Tài liệu Giáo trình Aceclofenac: Thuốc Kháng Viêm Nonsteroid Mạnh ppt

Aceclofenac: Thuốc Kháng Viêm Nonsteroid Mạnh
Tóm tắt
Điều trị đau luôn là vấn đề nan giải, vì vậy mà các thầy thuốc luôn tìm kiếm
các thuốc hiệu quả và an toàn.
Cho dù đã có các thuốc có đuôi coxibs như celecoxib, rofecoxib là nhóm thuốc
giảm đau và chống viêm mới ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2, hiện nay vẫn tiếp tục
bàn cãi về độ an toàn trên hệ tim mạch vì các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mới mắc các
biến cố tim mạch do uống nhóm coxibs tăng lên. Do vậy cần có một thuốc vừa hiệu
quả cao như thuốc kháng viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug:
NSAID) cổ điển vừa ít tác hại lên đường dạ dày-ruột như thuốc ức chế chọn lọc Cox-2
và không có tác dụng bất lợi trên hệ tim mạch.
Aceclofenac chứng tỏ có tác dụng giảm đau và chống viêm như indomethacin
và diclofenac; nhờ tính ức chế thiên về Cox-2 nên nó an toàn hơn các NSAID về tác
dụng lên hệ tiêu hoá và tim mạch. Vì vậy, aceclofenac có lẽ là thuốc lựa chọn điều trị
đau tốt hơn các loại khác.
Giới thiệu
Đau là triệu chứng của vài dạng rối loạn chức năng do quá trình viêm gây ra.
Tổ chức Y tế Thế giới điều tra thấy 1/5 người lớn bị đau do các bệnh lý mạn tính
nhưng không phải do ung thư mà phần lớn là đau lưng, đầu, khớp và chi. Hơn 15%
dân số bị chứng đau hành hạ, ví dụ thoái hoá khớp và tỷ lệ mới mắc đau ở người già
cao hơn và sẽ tiếp tục tăng do người già trên thế giới ngày càng nhiều.
Đau là cảm giác có tính đặc trưng, mang đặc điểm sinh lý thần kinh, do các kích
thích độc hại gây ra. Sherrington, trong định nghĩa có tính cổ điển của mình, thêm
thành phần phản ứng của đau tức là “thành phần tâm thần của phản xạ bảo vệ khẩn
thiết”. Như vậy, định nghĩa này cho thấy đau cũng có giá trị kéo dài thời gian sống của
con người. Hai loại đau chính là đau nông và đau sâu. Một vài thụ thể đau trong cơ thể
có lẽ là thụ thể hoá học gồm nội tiết tố như bradykinin, các dạng prostaglandin, có thể
khơi mào triệu chứng đau. Thuốc có thể thay đổi tình trạng đau thông qua ba đường
(tiếp nhận đau, nhận biết đau và phản ứng đau): (1) bước đầu tiên là có thể ngăn chặn
được tiếp nhận đau ngoại biên tại các đầu mút thần kinh bằng các thuốc giảm đau
không gây nghiện và gây tê tại chỗ; (2) đường thứ hai có thể làm thay đổi được là nhận

biết đau tại hệ thần kinh trung ương bằng các thuốc giảm đau không và có gây nghiện
và (3) đường thứ ba có thể ảnh hưởng được là phản ứng đau.
Cơ chế đau và phản ứng viêm
Prostaglandin liên quan đáp ứng viêm, sinh ra tại chỗ viêm, là thụ thể nhận cảm
đau nhạy cảm đối với các hoạt động của các hoá chất trung gian khác, có mặt trong
quá trình viêm cấp hoặc mạn và gián tiếp gây các triệu chứng viêm như phù và đau.
Phospholipases, cyclooxygenases xúc tác để phân tử oxygen gắn vào acid
arachidonic (do màng tế bào tiết ra) tạo ra đầu tiên là endoperoxide intermediate
prostaglandin G2. Cũng chính những enzyme này xúc tác để giáng phân các
prostaglandin thành PGH2. Prostaglandin H2 sau đó phản ứng với một số enzyme
khác (còn gọi là isomerase) để tạo ra các prostaglandin hoặc thromboxane.
Vai trò của NSAID trong đau
Thuốc kháng viêm không steroid đóng vai trò quan trọng trong điều trị triệu
chứng thoái hoá khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cộït sống cứng khớp và các chứng
đau cấp khác. Nói chung, NSAID có hoạt tính chống viêm và giảm đau nhờ ức chế
cyclooxygenase, dẫn đến ngăn sản xuất prostaglandin từ acid arachidonic. Có vài
NSAID ức chế leukotriene thông qua ức chế lipooxygenase.
ACECLOFENAC
Aceclofenac là dẫn xuất phenyl acetic acid có tác dụng lên nhiều hoá chất trung
gian viêm khác nhau, chứa > 99,0% và < 101,0 % 2-[[2-[2-[(2, 6-dichlorophenyl)
amino] phenyl] acetyl] oxy] acetic acid.
Thuốc bột màu trắng, giảm đau và chống viêm hiệu quả và dung nạp tốt, dùng
trong nhiều chứng đau khác nhau. Các phân tử O2 phản ứng, vốn đóng vai trò trong
tổn thương khớp, giảm sau 15 ngày điều trị và kéo dài đồng thời giữ nguyên nồng độ
đến ngày thứ 180 ở nhóm 41 người khoẻ mạnh không điều trị.
Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính
Chưa nghiên cứu kỹ mối quan hệ giữa cấu rúc và hoạt tính. Dường như chức
năng của nhóm hai o-chloro là đẩy vòng anilino-phenyl ra khỏi mặt phẳng của phần
phenylacetic acid và hiệu ứng vặn xoắn này đóng vai trò quan trọng trong kết nối
NSAID với vị trí hoạt động của enzym ecyclooxygenase.

Dược lý học
Aceclofenac ức chế tổng hợp prostaglandin, là thuốc ức chế mạnh enzyme
cyclooxygenase. Thuốc ức chế tổng hợp cytokine viêm interleukin (IL)-1, yếu tố hoại
tử mô và prostaglandin E2 (PGE2) và cũng có tác dụng lên các phân tử dính ở bạch
cầu trung tính ái toan. Trên cơ thể sống, thí nghiệm cho thấy thuốc ức chế
cyclooxygenase (Cox)-1 và 2 nhưng chọn lọc trên Cox-2.
Aceclofenac kích thích tổng hợp mô sụn nhờ tính năng ức chế hoạt động IL-1.
Thử nghiệm trên cơ thể sống cho thấy thuốc kích thích tổng hợp glycosaminoglycan
tại sụn người bị thoái hoá khớp, kích thích tổng hợp chất đối kháng thụ thể IL-1 ở tế
bào sụn khớp còn 4'-hydroxyacelofenac có tác dụng bảo vệ sụn là nhờ ức chế IL-1
mediated promatrix metalloproteinase và ngăn phóng thích proteoglycan.
Aceclofenac có tác dụng: (1) giảm đau và cải thiện biên độ khớp ở người thoái
hoá khớp gối, (2) giảm viêm, đau và giảm cứng khớp buổi sáng ở bệnh nhân viêm đa
khớp dạng thấp và (3) giảm thời gian cứng khớp buổi sáng và mức độ đau kèm theo dễ
cử động cột sống ở người viêm cột sống cứng khớp.
DƯỢC LỰC HỌC
Aceclofenac hấp thu nhanh và hoàn toàn sau uống, nồng độ huyết thanh đạt tối
đa sau 1-3 giờ và gắn với protein nhiều (7,99%). Thức ăn chỉ làm giảm tốc độ chứ
không làm thay đổi mức độ hấp thu. Nồng độ huyết tương aceclofenac xấp xỉ hai lần
trong dịch khớp ở bệnh nhân đau gối và tràn dịch ổ khớp. Aceclofenac chuyển hoá
thành chất chính là 4'-hydroxyaceclofenac và còn lại là 5-hydroxyaceclofenac, 4'-
hydroxydiclofenac, diclofenac và 5-hydroxydiclofenac. Thuốc bài tiết chính qua thận
70%-80% dưới dạng glucuronides và qua phân 20%. Thời gian bán thải là 4 giờ.
Tương tác thuốc
Aceclofenac làm tăng nồng độ huyết tương lithium, digoxin và methotrexate,
tăng hoạt tính chất thuốc chống đông, ức chế hoạt tính thuốc lợi tiểu, tăng độc tính
thận của cyclosporin và làm người bệnh dễ bị co giật khi dùng chung với nhóm
quinolone. Hơn nữa, glucose máu có thể tăng hoặc giảm, tuy hiếm gặp do dùng cùng
lúc aceclofenac và thuốc trị đái tháo đường. Nếu uống aceclofenac cùng lúc với các
NSAID hoặc corticosteroid thì có thể tăng biến cố bất lợi.

Phản ứng bất lợi
Aceclofenac dung nạp tốt, các phản ứng bất lợi thì ít, hồi phục và chủ yếu ở dạ
dày-ruột: khó tiêu (7,5%), đau bụng (6,2%), buồn nôn (1,5%), tiêu chảy (1,5%), đầy
hơi (0,8%), viêm dạ dày (0,6%), táo bón (0,5%), nôn (0,5%), loét lợi (0,1%) và viêm
tuỵ (0,1%). Các phản ứng bất lợi khác là xây sẫm (1%), chóng mặt (0,3%) và hiếm khi
bị tê hoặc rung cơ.
Mặc dù aceclofenac gây phản ứng bất lợi trên hệ tiêu hoá tương đương các
NSAID nhưng ít bị ngừng hơn có ý nghĩa thống kê khi so với ketoprofen và
tenoxicam.
Liều và cách dùng
Thông thường là 100 mg, uống hai lần mỗi ngày vào sáng và tối. Không cần
chỉnh liều khi suy thận nhẹ nhưng cần thận trọng giống như khi dùng các NSAID
khác.
Aceclofenac ức chế Cox cân bằng
Aceclofenac không cho sản xuất PGE2 bằng cách ức chế cyclo-oxygenase
(Cox)-1 và Cox-2 sau khi chuyển hoá thành 4'-hydroxyaceclofenac và diclofenac trong
tế bào ở tế bào ổ khớp viêm và các tế bào viêm khác.
Tuy nhiên, xét nghiệm máu cho thấy cả phức hợp thuốc ban đầu và 4'-
hydroxyaceclofenac đều ức chế Cox-2 (tác dụng trên Cox-1 ít hơn). Giá trị IC50 của
Cox-1 và Cox-2 lần lượt > 100 và 0,8 đối với aceclofenac và > 100 và 36 đối với 4'-
hydroxyaceclofenac.
IC 50
Cox-1 Cox-2
Aceclofenac > 100 0,8
4'-hydroxyaceclofenac > 100 36

Aceclofenac ức chế chọn lọc Cox-2 với tỷ lệ IC50 (Cox-2: Cox-1) là 0,26, và
rơi vào khoảng tỷ lệ IC50 0,7 và 0,12 đối với thuốc ức chế Cox-2 celeCoxib và
rofeCoxib trong nghiên cứu khác. Các dữ liệu mới đây cho thấây aceclofenac có tỷ lệ
IC50 Cox-1: Cox-2 cao nhất trong số các thuốc rofeCoxib, celeCoxib, nimesulide,

diclofenac và tenoxicam.
Thuốc IC50
Aceclofenac 0,26
CeleCoxib 0,7
RofeCoxib 0,12

Aceclofenac có thể ngăn thoái hoá mô liên kết tại khớp trong viêm khớp dạng
thấp và thoái hoá khớp và đây là NSAID duy nhất có đặc tính này.
Hiệu quả lâm sàng của aceclofenac