều trị của đối tượng nghiên cứu
28
Bảng 3.15: Sự khác biệt các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan .. 29

Bảng 3.16: Sự khác biệt của các marker với mức độ xơ gan theo Child Pugh.......30
Bảng 3.17: Sự khác biệt các marker với số lượng khối u....................................... 31
Bảng 3.18: Sự khác biệt các marker với kích thước khối u.................................... 32


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.
Biểu đồ 3.2.
Biểu đồ 3.3.

Hình 1.1.

Phân bố bệnh theo giới của đối tượng nghiên cứu...........................21
Yếu tố nguy cơ gây HCC................................................................. 22
Triệu chứng lâm sàng trước điều trị................................................. 23

Số ca ung th

.....................
Hình 1.2.

Số ca tử von

2020.............
Hình 1.3.

Hướng dẫn

Hình 1.4.

Hướng dẫn

Hình 1.5.

Mơ phỏng c

Hình 1.6.

Mơ phỏng c


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan là một trong các bệnh lý ác tính phổ biến trên thế giới. Bệnh gần
như khơng có triệu chứng rõ ràng trên lâm sàng, khó chẩn đoán ở giai đoạn sớm, bệnh
thường được phát hiện muộn, tiên lượng xấu, do đó tỷ lệ tử vong rất cao và tử vong
trong một thời gian ngắn kể từ khi phát hiện được bệnh. Theo dữ liệu Globocan 2020,
trên thế giới, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đứng vị thứ sáu trong các loại ung thư
và nguyên nhân đứng thứ ba dẫn đến tử vong do ung thư, với khoảng 905 677 ca mới
mắc, chiếm tỷ lệ khoảng 4,7% so với tổng các loại ung thư. Có đến 830 180 trường hợp
tử vong vì căn bệnh này, chiếm 8,3% tổng số ca tử vong của do bệnh ung thư gây nên
trong đó 70 - 85% là HCC. Ung thư gan có tỷ lệ sống sót sau 5 năm trên 70% nếu bệnh
nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, tuy nhiên để chẩn đoán sớm HCC là phức tạp
bởi sự cùng tồn tại của viêm gan mạn hoặc xơ gan [1].
Ở Việt Nam có khoảng 182.563 trường hợp mới mắc ung thư và 25.272

trường hợp tử vong do ung thư gan. Trong đó ung thư gan ở nam giới đứng vị hàng
đầu, đứng hàng thứ 5 ở nữ [1]. Bệnh diễn biến nhanh và có tiên lượng xấu nếu
khơng được chẩn đốn và điều trị kịp thời.
Cùng với chẩn đốn hình ảnh, các marker huyết thanh khối u có một vai trị
quan trọng trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và theo dõi sự tái

phát của ung thư biểu mô tế bào gan. Thông thường nếu bệnh nhân đáp ứng với điều
trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm so với trước điều trị, ngược lại
nếu bệnh nhân khơng đáp ứng hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị thì
nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng. Từ trước đến nay AFP là marker khối
u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị
HCC. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 40%
các trường hợp ung thư gan và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân có AFP
tăng khi đang có đợt viêm gan tiến triển và trong trường hợp khối u gan nhỏ thường
ít có khi tăng AFP. Đó chính là nhược điểm của AFP. Hiệp hội gan mật Mỹ, châu Âu
cũng như châu Á – Thái Bình Dương hiện khơng cịn đề xuất xét nghiệm này trong
chẩn đoán ung thư gan nguyên phát mà chủ yếu dùng để sàng lọc trên đối tượng có
nguy cơ cao [2].
Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát hiện và
ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC. Trên thế giới đã có nhiều cơng
trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3 với PIVKA-II và

1


AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như đánh giá kết quả điều trị
và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan [3] [4].
Tại Việt Nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào sử
dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan trong
những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy rằng ở Việt
Nam có rất ít cơng trình nghiên cứu về vai trị của bộ 3 marker này trong việc chẩn
đốn của ung thư biểu mô tế bào gan. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá
giá trị của AFP, AFP – L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế
bào gan”, từ 1/2020 đến 12/2020 tại bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân ung

thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá giá trị của AFP, AFP – L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư

biểu mô tế bào gan.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. CÁC VẤN ĐỀ VỀ UNG THƯ GAN
1.1.1 Định nghĩa
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm
tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu
mơ đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer … là ung thư
gan nguyên phát nhưng không phải HCC [5].
1.1.2 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới
Ung thư gan nguyên phát là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ sáu và là
nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ ba trên toàn thế giới vào năm
2020, với khoảng 906.000 trường hợp mắc mới và 830.000 trường hợp tử vong. Tỷ lệ
mắc và tử vong ở nam giới cao hơn từ 2 đến 3 lần ở nam giới so với phụ nữ ở hầu hết
các vùng và ở nam giới ung thư gan đứng thứ nhất về tỷ lệ mắc toàn cầu và thứ nhất về
tỷ lệ tử vong. Ung thư gan là bệnh ung thư phổ biến nhất ở 11 quốc gia đa dạng về địa
lý ở Đơng Á (Mơng Cổ, có tỷ lệ vượt xa bất kỳ quốc gia nào khác), Nam
‐ Đơng Á (ví dụ: Thái Lan, Campuchia và Việt Nam), và Bắc và Tây Phi (ví dụ: Ai Cập và
Niger). Ung thư gan là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở Mông Cổ, Thái Lan,
Campuchia, Ai Cập, Guatemala ở cả nam giới và phụ nữ và ở 18 quốc gia khác ở nam giới [1]
Ung thư vú
2.261.419 (11,7%)

Ung thư phổi
2.206.771 (11,4%)

Ung thư khác

8.879.843 (46%)
Ung thư
đại trực tràng
1.931.590 (10%)
Ung thư
tuyến tiền liệt
1.414.259 (7,3%)

Hình 1.1. Số ca ung thư mắc mới trên thế giới ở cả hai giới theo GLOBOCAN 2020

3


Hình 1.2. Số ca tử vong do ung thư trên thế giới ở cả hai giới theo
GLOBOCAN 2020
1.1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam
Ở Việt Nam, theo dữ liệu Globocan 2020 ung thư gan đứng thứ nhất về số ca

mắc mới ở cả hai giới, tỷ lệ mắc mới ung thư gan của nam giới là 38/100.000 dân, nữ
giới là 9,8/100.000 dân và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới. Hiện nay
Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc ung thư gan trên phạm vi cả nước,
tuy nhiên một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại các bệnh viện ở
cả ba vùng Bắc, Trung, Nam. Độ tuổi mắc HCC nhiều nhất từ 55-64 tuổi. Theo Hà Văn
Mạo và cộng sự khi khám 1251 bệnh nhân viêm gan có 193 bệnh nhân HCC, chiếm tỷ
lệ 15,4% [6]. Theo Lê Sỹ Sâm và cộng sự nghiên cứu tình hình điều trị ung thư tại khoa

Ung bướu Bệnh viện Thống Nhất Thành phố Hồ Chí Minh trong 3 năm từ 2012-2014,
ghi nhận có tổng cộng 1.684 bệnh nhân ung thư nhập viện điều trị, trong đó ung thư
gan đứng vị thứ tư, tuổi mắc bệnh đa số trên 65 tuổi [7]. Theo Nguyễn Út và cộng sự
năm 2017, khi đánh giá tình hình bệnh nhân ung thư điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu
Đà Nẵng giai đoạn 2013-2016, bệnh viện tiếp nhận 22.904 trường hợp đến khám và
điều trị. Trong đó có 17.061 bệnh nhân ung thư, chiếm tỷ lệ 74,5%; ung thư gan đứng
vị trí thứ 5, độ tuổi thường tập trung trên 60 tuổi, tỷ lệ mắc ung thư ở nam giới luôn cao
hơn nữ giới trong các loại ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày và gan mật [8]. Theo
nghiên cứu Nguyễn Thị Như Tú ghi nhận ung thư tại một số bệnh viện tỉnh Bình Định
2010-2012 có kết quả, tổng số ca mới mắc ung thư

4


tại tỉnh Bình Định là 1.983 trường hợp, tỷ lệ nam giới mắc ung thư nhiều hơn nữ
giới. Riêng ung thư gan nam giới có tỷ lệ mắc đứng hàng đầu của tỉnh, nguyên nhân
chủ yếu do virus HBV, HCV, rượu và độc tố Aflatoxin được ghi nhận [9] [10].
1.1.3. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là:
- Vi rút viêm gan B (HBV): Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính

bị ung thư gan cao hơn người bình thường rất nhiều [2].
- Vi rút viêm gan C (HCV): cũng là một trong những ngun nhân chính gây

ung thư biểu mơ tế bào gan. Tỷ lệ ung thư gan ở người xơ gan do HCV sau 25-30
năm là khoảng 25-30% [2].
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân hàng đầu
dẫn đến HCC [11].
- Rượu: nghiện rượu được xác định là một yếu tố gây ung thư gan. Tuy nhiên

cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan. Ít có bằng chứng về tác động trực tiếp gây ung
thư gan của rượu. cũng đã có bằng chứng về tác động hiệp đồng giữa rượu và nhiễm
HBV, HCV trong việc làm tăng nguy cơ ung thư gan [2].
- Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ (châu Á:70-90%). Xơ gan

càng nặng thì khả năng bị ung thư gan càng cao [2].
- Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này

phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, ngô, khoai, sắn, đậu …khi
bảo quản trong mơi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất
mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53 [2].
- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan

nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen … cũng là các yếu tố nguy cơ
gây HCC [2].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng [2]
HCC ở giai đoạn sớm thường khơng có triệu chứng, phần lớn các bệnh nhân
được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh thường đã ở
giai đoạn muộn. Có thể gặp các triệu chứng sau.
Triệu chứng cơ năng
- Giai đoạn khơng có triệu chứng lâm sàng rõ rệt: Phần lớn bệnh nhân phát

5


hiện một cách tình cờ. Một số bệnh nhân có khối u gan khá lớn : 4-5cm cũng khơng có
triệu chứng rõ rệt hoặc dễ nhầm với các triệu chứng của bệnh gan mạn tính như mệt
mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu, đau nhẹ hạ sườn phải, sốt nhẹ, đau xương khớp.
- Giai đoạn có triệu chứng: thường ở giai đoạn muộn với các triệu chứng

thường gặp là:
+ Gầy sút nhanh: có thể trong thời gian ngắn giảm đến 4-5kg.
+ Đau hạ sườn phải: Ban đầu đau ít, thường là đau âm ỉ, về sau có thể đau rất

mạnh suốt ngày đêm, một số có cơn đau dữ dội do vỡ nhân ung thư.
+ Mệt mỏi, ăn kém, bụng đầy chướng.

Triệu chứng thực thể
- Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ chắc

cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng sinh mạch
nhiều, có thơng động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch.
- Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng da,

vàng mắt, xuất huyết dưới da.
- Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn

phải. Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương …
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.1.5.1Xét nghiệm máu [12]
- Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3, PIVKAAI… có thể tăng.
- Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Men gan, Billirubin máu, Albumin

máu, tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan.
- Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất giống

hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở các khối u
gan lớn.
- Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính.

1.1.5.2 Chẩn đốn hình ảnh [13]
- Siêu âm: Siêu âm 2D và siêu âm Doppler thuận tiện và có chi phí thấp nên là

các phương tiện đầu tiên được áp dụng để tầm soát và theo dõi điều trị HCC, nhưng

6


khơng dùng để chẩn đốn HCC. Siêu âm đánh giá hình dạng, vị trí, số lượng, kích
thước khối u gan, tình trạng bệnh lý gan nền, tình trạng dịch ổ bụng và các tổn
thương đi kèm trong ổ bụng. Siêu âm Doppler mạch máu gan cho phép đánh giá
tình trạng cấp máu của khối u, tình trạng khối u xâm lấn và di căn vào các mạch
máu lân cận, đặc biệt là tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới
- Để chẩn đốn HCC, cần có CLVT đa dãy đầu dị chụp đủ 4 thì và/hoặc MRI

động có thì động mạch trễ, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn (khoảng 3-5 phút sau khi
tiêm chất tương phản từ). CLVT động và MRI động cho phép đánh giá mức độ phân
bố mạch máu tại khối u, với hình ảnh điển hình của HCC là ngấm thuốc mạnh ở thì
động mạch và thải thuốc ở thì tĩnh mạch cửa và/hoặc ở thì muộn.
- MRI có thể phát hiện những khối u có kích thước nhỏ, nhất là các khối u <

2cm, dựa vào sự khảo sát trên nhiều chuỗi xung, đặc biệt là MRI động và chuỗi
xung khuếch tán rất nhạy trong chẩn đoán. MRI cho phép chẩn đoán phân biệt rất
tốt giữa HCC với các tổn thương khu trú khác trong gan như u máu, u tuyến
(adenoma), tăng sinh dạng nốt khu trú (focal nodular hyperplasia-FNH), di căn gan
hoặc nốt tân tạo trong xơ gan. Trong hầu hết các nghiên cứu về giá trị trong chẩn
đốn HCC, MRI đều có độ nhạy cao hơn CLVT với độ chuyên biệt từ 85% đến
100%, đặc biệt đối với các tổn thương nhỏ.
Hình ảnh điển hình của HCC trên CLVT/MRI là giảm đậm độ ở thì chưa tiêm
thuốc, ngấm thuốc mạnh ở thì động mạch và thải thuốc ở thì tĩnh mạch cửa hay thì

muộn. Ngồi giá trị chẩn đốn, CLVT/MRI cịn được sử dụng để theo dõi và đánh
giá sau điều trị HCC- Một số phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác cũng có thể
được sử dụng để chẩn đốn HCC: Chụp mạch máu, chụp Positron cắt lớp (PET).
1.1.5.3 Tế bào học và mô bệnh học
+ Tế bào học
Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào
kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan;
có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có
nhân qi, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân khơng điển hình, xuất hiện các hốc
sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ.
+ Mô bệnh học
Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác phụ thuộc
vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh.

7


Mơ bệnh học HCC có đặc điểm tế bào tương tự như mơ tả tế bào học, ngồi ra cịn
mơ tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể
đảo hay thể khơng điển hình.
1.1.6. Vấn đề chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan
1.1.6.1 Khuyến cáo chẩn đốn HCC của một số hội gan mật trên thế giới a.
Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL) [14]

Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không sử
dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các
bệnh nhân xơ gan. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra
khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên.

Hình 1.3. Hướng dẫn chẩn đốn HCC của hội gan mật châu Âu

8


b. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD) [14]
Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không
sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các
bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội gan mật Châu Âu ở
chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng/lần. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng
hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên.

Hình 1.4. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ
c. Theo Hiệp hội gan mật Nhật Bản

Điểm khác biệt giữa hướng dẫn của Nhật Bản (2010) so với các Hiệp hội khác
là bệnh nhân được chia theo hai nhóm: Nguy cơ rất cao và nguy cơ cao. Nhóm nguy cơ
rất cao gồm các bệnh nhân xơ gan do viêm gan virus B hoặc C; các đối tượng này cần
được sàng lọc bằng siêu âm và đo các dấu ấn huyết thanh mỗi 3 tháng và chụp cắt lớp
vi tính hoặc cộng hưởng từ mỗi 6-12 tháng. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nên được
siêu âm và xét nghiệm dấu ấn ung thư gan mỗi 6 tháng [15].

9


1.1.6.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 7/2020 thì chỉ chẩn đốn xác định HCC
khi tổn thương ở gan có một trong 3 tiêu chuẩn sau [13].
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ

bụng có tương phản từ + AFP tăng cao ≥ 400 ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ

bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml)
+ có nhiễm HBV và/ hoặc HCV. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán nếu bác sỹ

lâm sàng thấy cần thiết.
1.1.6.3. Chẩn đoán giai đoạn HCC
Đánh giá giai đoạn lâm sàng trong ung thư gan có ý nghĩa rất quan trọng trong
việc tiên lượng cũng như lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Bệnh lý HCC khác
với đa số các loại ung thư khác, chủ yếu sử dụng hệ thống phân loại TNM, trong ung
thư gan hệ thống phân loại này không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố chức
năng gan, một yếu tố cốt yếu ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như kết quả điều trị.

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn HCC theo Bacelona [16]

Giai đoạn

0 (rất sớm)
A (sớm)
B (trung gian)
C (tiến triển)
D (cuối)

10


Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau:
Bảng 1.2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh [17]
BẢNG ĐIỂM CHILD-PUGH

Tiêu chuẩn để đánh giá
Bệnh não gan
Cổ trướng
Bilirubin huyết thanh (mg/dl)
(µmol/L)
Albumin huyết thanh (g/dL)
Tỷ lệ Prothrombin (%)
hay INR
Bảng 1.3. Điểm tồn trạng (ECOG) [18]
Mức độ
1

Hoạt động bình thường, có thể thực hiện các hoạt động mà khơng bị
hạn chế.

2

Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể thực hiện các
cơng việc nhẹ: nội trợ nhẹ, cơng việc văn phịng …

3

Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng khơng thực hiện được công
việc. Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được.

4

Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên 50% thời
gian trong ngày.

5

Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, tồn bộ thời gian trong
ngày nằm trên giường và ghế.

6

Tử vong

1.1.6.4: Chẩn đoán phân biệt [13]
- U máu ở gan (hemangioma): khối u bắt thuốc tăng dần từ thì động mạch

gan đến thì chậm trên CT scan hoặc MRI, marker khối u của HCC bình thường, có
thể có hoặc khơng nhiễm HBV và/hoặc HCV.

11


- Các u lành ở gan như u tuyến (adenoma), tăng sinh dạng nốt (focal nodular

hyperplasia – FNH), áp xe gan, nốt vơi hóa ở gan, …: hình ảnh khơng điển hình trên
CT scan hoặc MRI, marker khối u của HCC bình thường, có thể có hoặc khơng
nhiễm HBV và/hoặc HCV, có thể xác định nhờ MRI bụng có tương phản từ đặc
hiệu hoặc sinh thiết gan.
- Ung thư đường mật trong gan: khối u bắt thuốc không đồng đều, khơng có

hiện tượng thải thuốc, marker CEA, CA 19.9 có thể tăng cao. Chẩn đoán xác định
nhờ sinh thiết gan.
- Di căn gan của các ung thư khác (ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng,

ung thư phổi, ung thư vú,…): hình ảnh bắt thuốc dạng viền trên CT scan hoặc MRI,
marker khối u tương ứng tăng cao, có tổn thương nguyên phát, …
1.1.7. Phương pháp điều trị HCC
Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp nhằm
làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa và phối hợp
các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh và tình trạng
chung của bệnh nhân [19]. Sau đây là các phương pháp điều trị HCC hiện đang
được áp dụng.
Các phương pháp điều trị triệt căn.
- Phẫu thuật cắt gan.
- Ghép gan.
- Tiêm cồn qua da (PEI).
- Đốt sóng cao tần (RFA).

Các phương pháp điều trị tạm thời
- Nút mạch hóa chất (TACE).
- Điều trị đích.
- Hóa trị liệu.
- Nút mạch bằng hạt vi cầu phóng xạ Y-90 (SIRT).
- Điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ.

12


1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II
1.2.1: AFP (Alpha Fetoprotein)
AFP là một protein bào thai, được phát hiện từ năm 1963 bởi Abelev [20] và
là marker được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị
HCC. Ở người bình thường <10ng/mL. AFP có độ nhạy từ 39-45%, độ đặc hiệu từ
76-94%, giá trị dự báo dương tính là 9-50%. Ngưỡng giá trị chẩn đoán hiện nay là

trên 200ng/mL nhất là khi phối hợp các marker khác như PIVKA-II (≥40
mAU/mL), AFP-L3 (>15%). Tuy nhiên nhược điểm của AFP là có thể tăng
ở những bệnh nhân có đợt viêm gan tiến triển và trong trường hợp khối u gan nhỏ

thường ít khi tăng AFP. Theo hiệp hội gan mật Mỹ, châu Âu, châu Á – Thái Bình
Dương hiện khơng cịn đề xuất xét nghiệm này trong chẩn đoán ung thư gan nguyên
phát mà chủ yếu để sàng lọc ở bệnh nhân có nguy cơ cao [2].
1.2.2: AFP-L3
AFP-L3 là một trong 3 dạng đồng phân của AFP (AFP-L1, AFP-L2, AFPL3). Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái
lực khác nhau. AFP-L3 là đồng phân có ái lực cao đối với LCA. AFP-L3 đặc hiệu
cho HCC bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính. Vì vậy việc định
lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó với mức độ AFP tồn phần có
ý nghĩa quan trọng trong chẩn đốn sớm HCC. Mặc dù nồng độ chỉ điểm AFP -L3
có tương quan với nồng độ của AFP, tuy nhiên thành phần phần trăm của AFP-L3
độc lập với nồng độ AFP [21]. Mốc trên 10% của AFP-L3 so với AFP toàn phần
được dùng làm giới hạn để chẩn đốn HCC.

Hình 1.5. Mơ phỏng cấu trúc phân tử AFP-L1 và AFP-L3.

13


1.2.3: PIVKA-II
PIVKA-II (hay Des- Gama- Carboxyprothrombin -DCP) là một Prothrombin
bất thường do thiếu sự hoạt hóa gama carboxylase dẫn đến giảm sự gắn nhóm
Carboxyl vào phần acid glutamic ở đoạn có đầu N tận cùng. PIVKA-II được tổng
hợp bởi các tế bào ung thư trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. Sản xuất
PIVKA-II không tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính hoặc xơ gan, và nó được xem
là có đặc hiệu cao đối với chẩn đốn HCC. Ngưỡng giá trị bình thường của PIVKA
II là 40 mAU/ml [13]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn

và có giá trị độc lập so với AFP trong việc chẩn đoán sớm HCC, kết hợp PIVKA-II
với AFP và AFP-L3 làm tăng tỷ lệ phát hiện HCC [22] [4].

Hình 1.6. Mơ phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II
Từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology JSH) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 marker PIVKA-II,
AFP và AFP-L3 [23].
1.3: Các nghiên cứu về giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đốn
ung thư biểu mơ tế bào gan
1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới
Trên thế giới đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về sự kết hợp của các marker
AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong việc chẩn đoán HCC, sau đây là một vài nghiên
cứu trong số đó.
Theo tác giả Sang Joon Park và cộng sự, nghiên cứu của nhóm tác giả đã so
sánh các giá trị chẩn đoán của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II riêng lẻ và kết hợp để tìm ra
dấu ấn sinh học hoặc bảng đánh dấu sinh học tốt nhất. Giá trị chẩn đoán của AFP

14


đã được cải thiện bằng cách kết hợp nó với PIVKA-II, nhưng việc thêm AFP-L3
khơng góp phần vào khả năng phân biệt giữa xơ gan HCC và không HCC [4].
Theo tác giả Kerstin Schütte và cộng sự khi nghiên cứu các chỉ điểm hiện
hành của ung thư gan trong theo dõi, chẩn đoán và dự đoán ung thư gan năm 2015,
tác giả nhận thấy có ba chỉ điểm huyết thanh AFP, AFP-L3, DCP (PIVKA-II) là
được đề nghị. Những chỉ điểm này là phương tiện để xác định nguy cơ ung thư gan
ở nhóm dân số có nguy cơ cao đã được FDA chấp thuận cho chỉ định. Tuy nhiên
theo hướng dẫn của AASLD và EASL chỉ ứng dụng một phần các chỉ điểm này.
Hầu hết ở các nghiên cứu, việc thực hiện các chỉ điểm trong phát hiện HCC đã
không đặt ra trong việc giám sát mà chỉ so sánh nồng độ chỉ điểm định trước ở
những bệnh nhân HCC với một nhóm so sánh ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính [24].

Nồng độ AFP, AFP-L3 và DCP trong huyết thanh tăng có ý nghĩa ở bệnh
nhân ung thư biểu mơ tế bào gan so với bệnh nhân có bệnh gan mạn tính. Sự kết
hợp của AFP, AFP-L3 và DCP vượt trội hơn so với một dấu ấn sinh học duy nhất
trong phát hiện HCC. Hơn nữa, hiệu suất của mơ hình GALAD cao hơn đáng kể so
với sự kết hợp đơn giản của ba dấu ấn sinh học này [25].
1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam
Nghiên cứu của Mai Trong Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương và cộng sự,
thực hiện nghiên cứu các chỉ điểm AFP, AFP-L3, PIVKA-II huyết thanh trên 67 nhân
viên y tế khỏe mạnh và 60 bệnh nhân HCC tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả giá trị
trung bình AFP ở nam giới 1,21±0,49ng/mL, nữ giới 1,26±0,59ng/mL; PIVKA-II
ở nam 20,85±6,19mAU/mL; nữ giới 14±3,74mAU/mL. Ở nhóm HCC, trung vị, giá

trị nhỏ nhất, lớn nhất của AFP: 267(0,9-254571,8)ng/mL; AFP-L3:5,1%(0,5-92,6)%
và PIVKA-II: 841(5-1188611). Tác giả kết luận: có mối liên quan giữa nồng độ
AFP, AFP-L3, PIVKA-II với kích thước khối u và 10% bệnh nhân HCC có 3 chỉ số
trên nằm trong giới hạn bình thường.
Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa, Phạm Cẩm Phương, Trần Đình Hà, Nguyễn
Thuận Lợi và cộng sự thực hiện định lượng AFP, AFP –L3, PIVKA II trên 1931 mẫu
huyết thanh của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại bệnh viện Bạch Mai từ năm
2016 đến tháng 3 năm 2019. Số lượng bệnh nhân nam chiếm đa số, tỷ lệ bệnh nhân có
độ tuổi cao mắc HCC cao hơn, trong đó nhóm bệnh nhân > 60 tuổi chiếm số lượng lớn
nhất ở cả 2 giới (48,9% ở nam và 43,2% ở nữ). Chỉ số trung bình của AFP ở bệnh nhân
HCC là 13139,14ng/mL, của % AFP-L3 là 29,38% và PIVKA-II là

15