Đề cương sản xuất thuốc

MỤC LỤC
SẢN XUẤT THUỐC

Lý thuyết .............................................................................................................. 3
Câu 1: Trình bày các bước trong nâng cấp quy trình sản xuất?............................ 3
Câu 2: Trình bày u cầu về khơng gian trong nâng cấp quy trình sản xuất
thuốc? .................................................................................................................... 3
Câu 3: Trình bày mục đích của nâng cấp quy trình sản xuất thuốc? .................... 4
Câu 4: Vẽ sơ đồ các mốc phát triển sản phẩm thuốc theo từng GĐ trong ngành
CNDP .................................................................................................................... 5
Câu 5: Trình bày mục đích của thẩm định quy trình sản xuất? ............................ 5
Câu 6 : Kể tên các tính chất của dược chất cần phải thẩm định và nêu sự ảnh
hưởng của chúng đến quá trình sản xuất và chất lượng sản phẩm? ...................... 6
Câu 7: Kể tên các loại thẩm định quy trình sản xuất thuốc?................................. 7
Câu 8 : Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định trước? 7
Câu 9: Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – độ đồng đều khi trộn bộn kép về:
phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành? .............................. 8
Câu 10: Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định đồng
thời? ....................................................................................................................... 8
Câu 11: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra- độ ẩm hạt sau sấy khô về:
phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành? Cho ví dụ? ........... 9
Câu 12: Trình bày mục đích của thẩm định nguyên liệu đầu vào? ....................... 9
Câu 13: Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm hồi cứu? . 10
Câu 14: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra –phân bố kích thước hạt về:
phương pháp kiểm soát và cách tiến hành?......................................................... 11
Câu 15: Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định lại? . 11

1


Câu 16: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra – độ trơn chảy của cốm hạt về:

phương pháp kiểm sốt và cách tiến hành(trình bày 3 phương pháp thẩm định độ
trơn chảy)............................................................................................................. 12
Câu 17: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra – độ đồng đều khối lượng viên
nén, viên nang về: phương pháp đánh giá theo dược điển, cho ví dụ cụ thể? .... 12
Câu 18: Phân tích đặc điểm của giai đoạn trộn khô (biến đầu vào, biến đầu ra và
ảnh hưởng gì đến chất lượng viên) trong qtsx viên nén? .................................... 13
Câu 19: Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart là gì? Trình bày các bước trong thiết
lập biểu đồ Shewhart? ......................................................................................... 14
Câu 20: Phân tích đặc điểm của giai đoạn sấy hạt (biến đầu vào,biến đầu ra và
ảnh hưởng gì đến chất lượng viên) trong qtsx viên nén? .................................... 14
Câu 21 : Phân tích đặc điểm của giai đoạn bao phim ( biến đầu vào,biến đầu ra
và ảnh hưởng gì đến chất lượng viên) trong qtsx viên nén bao? ........................ 15
Câu 22: Phương pháp thực nghiệm để tính chỉ số nén trong đánh giá và áp dụng
thẩm định độ trơn chảy của khối bột/ hạt/ cốm? ................................................. 16
BÀI TẬP ............................................................................................................. 19
Bài 1: Trộn bột kép ( thiết kế, mô tả, thông số khuật/nâng cấp – ý nghĩa/thẩm
định, cách thẩm định) .......................................................................................... 19
Bài 2: Nhào ẩm/thiết bị nhào cao tốc; tạo hạt/thiết bị tầng sôi (mô tả, thông số
khuật/nâng cấp – ý nghĩa) ................................................................................... 20
Bài 3 Sấy: cách thẩm định giai đoạn sấy hạt? ..................................................... 21
Bài 4.Dập viên (mô tả, thông số khuật/nâng cấp – ý nghĩa/thẩm : định, cách
thẩm định)............................................................................................................ 22
Bài 5. Bao phim (mô tả, thông số khuật/nâng cấp – ý nghĩa/thẩm định, cách
thẩm định)............................................................................................................ 23

2


Lý thuyết
Câu 1: Trình bày các bước trong nâng cấp quy trình sản xuất?

Trả lời: Các bước trong nâng cấp quy trình sản xuất thuốc là: có 6 bước
• Bước 1: Xác định lợi nhuận của sản phẩm dựa trên:
- Quy mô thị trường dự kiến
-

Khả năng bán cạnh tranh
Đưa ra hướng dẫn về các chi phí sản xuất cho phép

• Bước 2: Tiến hành nghiên cứu trong phịng thí nghiệm và đồng thời lập kế
hoạch nâng cấp quy mơ.
• Bước 3:Xác định các bước kiểm soát quan trọng trong quy trình để sx
• Bước 4: Tiến hành nghiên cứu sơ bộ ở quy mô lab nhưng với lô lớn hơn với
các thiết bị được sử dụng có thể kiểm sốt được về tốc độ, thơng số để hỗ trợ
thiết kế SX thử nghiệm
• Bước 5: Thiết kế và XD một dây truyền sản xuất thử nghiệm bao gồm các quy
định cho
- Quy trình sản xuất
- Kiểm sốt mơi trường
-

Hệ thống làm sạch và khử trùng
Đóng gói

-

Hệ thống xử lý chất thải đáp ứng yêu cầu cơ quan quản lý

• Bước 6: Đánh giá kết quả của dây truyền sản xuất thử nghiệm ( sản phẩm và
quy trình)
- Bao gồm cả tính kinh tế của quy trình để thực hiện bất kỳ điều chỉnh và quyết

định về việc có hay không để tiến hành phát triển một dây truyền sản xuất hồn
thiện ở quy mơ sx cơng nghiệp.
- Thiết kế sản xuất thử nghiệm: Xây dựng công thức và sự phát triển quy trình,
Sx để cung cấp cho thử nghiệm lâm sàng, Đánh giá về kỹ thuật, nâng cấp quy
mô và chuyển giao.

Câu 2: Trình bày u cầu về khơng gian trong nâng cấp quy trình sản xuất
thuốc?
Trả lời: Các u cầu về khơng gian trong nâng cấp qtsx thuốc
• Quản lý và xử lý thông tin

3


-

Văn phịng đầy đủ, khơng gian hợp lý phù hợp cho cả nhà khoa học và kỹ thuật
làm việc

-

Nên tiếp giáp với khu vực sản xuất thử nghiệm sản phẩm

• Phòng/khu vực đánh giá về thử nghiệm vật lý: khu vực này cung cấp không
gian cho các thiết bị sử dụng để đánh giá thử nghiệm vật lý.
• Khơng gian để lắp đặt dây truyền thiết bị sx thử nghiệm:
+ phù hợp nơi lắp đặt các thiết bị cần thiết để sx các dạng bào chế cần sx thử
nghiệm.
+ Các tbsx ở quy mô trung gian và quy mô sx công nghiệp là rất cần thiết trong
việc đánh giá những ảnh hưởng của nâng cấp quy mô các công thức nghiên cứu

và quy trình.
+ Thiết bị sử dụng nên có thể di rời được. Sau khi sử dụng có thể được chuyển
vào bảo quản trong phịng kho nhỏ
+ Khơng gian để làm sạch các thiết bị cũng cần được cung cấp phù hợp
• Khu vực lưu trữ bảo quản
- Cần có 2 khu vực được phân chia cho dược chất cũng như tá dược:
+ Khu vực lưu trữ nguyên liệu đã được chấp nhận
+ Khu vực lưu trữ nguyên liệu chưa được chấp nhận
- Cần phân chia khu vực khác nhau để bảo quản/ lưu trữ
+ Các nguyên liệu đang trong quá trình sx
+ Thành phẩm được sx từ sx thử nghiệm
+ Mẫu giữ lại
+ Khu vực lưu trữ cho các bao bì đóng gói
+ Khơng gian có kiểm sốt môi trường cho các mẫu nghiên cứu độ ổn định

Câu 3: Trình bày mục đích của nâng cấp quy trình sản xuất thuốc?
Trả lời: Mục đích của nâng cấp quy trình sản xuất thuốc là:
- Để thử nghiệm quy trình trên một mơ hình của nhà máy được đề xuất trước khi
cam kết đầu tư khoản tiền lớn cho sản xuất sản phẩm
- Kiểm tra công thức: xác định khả năng khả thi khi sản xuất ở quy mô lớn và có
-

cần sự điều chỉnh/thay đổi trong quy trình hay khơng?
Đánh giá và thẩm định cho quy trình và thiết bị
Xác định các điểm quan trọng của quy trình sản xuất
Hướng dẫn q trình sản xuất và kiểm tra/kiểm sốt qtsx
Đưa ra công thức sx gốc với hướng dẫn cho quá trình thực hiện sx

4

-

Tránh xảy ra sự cố khi sản xuất ở quy mô lớn hơn.

Câu 4: Vẽ sơ đồ các mốc phát triển sản phẩm thuốc theo từng GĐ trong
ngành CNDP

Câu 5: Trình bày mục đích của thẩm định quy trình sản xuất?
Trả lời: Mục đích của thẩm định quy trình sản xuất:
• Để rà sốt:
- Thẩm định, phân tích rủi ro và những bước then chốt trong quá trình sản xuất
- Những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định

5


VD: trộn khơ, dập viên, tiệt trùng
-

Hồn thành việc thẩm định và báo cáo

• Nhằm khẳng định độ tin cậy, có thể lặp lại, được kiểm sốt
- Ít nhất có 03 lơ liên tiếp đầu tiên có thể lặp lại
-

Phải kiểm tra và loại trừ các sai sót trong qtsx
Nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm, cần được chứng minh bằng tài liệu thực
nghiệm
VD: sự sai lệch so với tài liệu, các quyết định và các lập luận thông qua báo cáo

bất thường

-

Khơng nên thẩm định những quy trình khơng có cơ sơ khoa học

• Đảm bảo chắc chắn qtsx tạo các sp theo u cầu
• Đảm bảo tính ổn định của qtsx và thành phẩm
• Giảm thiểu hao hụt trong qtsx do sp bị loại bỏ ít hơn
• Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tơt hơn
• Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm sốt và cải tiến q trình.

Câu 6 : Kể tên các tính chất của dược chất cần phải thẩm định và nêu sự
ảnh hưởng của chúng đến quá trình sản xuất và chất lượng sản phẩm?
Trả lời: Các tính chất của dược chất và sự ảnh hưởng
• Tạp của dược chất, mức độ không tinh khiết: Độ ổn định dược chất, nhất là tạp
kim loại nặng, dược chất bị biến đổi làm giảm hàm lượng → ảnh hưởng chỉ tiêu
định lượng, tạp của thành phẩm.
• Tính chất vật lý:
- Dạng thù hình của dược chất: Độ ổn định, độ hòa tan của dược chất → ảnh
hưởng đến độ hòa tan của thành phẩm
- Độ tan
- Ngậm nước hay khan: Độ tan của thành phẩm
- Kích thước tiểu phân: Ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng, hàm lượng
- Hình dạng: Độ trơn chảy, chịu nén
- Tỷ trọng: Độ đồng đều khối lượng
-

Tính háo ẩm của dược chất: Độ ổn định của dược chất
Độ xốp: độ cứng của viên

Nhiệt độ nóng chảy

6


Câu 7: Kể tên các loại thẩm định quy trình sản xuất thuốc?
Trả lời:
• Khái niệm thẩm định quy trình: là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản
xuất có khả năng tạo ra sản phẩm đồng nhất, ổn định về chất lượng qua từng lơ
mẻ.
• Thẩm định là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ rằng các bước then chốt trong
q trình sản xuất có tính đồng nhất và có khả năng tái lặp
• Các loại thẩm định quy trình sản xuất thuốc
- Thẩm định tiên lượng/ thẩm định trước: là việc thiết lập bằng văn bản về một
qtsx, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng trong sx dựa trên đề
cương có trước. Thẩm định được tiến hành trước khi sx thường quy sản phẩm
thương mại.
-

Thẩm định đồng thời/ thẩm định tiếp: là việc thẩm định được tiến hành đồng
thời khi tiến hành sản xuất thương mại. Trong trường hợp các thuốc hiếm, số
lượng lơ sản xuất mỗi năm dự kiến ít có thể chấp nhận thẩm định đồng thời.

-

-

Thẩm định hồi cứu/ thẩm định lùi: là việc thẩm định được thực hiện với những
quy trình sản xuất đã triển khai nhiều năm, ổn định và không thay đổi bằng
cách sử dụng các dữ liệu có sẵn trong q trình sản xuất, kiểm tra và kiểm sốt

để chứng minh quy trình có tính ổn định.
Tái thẩm định/ thẩm định lại: chứng minh sự thay đổi ( chủ định hay không chủ
định) trong q trình sản xuất là khơng ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của
sản phẩm đã đăng ký bằng cách rà sốt thường xun và phân tích xu hướng.

Câu 8 : Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định
trước?
Trả lời: Thẩm định trước
• Khái niệm: là việc thiết lập bằng văn bản về một qtsx, quy trình thao tác, hệ
thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng trong sx dựa trên đề cương có trước. Thẩm định
được tiến hành trước khi sx thường quy sản phẩm thương mại.
• Đặc điểm: phát triên sản phẩm mới hoặc tiếp nhận 1 sp được chuyển giao từ 1
cơ sở khác. Hoặc sp cũ, quy trình cũ nhưng có thay đổi lớn về cơng thức, TCCL,
thiết bị chính trong qtsx
• Phương pháp: thực nghiệm
- Dự kiến các gđ trọng yếu trong qtsx
- Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng

7


-

Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho phép triển khai quy trình, nếu chưa đạt thì sửa
đổi/ bổ sung qt và thẩm định lại.

• Điều kiện:
- Chuẩn bị trước thẩm định
-

Thực hiện trên 3 lơ liên tiếp

Câu 9: Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – độ đồng đều khi trộn bộn
kép về: phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành?
Trả lời: Kiểm soát biến đầu ra – độ đồng đều khi trộn bột kép
• Phương pháp kiểm sốt: Đánh giá bằng chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng, thông
qua các chỉ số CV (RSD) với CV <= 3% (hệ số biến thiên (CV), còn được gọi là
độ lệch chuẩn tương đối (RSD), là một thước đo tiêu chuẩn hóa độ phân tán của
phân phối xác suất hoặc phân phối tần số)
• Cách tiến hành: lấy >= 10 mẫu (FDA) vị trí thích hợp, mỗi mẫu có khối lượng
xấp xỉ 3 lần đơn vị thành phẩm.
• Yếu tố quyết định độ đồng đều về hàm lượng: cơng thức và quy trình.
• Ví dụ: sơ đồ lấy mẫu
- Thời điểm: 10, 15, 20p
- Số lượng: 5, 6 mẫu; FDA:10/18 mẫu
-

Cỡ: khoảng 1-3 lần khối lượng 1 đơn vị liều

-

Mỗi mẫu thử đạt giới hạn định lượng trong Tiêu chuẩn chất lượng/Dược điển
(90-110%)
RSD <=3%
Tối thiểu mẫu kiểm tra: 10/18 mẫu thử
Nên lấy mẫu ở các vị trí có khả năng trở thành “điểm chết”. mỗi mẫu có khối
lượng xấp xỉ khối lượng 1-3 viên/đơn vị sản phẩm cuối cùng.

-

Câu 10: Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định
đồng thời?
Trả lời: Thẩm định đồng thời
• Khái niệm: là việc thẩm định được tiến hành đồng thời khi tiến hành sx thương
mại. Trong trường hợp các thuốc hiếm, số lượng lô sx mỗi năm dự kiến ít có thể
chấp nhận thẩm định đồng thời.
• Đặc điểm:

8


-

Thẩm định 1 số vấn đề để hoàn thiện 1 qtsx đã được thẩm định trước (VD:
thuốc có tuổi thọ ngắn)

-

Thẩm định mức độ ảnh hưởng đối với vài sự thay đổi nhỏ (VD: kích thước,
hình dáng, khối lượng của viên nén)
Thẩm định một qt đã được thẩm định trước tại cơ sở A và được chuyển giao

-

cho cơ sở B
Có thể kết hợp 1 phần với việc nghiên cứu về độ ổn định

-

• Phương pháp: thực nghiệm

• Điều kiện: - Chuẩn bị trước thẩm định
- Thực hiện trên 3 lơ liên tiếp

Câu 11: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra- độ ẩm hạt sau sấy khô về:
phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành? Cho ví dụ?
Trả lời: Kiểm sốt biến đầu ra – độ ẩm hạt sau sấy khơ
• Phương pháp kiểm sốt: đánh giá chỉ tiêu “mất khối lượng do làm khơ”
• Giới hạn yêu cầu: tùy từng công thức, thường <2% hoặc 1-3%
• Cách tiến hành: n>=3 mẫu, ở vị trí thích hợp; xác định hàm lượng ẩm, kết quả
trong khoảng yêu cầu; RSD càng nhỏ càng tốt.
• Yếu tố quyết định
- Yếu tố cơng thức
-

Yếu tố quy trình

• VD: thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh. Độ
ẩm yêu cầu sau sấy 2-3%, nhiệt độ sấy 50oC, thiết bị sấy tầng sôi. Hạt sau khi
sấy lấy ngẫu nhiên 5 mẫu ở 5 vị trí khác nhau trong lô tại các thời điểm, mỗi
mẫu làm 2 lần mẫu.

Câu 12: Trình bày mục đích của thẩm định ngun liệu đầu vào?
Trả lời: Mục đích của nguyên liệu đầu vào:
• Thẩm định qui trình các dạng thuốc bắt đầu từ thẩm định các nguyên liệu đầu
vào ( dược chất – API và tá dược)
• Nghiên cứu tiền cơng thức không thuộc phần thẩm định, nhưng là một trong các
bước quan trọng trong chu trình phát triên
• Khác nguồn ngun liệu, khác sản phẩm cuối
• Khác biệt về nguyên liệu giữa các nhà sx do:

9


-

Phương pháp vận chuyển

-

Sự tiếp xúc của nguyên liệu với nhiệt độ, độ ẩm, oxy, ánh sáng

-

Sự tuân thủ các nguyên tắc trong qt thao tác và kiểm soát, trang thiết bị…
Q trình phân tích đánh giá chất lượng

• Để giảm thiểu sự khác nhau của nguyên liệu đầu vào cần:
- Kiểm soát các chỉ tiêu chất lượng: KTTP, hàm ẩm, cắn tro, tạp kim loại nặng..
-

Thẩm định >= 3 lô mỗi nguyên liệu đầu vào từ nhà cung cấp đầu tiên và nhà

-

cung cấp thay thế
Đánh giá ổn định của nguyên liệu

-

Sx thử 1 lô với nguyên liệu đầu vào có các chỉ tiêu chất lượng và độ ổn định

chấp nhận được

-

Kiểm tra cơ sở sx của nhà cung cấp đánh giá về: qtsx, kiểm sốt trong q trình,
thực trạng của thiết bị, mức độ đáp ứng của thiết bị với yêu cầu qui định

Câu 13: Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm hồi
cứu?
Trả lời: Thẩm định hồi cứu
• Khái niệm: là việc thẩm định được thực hiện với những qtsx đã triển khai nhiều
năm, ổn định và không thay đổi bằng cách sử dụng các dữ liệu có sẵn trong qtsx,
kiểm tra và kiểm sốt để chứng minh quy trình có tính ổn định.
• Đặc điểm:
- Qtsx cũ mà khơng có sự sửa đổi về:
+Bào chế (công thức, hoạt chất,thiết bị hay cỡ mẻ)
+kiểm nghiệm (tiêu chuẩn hay phương pháp)
+ kiểm tra trong q trình sx
+thiết bị sx
- Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm của các giai đoạn trọng yếu
- Có đủ dữ liệu thống kê của 10-20 lơ/mẻ được sx liên tục:
+ Hồ sơ sx
+ biểu đồ kiểm tra trong qtsx
+ kết quả kiểm nghiệm của sp
+ hồ sơ phân bổ nhân sự
+ dữ liệu về ổn định của sản phẩm
- Khơng có tiền sử loaik bỏ sản phẩm do sai sót của nhân viên hoặc thiết bị có
liên quan đến tính thích hợp của hệ thống

10

• Phương pháp: toán thống kê
• Điều kiện:
- Sản phẩm khơng được thẩm định trước đó
• Các lơ sx trước đó ổn định ( 20-30 lơ).

Câu 14: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra –phân bố kích thước hạt về:
phương pháp kiểm soát và cách tiến hành?
Trả lời: Kiểm sốt biến đầu ra – phân bố kích thước hạt
• Mục đích: đảm bảo đồng nhất chất lượng hạt/cốm, độ đồng đều khối lượng viên
giữa các lơ/mẻ
• Phương pháp kiểm sốt: xác định bằng rây nhiều tầng
• Cách tiến hành
-

Số mẫu: >=3 (5)
Khối lượng mẫu: 100g
Vẽ biểu đồ phân bố kích thước tiểu phân

Câu 15: Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định
lại?
Trả lời: Thẩm định lại
• Khái niệm: chứng minh sự thay đổi ( chủ định hay không chủ định) trong một
qtsx là không ảnh hưởngđáng kể đến chất lượng của sản phẩm đã đăng ký bằng
cách rà sốt thường xun và phân tích xu hướng)
• Đặc điểm:
- Thay đổi nguyên liệu đầu vào (DC, TD, bao bì)
- Thay đổi nhà sx dược chất
- Thay đổi trong qtsx (thời gian trộn, nhiệt độ sấy, cỡ lô….)

- Thay đổi về thiết bị
- Thay đổi nhà xưởng, địa điểm sản xuất
- Phát hiện những thay đổi thơng qua phân tích xu hướng
- Thay đổi chỉ tiêu chất lượng
-

Thay đổi cỡ lô sản xuất
Thay đổi nhỏ trong qtsx và cơng thức bào chế

• Phương pháp: thực nghiệm
• Điều kiện:
- Chuẩn bị trước thẩm định

11


-

Thực hiện trên 3 lơ liên tiếp

Câu 16: Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – độ trơn chảy của cốm hạt
về: phương pháp kiểm soát và cách tiến hành(trình bày 3 phương pháp
thẩm định độ trơn chảy)
Trả lời: kiểm soát biến đầu ra – độ trơn chảy của cốm hạt
• Mục đích: đảm bảo đồng nhất chất lượng hạt/cốm, độ đồng đều khối lượng viên
giữa các lơ/mẻ
• Phương pháp: đo chỉ số Carr, tốc độ chảy, góc nghỉ …(tính góc nghỉ α theo cơng
thức tgα= H/R; H là chiều cao của khối bột, R là bán kính vịng khối bột, α phải
nằm trong khoảng 30-38độ.
• Cách tiến hành:

- Số mẫu: >=3 (5)
-

Khối lượng mẫu: đủ phân tích
Vẽ đồ thị khối lượng của bột chảy/thời gian

• Các yếu tố quyết định về chất lượng cốm/hạt: cơng thức, qui trình.
• Vd: trộn cốm với tá dược trơn bằng máy trộn cao tốc, lấy mẫu tại 5 vị trí tại 3
thời điểm 10,15,20 phút. Mỗi mẫu tiến hành đo 2 lần.

Câu 17: Trình bày cách kiểm sốt biến đầu ra – độ đồng đều khối lượng
viên nén, viên nang về: phương pháp đánh giá theo dược điển, cho ví dụ cụ
thể?
Trả lời: Kiểm soát biến đầu ra- độ đồng đều khối lượng viên nén, viên nang
• Mức độ: bắt buộc phải đánh giá.
• Phương pháp đánh giá: pp dược điển
- Đánh giá bằng cách so sánh chênh lệch khối lượng từng viên so với khối lượng
trung bình
- Cách tiến hành: lấy theo tần suất, càng dày càng tốt
- Yêu cầu: đạt
- Nhược điểm: khơng phát hiện xu hướng ảnh hưởng, khó đánh giá hiệu năng
thiết bị
• Ví dụ: Sử dụng các biểu đồ kiểm soát Biểu đồ Shewhart (Biểu đồ Shewhart X
trung bình ( kiểm sốt giá trị trung bình) và Biểu đồ Shewhart R ( kiểm
soát phạm vi quan sát)

12


Câu 18: Phân tích đặc điểm của giai đoạn trộn khơ (biến đầu vào, biến đầu

ra và ảnh hưởng gì đến chất lượng viên) trong qtsx viên nén?
Trả lời: Giai đoạn trộn khơ
1. Biến đầu vào
• Thiết bị
- Loại thiết bị: ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng, độ mịn của nguyên liệu
và khối lượng mẻ trộn
-

Tỷ lệ nguyên liệu/thùng trộn: tỉ lệ này ảnh hưởng đến khả năng bột có được
trộn đều về hàm lượng hay khơng, thùng trộn nhỏ quá khó đồng đều , thùng
trộn to quá làm hư hao nguyễn liệu và giảm năng xuất

-

Thời gian trộn: ảnh hưởng đến độ đồng đều về hàm lượng , làm ảnh hưởng đến
chất lượng Viên

• Đặc tính tiểu phân: ảnh hưởng đến độ đồng đều khi trộn , độ rã, độ hịa tan
- Tỷ trọng thơ,biểu kiến: tỉ trọng thấp khó trộn hơn
- Hình dạng tiểu phân
- Phân bố KTTP
- Diện tích bề mặt tiếp xúc
• Kiểu kỹ thuật trộn: cần sử dụng để phù hợp với từng loại nguyễn liệu có tỉ trọng
và độ mịn khác nhau, yêu cầu về độ đồng đều hàm lượng viên
-

Nhào lộn

-

Đối lưu (kiểu hành tinh hoặc sử dụng tốc độ cao)
Nén khí (tầng sơi)

• Tốc độ trộn: quyết định mức độ (phân cắt tốt hoặc kém)
•
2.
-

Thời gian trộn: phụ thuộc vào công thức, kỹ thuật, tốc độ trộn
Biến đầu ra:
Độ đồng đều hàm lượng
Tỷ trọng thơ, biểu kiến
Hình dạng tiểu phân
Phân bố KTTP

ảnh hưởng đến độ đồng đều về hàm lượng, độ rã, độ tan của Viên nén
Kết luận: tìm ra được tốc độ trộn và thời gian trộn tối ưu.

13


Câu 19: Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart là gì? Trình bày các bước trong
thiết lập biểu đồ Shewhart?
-

-

Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart: so sánh giá trị trung bình với một giá trị lý
thuyết trên đồ thị.
+ Một đường trung tâm được vẽ theo giá trị trung bình của các số liệu thông kê

+ Đường UCL và LCL chỉ ra ngưỡng mà tại đó các điểm dữ liệu khơng được
vượt qua, thường tại 3 lần độ lệch chuẩn từ đường trung tâm.
Thường có 2 loại biểu đồ được sử dụng đồng thời:
+ Biểu đồ Shewhart 𝑋̅ (kiểm soát giá trị TB)
+ Biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát)

-

Trường hợp  2 phép đo/lần đo: khoảng R= Xmax – Xmin (Nghiên cứu hồi cứu
cần phải có ít nhất 20 lơ với ít nhất 2 thơng số trong mỗi lơ (n)).
+ Trong mỗi lơ, tính tốn giá trị trung bình 𝑋̅ và phạm vi quan sát 𝑅̅. Đơi khi,
dữ liệu chỉ ghi lại giá trị trung bình 𝑋̅ , Xmax và Xmin
+ Xây dựng 2 biểu đồ. Biểu đồ đầu tiên biểu diễn giá trị trung bình theo số lô
hay theo thời gian. Biểu đồ thứ 2 biểu diễn phạm vi quan sát R theo số lô hay
theo thời gian.
+ Tính tốn giá trị trung bình của TB và R là 𝑋̿ và 𝑅̅, biểu diễn các giá trị này
bằng đường kẻ ngang trên biểu đồ 𝑋̅ và biểu đồ R.
+ Tính các giá trị giới hạn kiểm soát như sau:
Biểu đồ 𝑋̅

-

Biểu đồ R

UCL (giới hạn trên)

𝑋̿ + A2𝑅̅

D4𝑅̅

LCL (giới hạn dưới)

𝑋̿ - A2𝑅̅

D3𝑅̅

+ Biểu diễn UCL và LCL bằng đường kẻ ngang trên biểu đồ tương ứng.
Trường hợp duy nhất có một ghi chép/lần đo:
+ Ví dụ: Thông số của 30 lô được ghi lại, nhưng mỗi lơ chỉ có một thơng số, ký
hiệu là x1, x2,…,x30, 𝑋̅ = (xi)/30
+ Tính các giá trị: x2 = x1; x3-x2,… xi+1-xi,… x30-x29 lấy giá trị tuyệt đối.

Câu 20: Phân tích đặc điểm của giai đoạn sấy hạt (biến đầu vào,biến đầu ra
và ảnh hưởng gì đến chất lượng viên) trong qtsx viên nén?
Trả lời: Giai đoạn sấy hạt
1. Biến đầu vào:

14


-

Loại thiết bị: cơng suất, dung tích (sấy tĩnh,sấy tầng sơi): cơng suất và dung tích
ảnh hưởng đến độ đồng đều về hàm ẩm trong giai đọan sấy hạt dẫn độ trơn chảy

-

khác nhau trong quá trình dập Viên , ảnh hưởng đến độ đồng đều về hàm lượng
, độ ẩm , chất lượng viên
Nhiệt độ đầu vào, đầu ra: nhiệt độ quá cao làm ảnh hưởng chất chất lượng của

dược chất và tá dược, nhiệt độ đầu ra nhanh làm cho q trình sấy kéo dài, tốn
chi phí sản xuất ,hoặc có thể hạt bị vón cục,khó trơn chảy dẫn đến ảnh hưởng
chất lượng viên

-

-

Thổi khí (lưu thơng khí): lưu thơng khí kém làm cho q trình sấy hạt bị ảnh
hưởng, nhiều vị trí hạt bị vón cục , độ ẩm cao , ảnh hưởng đến độ trơn chảy, độ
đồng đều về hàm lượng và chất lượng viên
Độ đồng đều nhiệt độ sấy: yêu cầu mẻ sấy phải có chất lượng đồng đều nên yêu

cầu độ đồng đều nhiệt độ sấy ở các vị trí khác nhau
2. Biến đầu ra
- Độ ẩm: ảnh hưởng đến độ ổn định của viên thuốc
-

Kích thước tiểu phân: a/h đến độ trơn chảy dẫn đến a/h đến khối lượng, hàm
lượng viên
Độ xốp: khối lượng viên

Câu 21 : Phân tích đặc điểm của giai đoạn bao phim ( biến đầu vào,biến
đầu ra và ảnh hưởng gì đến chất lượng viên) trong qtsx viên nén bao?
Trả lời: Giai đoạn bao phim
1. Đặc tính viên nhân
- Độ bền cơ học: nếu vỡ, bở sẽ làm khó bao.
- Hình dạng: cầu dễ vỡ
- Khắc chữ: khó
2. Loại thiết bị

- Khối lượng mẻ bao:Nhiều sẽ khó bao, dính viên
- Nồi bao: nhỏ quá hoặc lớn quá so với khối lượng viên cần bao cũng ảnh hưởng
đến khả năng bao viên, làm cho dính viên, bao quá dày hoặc quá mỏng, ảnh
hưởng đến độ rã, độ tan, chất lượng viên
- Bao tầng sôi:
3. Tốc độ quay của nồi bao: quay nhanh viên văng ra thành dễ vỡ, chậm thì dính.
- Súng phun

15


+Số lượng: nhiều vùng phun rộng sẽ hao hụt dịch bao, ít vùng phun hẹp viên
bao khơng đồng đều
+ Loại: phù hợp với nồi bao
+Vị trí phun: nếu xa bay hơi mất dung môi bao, hao hụt dịch bao, diện tích
phun rộng hơn. Nếu gần thì diện tich phun hẹp, phun khơng tới, khơng đồng

-

đều
+Kích thước vịi phun:
Tốc độ phun: Nhanh thì hao hụt dịch bao, viên bao quá mỏng hoặc k được bao ,
chậm cũng tương tự , do vậy tốc độ phun cần điều chỉnh cho phù hợp với khối
lượng viên và khối lượng dịch bao và yêu cầu của từng loại viên nén…

4. Dòng chuyển động viên
- Nhiệt độ khí vào, khí ra: ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất
5. Dung dịch bao
- Nồng độ: ảnh hưởng đến thời gian bao viên, tốc độ bao và độ dày của màng bao
- Độ nhớt: cao, tốc độ phun kém ảnh hưởng đến khả năng bao dẫn đến ảnh hưởng

-

chất lượng viên
Độ dày của màng : ảnh hưởng đến độ rã, độ tan
Dung mơi tồn dư: dính nồi bao, ảnh hưởng đến các mẻ thuốc khác

Câu 22: Phương pháp thực nghiệm để tính chỉ số nén trong đánh giá và áp
dụng thẩm định độ trơn chảy của khối bột/ hạt/ cốm?
Trả lời:
• Mức độ đánh giá: bắt buộc
• Độ trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến khả năng phân phối khối bột do đó
ảnh hưởng đến sự biến thiên về hàm lượng dược chất, biến thiên về khối
lượng,sự thay đổi lực nén của các dạng thuốc này.
• Độ trơn chảy của bột /hạt/cốm: phân liều chính xác, giảm ma sát giúp hạt trượt
dễ dàng trên bề mặt máy, khơng dính máy và lực nén được truyền đồng đều
trong tồn khối. Đây chính là tính chịu nén của thuốc.
• Độ trơn chảy của khối bột: thời gian chảy và tốc độ chảy, góc chảy α, tgα= 2h/d
(h: chiều cao của hình chóp, d: đường kính khối bột)
• Phương pháp kiểm soát: chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng CV< 5% ( độ trơn chảy
của khối hỗn hợp)
• Tiến hành:
- Số mẫu: >= 10/18 mẫu (FDA) vị trí thích hợp

16


-

Khối lượng mẫu xấp xỉ 3 đơn vị thành phẩm

-

Vẽ đồ thị khối lượng của bột chảy/thời gian hoặc test tương đương

-

Các yếu tố quyết định độ đồng đều hàm lượng: cơng thức, quy trình.

• Ví dụ:

17


18


BÀI TẬP
Bài 1: Trộn bột kép ( thiết kế, mô tả, thông số khuật/nâng cấp – ý
nghĩa/thẩm định, cách thẩm định)
Trả lời:
• Nguyên tắc trộn bột kép:
+ Nếu tỷ lệ dược chất > 10% thì trộn 1 giai đoạn
+ Nếu tỷ lệ dược chất <=10% thì trộn 2 giai đoạn
-

Gđ 1: trộn hỗn hợp bột mẹ: DC + 1 phần TD theo nguyễn tắc đồng lượng

-

Gđ 2: nếu hỗn hợp bột mẹ > 10% thì trộn 1 gđ

Nếu hỗn hợp bột mẹ <=10% trộn tiếp giống gđ 1, khi nào hỗn hợp bột mẹ

-

>10% thì trộn 1 gđ.
Nêú tỷ lệ dược chất nhỏ hơn 1% : trộn đồng lượng hoặc hịa tan DC vào TD và
dung mơi thích hợp.

-

VD: trộn bột kép có dược chất A: 6kg, tá dược B: 94kg
Dược chất <10% tá dược: trộn 2 gđ
Gđ 1: 6kgDC + 6kg TD
Gđ 2: hỗn hợp bột mẹ 12%: trộn 1 gđ.

• Trộn
- Tỷ trọng thơ của ngun liệu đầu vào: để lựa chọn thiết bị trộn
-

-

Đặc tính của nguyên liệu:
+ phân bố kích thước phân tử:
+ tỷ trọng
+ Khả năng trơn chảy:
+ Khả năng kết dính:
Ảnh hưởng q trình lưu trữ khối bột sau trộn:

• Thiết bị trộn: 2 loại (TB trộn có thùng chứa chuyển động và TB trộn có
thùng chứa tĩnh cánh trộn chuyển động).

- Tổng thể tích khối bột trộn <=60% tổng thể tích thiết bị.
- Các tiểu phân có thể chuyển động 3 hướng.
-

Lực chia cắt thích hợp tránh kết tập tiểu phân
Khơng có lực ly tâm tránh tách lớp các tiểu phân khác nhau
Lực trộn khơng gây ra vỡ tiểu phân
Quy trình nên dừng đột ngột tránh phân lập.

19


• Thẩm định:
-

Thời gian trộn
Tốc độ trộn
Tỷ lệ nguyên liệu/máy trộn

-

Đồng đều về hàm lượng
Tỷ trọng thô

-

Phân bố KTTP

Bài 2: Nhào ẩm/thiết bị nhào cao tốc; tạo hạt/thiết bị tầng sơi (mơ tả, thơng
số khuật/nâng cấp – ý nghĩa)

Trả lời
• Nhào ẩm/máy nhào trộn cao tốc:
- Mô tả:
-

Bộ phận: Dao cắt, cánh đẩy, lọc khí, phun tá dược dính, nhiệt kế, nơi lấy hạt, bộ
phận nghiền
Thơng số cần kiểm sốt:
+ Cấu hình: kiểu dao cắt, cánh trộn
+ Tốc độ: cánh trộn, cánh cắt
+ Phương pháp thêm tá dược dính: Nhiều (ẩm, hạt dài, kéo dài thời gian sấy
ảnh hưởng đến chất lượng dược chất). Ít ( khơ, khơng tạo ảnh hưởng đến độ
trơn chảy, ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng, khối lượng).
+ Kích thước giọt, thời gian nhào:
+ Tỷ lệ nạp nguyên liệu, mức tiêu thụ nguyên liệu
+ Thời điểm dừng tạo hạt: phải xđ được nếu không lượng tá dược dính phun
vào nhiều sẽ làm ẩm.
+ Để xác định độ đồng đều của tá dược dính thì phải ktra moment lực của cánh
đảo quay hoặc nhìn bằng cảm quan.

• Tạo hạt/thiết bị tầng sơi:
- Mơ tả:
- Bộ phận: Khoang tạo hạt, quạt hút, thùng chứa dịch dính, đầu phun cấp dịch,
khoang ra nhiệt, lọc khí, túi lọc.
- Thơng số kỹ thuật
+ Nhiệt độ khí vào buồng hạt:
+ Áp suất khí nén phun mù:
+ Thể tích lưu lượng khơng khí:

20

+ Tốc độ phun chất lỏng: Nhanh (độ nhớt cao), ít (khô)
+ Vị trí súng phun và số lượng súng phun, kích thước giọt tá dược dính
+ Nhiệt độ khí ra:
+ Nhiệt độ sản phẩm:
+ Kích thước của lỗ màng lọc:

-

+Tần suất vệ sinh:
+ Dung lượng/công suất của buồng tạo hạt
Ưu, nhược điểm:
+ Nhanh, hao phí và chi phí lao động thấp.
+ Ảnh hưởng nhiệt trong thời gian ngắn
+ Kiểm sốt được lượng ẩm trong hạt một cách chính xác
+ Có thể thu hồi dung mơi
+ Tạo được hạt có nhiều lớp
+ Có thể tự động hóa được q trình, kiểm sốt được các điều kiện ảnh hưởng.

• Thẩm định
- Thời gian, tốc độ nhào
- Tỷ lệ nguyên liệu/máy nhào
- Tỷ lệ dung mơi, tá dược dính/bột khơ
- Nồng độ tá dược dính, tốc độ thêm tá dược dính
- Điểm dừng của qt tạo hạt
-

Độ đồng đều hàm lượng
Độ đồng đều tá dược dính trong khối ẩm

Độ đồng đều hạt, cốm.

Bài 3 Sấy: cách thẩm định giai đoạn sấy hạt?
-

Trả lời: Thẩm định giai đoạn sấy hạt
Thời gian sấy: lượng khối nguyên liệu (nhiều: lâu, ít: nhanh)
Nhiệt độ: Cao (ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất), Thấp (hạt lâu khơ,
thời gian sấy kéo dài)
Điều kiện thổi gió trong q trình sấy: Chậm qúa (dung mơi khơng bay ra),
Nhanh quá (thổi bay hạt)
Độ ẩm: ảnh hưởng đến độ ổn định của viên thuốc
Phương pháp kiểm soát:
+ Đánh giá bằng chỉ tiêu “mất khối lượng do làm khô”

21


+ Cách tiến hành: lấy >=3 mẫu, ở vị trí thích hợp, xác định hàm lượng ẩm, kết
quả trong khoảng yêu cầu, RSD càng nhỏ càng tốt.
-

Các thiết bị sấy: tủ sấy tĩnh, sấy băng tải, sấy tầng sôi.

Bài 4.Dập viên (mô tả, thông số khuật/nâng cấp – ý nghĩa/thẩm : định, cách
thẩm định)
Trả lời :
1. Máy dập viên tâm sai:
- Mô tả: Nạp nguyên liệu (chày dưới thấp nhất, chày trên cao nhất, dung tích cối
lớn nhất, phễu ở trung tâm), Nén (chày dưới thấp nhất, chày trên thấp nhất,

phễu xa trung tâm), Giải nén ( chày trên cao nhất,chày dưới cao nhất, phễu vào
-

trung tâm).
Nhược điểm:
+ Công suất thấp (có 1 chày 1 cối)
+ Hao nhiên liệu
+ Nạp liệu: (phễu di chuyển) ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng do phân
lớp do di chuyển
+ Nén từ một phía (chày trên)
+ Nạp nguyên liệu nhiều lần làm cho thể tích thực khơng đảm bảo.

2. Máy dập viên xoay trịn
Mơ tả: Nạp bột (phễu đứng n, cối di chuyển nạp nguyên liệu nhiều lần).
Chày trên đi xuống chày dưới đi lên. Chày trên đi lên chày dưới đi lên đẩy viên
ra khỏi cối.
- Ưu điểm:
+ Cối đi tìm nguyên liệu: tránh tách lớp
+ Cả 2 chày nén: đảm bảo độ cứng của viên
+ Công suất lớn
3. Thông số kỹ thuật/ nâng cấp
- Tốc độ nén
- Đặc điểm nén
-

-

Tốc độ điền đầy cối
Tốc độ chảy của hạt/cốm dập viên
Hệ thống tiếp bột/hạt vào cối

Tốc độ của cánh khuấy tiếp bột/hạt
Tạo mặt phẳng giữa thanh gạt bột và mâm cối

22


-

Thiết kế và hiện trạng của chày:

4. Thẩm định
-

Tốc độ dập
Lực dập
Lực giải nén

-

Các chỉ tiêu chất lượng viên/tiêu chuẩn
Độ đồng đều khối lượng:+-5%
Độ cứng, độ bở, độ dày,độ hòa tan

Bài 5. Bao phim (mô tả, thông số khuật/nâng cấp – ý nghĩa/thẩm định, cách
thẩm định)

-

-

Trả lời
1. Nồi bao
Mô tả: có 3 giai đoạn
+ Đảo viên: súng phun dịch bao lên
+ Phun dịch
+ Sấy
2. Bao tầng sôi:
Mô tả: nguyên liệu cho vào bình khí phun từ dưới lên vừa đảo viên, vừa phun
dịch, vừa sấy.

-

3. Nâng cấp: Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên
+ Viên nhân: độ cứng và mài mòn
+ Màng bao: cố định polyme bao cho từng loại (dung môi: nước hoặc hữu cơ dễ
bay hơi)
+ Thông số kỹ thuật
Khối lượng viên: Nhiều (đảo viên, bao viên), ít (viên văng, vỡ).
Khí làm khơ: áp suất âm trong nồi bao làm cho khí chỉ đi vào khơng đi ra k
làm bay dung môi.
Hàm lượng chất rắn/hỗn dịch bao: Tăng (độ nhớt cao, súng phun dễ tắc), thấp
(thời gian phun lâu)
Nhiệt độ gió vào (50oC): Tăng (ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất, sấy
nhanh viên thô ráp), thấp (ẩm, dính viên, bong màng bao).
Tốc độ nồi bao: Quay nhanh (viên văng ra thành, vỡ), Quay chậm (dính)
Số lượng súng phun: Nhiều (vùng phun rộng hơn, hao hụt dịch bao), ít (diện
tích vùng phun hẹp, viên bao không đồng đều).

23

-

Khoảng cách đầu súng phun: Xa ( bay hơi mất dung môi bao, hao hụt dịch bao,
diện phun rộng hơn), gần (diện tích hẹp, phun khơng tới, khơng đồng đều).

-

4. Thẩm định
Hình thức màng bao phim: nhẵn, mịn, đều màu
Độ tăng khối lượng màng bao: 3,96-6,6%

-

Độ hòa tan

24