Khảo sát nồng độ CA 19 9, CA 72 4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện bạch mai năm 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HOÀNG THỊ NHƯ

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 19-9, CA 72-4 VÀ CEA
CÁC BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ VỀ GAN MẬT
BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2020

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Hà Nội- 2021

Ở
TẠI


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

Người thực hiện: HOÀNG THỊ NHƯ

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 19-9, CA 72-4 VÀ CEA
Ở CÁC BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ VỀ GAN MẬT

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2020

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

KHÓA: QH.2015.Y
NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: TS.BS. ĐÀO HUYỀN QUYÊN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: TS. VŨ THỊ THƠM

Hà Nội -2021


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Đào
Huyền Quyên và TS. Vũ Thị Thơm đã tận tình hướng dẫn, cho em những nhận xét quý
báu và chỉnh sửa những sai sót trong q trình thực hiện đề tài cũng như trong việc
hồn thành khóa luận này.
Em cũng xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo Khoa Hóa sinh, Khoa Tiêu hóa bệnh
viện Bạch Mai cùng tồn thể các cán bộ, viên chức trong khoa đã tạo điều kiện giúp đỡ
em trong quá trình thu thập số liệu.
Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo Trường, các thầy cô
trong Trường đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và đặc biệt là các thầy cô
trong Bộ môn Y Dược học cơ sở đã dìu dắt, giúp đỡ và dạy em những bài học quý giá
trong suốt sáu năm học vừa qua.
Cuối cùng em cũng xin cảm ơn gia đình, bạn bè - những người đã luôn ở bên
động viên và giúp đỡ em trong q trình hồn thành khóa luận.
Do thời gian và trình độ cịn hạn chế, khóa luận khơng thể tránh khỏi những
thiếu sót. Kính mong các thầy cơ và các y bác sĩ chỉ bảo và đóng góp ý kiến để khóa
luận hồn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2021

Sinh viên

Hoàng Thị Như

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

Bilirubin TP

Bilirubin toàn phần

Bilirubin TT

Bilirubin trực tiếp

BMI

Chỉ số khối cơ thể ( Body Mass Index)

BN

Bệnh nhân

BYT

BộYTế

CA 19-9

Carbohydrate antigen 19-9

CA 72-4

Carbohydrate antigen 72-4

CEA

Carcinoembryonic antigen

WHO

Tổ chức y tế thế giới (Wold Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.................................................................................................................. 3
1.1. Đại cương về các dấu ấn ung thư.............................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm các dấu ấn ung thư trong y học......................................................................... 3
1.1.2. Ứng dụng của các marker ung thư trong lâm sàng.......................................................... 4
1.1.3. Dấu ấn ung thư và các loại dấu ấn ung thư........................................................................ 6
1.2. Các dấu ấn ung thư buồng tiêu hóa: CA 19-9, CA 72-4 và CEA.................................. 9
1.2.1. Lịch sử phát triển của CA 19-9, CA 72-4, CEA............................................................. 10
1.2.2. Đặc điểm chung và giải tham chiếu của CA 19-9, CA 72-4, CEA......................... 11
1.2.3. Các phương pháp định lượng marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA..............14
1.2.4. Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và
CEA................................................................................................................................................................ 16

1.3. Một số nghiên cứu về CA 19-9, CA 72-4, CEA................................................................ 18
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................... 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................................................. 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân............................................................................................ 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..................................................................................................................... 20
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.......................................................................................... 20
2.3. Phương pháp nghiên cứu............................................................................................................ 20
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................................................. 20
2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn cỡ mẫu.............................................................................. 20
2.3.3. Các chỉ số, biến số nghiên cứu............................................................................................. 20
2.4. Phương pháp thu nhập số liệu.................................................................................................. 21
2.5. Phương pháp thu thập và bảo quản mẫu............................................................................... 21


2.6. Phương pháp phân tích CA 19-9, CA 72-4, CEA............................................................. 22
2.7. Sơ đồ nghiên cứu........................................................................................................................... 22
2.8. Phương pháp xử lí và phân tích số liệu................................................................................. 23
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu.......................................................................................................... 24
2.10. Các tiêu chuẩn được sử dụng trọng nghiên cứu.............................................................. 24
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................................... 27
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu...................................................... 27
3.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các nhóm nghiên cứu...................................... 29
3.3. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA và mối tương quan với một số chỉ số xét
nghiệm hóa sinh........................................................................................................................................ 32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.................................................................................................................... 38
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu...................................................... 38
4.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA với các đặc điểm chung của đổi tượng
nghiên cứu................................................................................................................................................... 39
4.3. Mối tương quan giữa các chỉ số marker ung thư và một số chỉ số xét nghiệm hóa
sinh trong nhóm bệnh nhân có bệnh lý gan mật........................................................................... 42

KẾT LUẬN................................................................................................................................................. 45
KHUYẾN NGHỊ....................................................................................................................................... 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu
Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân


Danh mục bảng
Bảng 1.1: Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư.....................................................5
Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu................................................................................ 21
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của 3 nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu......................27
Bảng 3.2: Đặc điểm chỉ số CA 19-9, CEA và CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu.............29
Bảng 3.3: Mối tương quan chỉ số CA 19-9 ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 30
Bảng 3.4: Mối tương quan chỉ số CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 31

Bảng 3.5: Mối tương quan chỉ số CEA ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới.....32
Bảng 3.6: Đặc điểm tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với các nhóm nguyên nhân và
với một số chỉ số hóa sinh............................................................................................ 33
Bảng 3.7: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CA 72-4 với một số chỉ số hóa
sinh.............................................................................................................................. 35
Bảng 3.8: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CEA với một số chỉ số hóa sinh
theo nguyên nhân gây bệnh.......................................................................................... 36

Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính của đối tượng nghiên cứu................................................. 28
Biểu đồ 3.2: Biểu đồ nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu.......................................... 28
Biểu đồ 3.3: Mối tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với nồng độ Billirubin TP.........34

Danh mục hình ảnh
Hình 1.1: Hình ảnh mơ phỏng mơ ung thư điển hình.....................................................3
Hình 1.2: Các loại dấu ấn ung thư lưu hành trong máu.................................................7
Hình 1.3: Ứng dụng của một số dấu ấn ung thư trên các cơ quan................................ 10
Hình 1.4: Nguyên lý sandwich của kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang...............15


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là bệnh lý ác tính gây ra bởi sự xuất hiện các tế bào bất thường, nhân lên
và phân chia mất kiểm soát, xâm lấn các mơ xung quanh và có thể di căn xa. Ung thư là
một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Theo thống kê
của GLOBOCAN, năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung thư trên tồn thế giới
đều có xu hướng tăng. Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mới và 122.690 ca tử vong
do ung thư. Tỷ lệ này cũng tương tự với nhiều quốc gia trên thế giới: Ý, Pháp, Mỹ. Do
đó, q trình phát hiện chẩn đốn sớm và điều trị ung thư là vô cùng quan trọng. Chúng
ta cần một phương pháp dễ dàng thực hiện và nhanh chóng để tầm sốt bệnh. Trong đấy
có xét nghiệm định lượng của các marker ung thư đang ngày càng chiếm ưu thế trong
sàng lọc bệnh nhân ung thư sớm.
Kháng nguyên nhóm máu CA 19-9, CA 72-4 và CEA là những marker quan
trọng trong chẩn đốn ung thư đường tiêu hóa: tụy, đường mật, đại trực tràng, dạ dày…
Cơng dụng chính của các dấu ấn sinh học này là trong chẩn đoán ung thư cũng như
đánh giá phản ứng với hóa trị và xác định tiên lượng cũng như dự đoán sự tái phát của
khối u. Đã có nhiều tiến bộ liên quan đến các kết quả cụ thể về ung thư trong những
thập kỉ gần đây. Các dấu ấn sinh học hiệu quả là một cơng cụ đầy hứa hẹn có thể có tác
động tích cực và chắc chắn sẽ có vai trò quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân ung
thư [20]. Tuy nhiên, những dấu hiệu này cũng có những hạn chế đáng kể như thiếu độ
nhạy, kết quả âm tính giả trong một số nhóm máu nhất định, cũng như tăng dương tính
giả trong một số bệnh lý hoặc khi có vàng da tắc nghẽn [10]. Có rất nhiều nghiên cứu
chỉ ra rằng, các marker ung thư: CA 19-9, CA 72-4, CEA có thể tăng lên trong một số
trường hợp lành tính, nhưng sự tăng cao của các marker này có thể gây ra nỗi sợ hãi về

ung thư và các xét nghiệm, can thiệp tiếp theo không cần thiết.
CA 19-9 là chất chỉ điểm khối u tăng cao trong các bệnh lý ác tính tuyến tụy hoặc
đường mật và nó đã được coi là một xét nghiệm đáng tin cậy để phát hiện bệnh lý ác
tính đường mật. Những nghiên cứu trên thế giới chứng minh rằng CA 19-9 là một chất
hỗ trợ hữu ích trong chẩn đốn ung thư đường mật, tuy nhiên nó khơng đặc hiệu cho
bệnh lý ác tính này [35]. Đã có những nghiên cứu trên thế giới về mức độ tăng CA 19-9
trong huyết tương bệnh lý gan như: nghiên cứu của đại học Catania- Ý (2013) về

1


nồng độ CA 19-9 trên bệnh nhân viêm gan mãn, xơ gan do virus viêm gan B và C [11];
Theo một nghiên cứu của Hàn Quốc (2020) CA 19-9 có thể tăng cao hoặc dương tính
giả trong một số bệnh lý tiêu hóa khơng ác tính: viêm gan virus, xơ gan, bệnh lý gan tự
miễn[40] hay nghiên cứu của đại học Temple- Hoa Kì (2012) ghi nhận CA 19-9 tăng
cao trong bệnh lý viêm gan C [70].
CA 72-4 cũng đã được tìm hiểu trong nhiều nghiên cứu trên thế giới: CA 72-4 có
thể tăng trong bệnh lý lành tính. Nghiên cứu của Xueshan Bai và cộng sự (2019) CA 724 tăng cao trong bệnh lý gout [81], CA 72-4 tăng cao liên quan tình trạng nhiễm H.P
khơng ác tính, lt dạ dày, viêm dạ dày teo [33]. Nghiên cứu tại Boston cho biết CA 724 tăng liên qaun đến bệnh lý viêm tụy, u tụy lành tính [9].
Mức độ kháng nguyên CEA huyết tương có thể là một dấu hiệu của bệnh lý ác
tính. Thật vậy, mức CEA tăng cao là một yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân ung thư đại trực
tràng [24]. Tuy nhiên cũng có những yếu tố di truyền quyết định mức độ CEA cũng có
mặt trong những người khỏe mạnh [48]. CEA tăng cao hơn đối với nam giới, người hút
thuốc và người cao tuổi [32], những bệnh lý lành tính: xơ gan, viêm gan, viêm tụy, viêm
ruột… [30].
Vì vậy, chúng tơi thực hiện nghiên cứu “Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và
CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020” với 2 mục
tiêu:
•
Mục tiêu 1: Khảo sát được nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA trên các bệnh

nhân có bệnh lý gan mật.
•
Mục tiêu 2: Bước đầu đánh giá được mối liên quan giữa nồng độ CA 19-9,
CA 72-4, CEA với một số chỉ số hóa sinh trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về các dấu ấn ung thư

1.1.1. Khái niệm các dấu ấn ung thư trong y học
Một dấu ấn sinh học là một đặc trưng của một bệnh, được đo khách quan và
được đánh giá như một chỉ điểm của q trình sinh học thơng thường, quá trình bệnh
học, hoặc sự đáp ứng với điều trị.
Dấu ấn ung thư là những sản phẩm của khối u hoặc của cơ thể chủ tạo ra để đáp
ứng lại sự có mặt của khối u trong cơ thể. Các dấu ấn này thường được sử dụng để đánh
giá sự khác biệt giữa mô khối u và mô lành hoặc xác định sự tồn tại của khối u căn cứ
vào các kết quả xét nghiệm máu hoặc các dịch tiết [6].
Về mô bệnh học, mô ung thư được chia thành 3 thể dựa vào mức độ biệt hóa: (1)
thể biệt hóa, (2) thể kém biệt hóa, (3) thể chưa biệt hóa [31]. Dấu ấn ung thư có thể là
yếu tố bản chất hóa sinh hay miễn dịch của từng giai đoạn phát triển và biệt hóa của
khối u, như là dấu hiệu sinh học của một khối u [27].

Hình 1.1: Hình ảnh mơ phỏng mơ ung thư điển hình [41]
Một mơ ung thư điển hình bao gồm các tế bào ung thư, mô kẽ và mạch ung thư
trông giống như một bào thai như Hình 1.1. Bao gồm 3 thành phần: Chất chỉ điểm khối
3

u cụ thể của khối u (kháng nguyên thai nhi), chất chỉ điểm khối u liên quan đến khối u
(kháng nguyên trên nhau thai) và chất chỉ điểm khối u liên quan đến tăng trưởng (mạch
máu ung thư).
Có một số dấu ấn ung thư đặc hiệu đối với từng loại ung thư nhất định song cũng
có những dấu ấn lại thấy ở một số loại ung thư. Do vậy các dấu ấn này khơng được sử
dụng để chẩn đốn ung thư. Tuy nhiên, thường nồng độ các dấu ấn này trong máu cao
phản ánh mức độ hoạt động của khối u cũng như thể tích khối u [34].
Một dấu ấn ung thư lý tưởng trên lâm sàng phải là dấu ấn đặc hiệu với một loại
ung thư nhất định, đồng thời dấu ấn này phải có độ nhạy đủ để có thể phát hiện những
khối u nhỏ giúp cho việc chẩn đoán sớm hoặc sàng lọc. Tuy nhiên, trên thực tế có rất ít
các dấu ấn đặc hiệu cho một loại ung thư riêng biệt (tumor- specific marker) mà đa số
các dấu ấn được biểu hiện ở các khối u khác nhau trên cùng một mô (tumor- associated
marker) [6]. Các dấu ấn này thường được phát hiện với lượng cao ở mô ung thư hoặc
trong máu của bệnh nhân ung thư so với mơ của khối u phì đại lành tính hoặc trong máu
của người bình thường. Các dấu ấn ung thư cịn có giá trị trong việc đánh giá sự tiến
triển của bệnh cũng như theo dõi hiệu quả điều trị bệnh [20].
1.1.2. Ứng dụng của các marker ung thư trong lâm sàng
Các dấu ấn ung thư có thể được sử dụng phục vụ chẩn đoán, tiên lượng và theo
dõi hiệu quả điều trị cũng như phục vụ cho liệu pháp điều trị đích. Dấu ấn ung thư phải
được sản xuất bởi các tế bào khối u và có thể phát hiện được ở trong các dịch cơ thể.
Các dấu ấn này phải khơng có mặt ở người khỏe mạnh hoặc ở mơ phì đại lành tính. Vì
vậy mà các dấu ấn ung thư này có thể được sử dụng để chẩn đoán cho từng cá thể hoặc
dung để sàng lọc trong cộng đồng. Các dấu ấn ung thư mà có mặt ở cả mơ lành, mơ phì
đại lành tính và mơ ung thư, khơng có đủ độ đặc hiệu thì sẽ khơng được sử dụng trong
sàng lọc ung thư. Tuy nhiên, trong một số trường hợp nếu tỷ lệ mắc ung thư cao trong
một số cộng đồng dân cư thì có thể ứng dụng các dấu ấn này để sàng lọc trong cộng
đồng. Ví dụ như việc sử dụng AFP để sàng lọc ung thư gan nguyên phát ở Trung Quốc
và Alaska [59]. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) kết hợp với siêu âm giúp

chẩn đoán sớm ung thư tuyến tiền liệt.
Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư:

4


Bảng 1.1: Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư [6]
Ứng dụng

Sàng

lọc

thư

Chẩn đoán ung
thư

Tiên lượng

Tiên

đoán

ứng điều trị

Phân
đoạn phát triển
khối u

Phát

loại


u tái phát hoặc


thối triển

Định vị khối u
và định hướng
điều trị phóng
xạ
Theo dõi hiệu
quả điều trị

1.1.3. Dấu ấn ung thư và các loại dấu ấn ung thư
Máu có thể được tách thành các phần nhỏ khác nhau để làm giàu cho các dấu ấn
sinh học liên quan đến khối u. Từ phần tế bào đơn nhân, các tế bào khối u tuần hoàn
(CTC) có thể cung cấp thơng tin về gen, RNA và protein về khối u. Từ huyết tương
hoặc huyết thanh, các nucleotide tự do của tế bào và các exosome cung cấp các dấu ấn
DNA, RNA, protein của tế bào ung thư. Các tiểu cầu khối u (TEP) mang thông tin bổ
sung về vị trí của khối u trong mRNA của chúng [36].


6


Hình 1.2: Các loại dấu ấn ung thư lưu hành trong máu [36]

•

Dấu ấn ung thư bản chất enzyme

Các dấu ấn ung thư bản chất là enzyme là nhóm đầu tiên được phát hiện. Sự tăng
hoạt độ các enzyme này chính là dấu hiệu xác định sự tổn tại của khối u [6].
Trong một số trường hợp, sự thay đổi hoạt độ hoặc trọng lượng phân tử của
enzyme và isozym khơng đủ đặc hiệu và độ nhạy để chẩn đốn ung thư. Ví dụ trường
hợp ngoại lệ này là PSA. PSA có hoạt tính protease nhẹ và trình tự acid amin thuộc
nhóm serinprotease của gia đình kallikerin. PSA được biểu hiện ở các mơ bình thường,
phì đại lành tính và mơ ung thư tuyến tiền liệt. Chấn đốn sớm ung thư tiền liệt tuyến
chủ yếu dựa vào nồng độ kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt trong máu [60].
Các enzyme tồn tại ở nồng độ cao trong tế bào. Đa số các enzyme đều không đặc
hiệu cho một cơ quan nhất định nào do vậy các enzyme này thường chỉ là các dấu ấn
ung thư không đặc hiệu. Sự tăng nồng độ enzyme có thể là tín hiệu của ung thư di căn
[6].

7


•

Dấu ấn ung thư bản chất là hormone

Sự sản xuất hormone ở bệnh nhân ung thư liên quan đến 2 con đường riêng biệt:
(1) mô nội tiết sản xuất một lượng dư thừa hormone; (2) hormone được sản xuất bởi mô

không phải của tuyến nội tiết (hội chứng lạc chỗ) [6], ví dụ một nghiên cứu Ấn Độ cho
kết quả về hormone vỏ thượng thận được sản xuất bởi tế bào ung thư biểu mơ tuyến của
phổi [22]. Chính vì vậy, việc một hormone nào đó tăng cao khơng đưa ra một chẩn đốn

riêng biệt nào vì hormone có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác nhau.
•

Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên bào thai

Đây là những kháng nguyên bào thai được sản xuất trong quá trình phát triển của
thai nhi. Những protein này tồn tại ở nồng độ cao trong huyết tương thai nhi nhưng
giảm dần và mất hẳn sau khi sinh. Ở những bệnh nhân ung thư thì những protein này lại
tái xuất hiện do một số gen lại được hoạt hóa trở lại do sự chuyển dạng ác tính của tế
bào [27].
•

Dấu ấn ung thư bản chất là cytokeratin

Cytokeratin là một nhóm lớn với khoảng gần 20 protein khác nhau tạo nên bộ
khung của tế bào biểu mơ. Cytokeratin có thể chia thành 2 nhóm: Type 1 bao gồm
những protein acid, nhỏ hơn và Type 2 gồm những protein trung tính hoặc kiềm, lớn
hơn. Protein thuộc nhóm Cytokeratin được sử dụng trên lâm sàng là tissue polypeptide
antigen (TPA), tissue polypeptide- specific antigen (TPS), và cytokeratin 19 fragments
(CYFRA 21-1) [6].
•

Dấu ấn ung thư bản chất là carbohydrat

Các dấu ấn ung thư bản chất carbonhydrat là: (1) kháng nguyên bề mặt tế bào
hoặc bề mặt khối u; (2) sản phẩm bài tiết bởi các tế bào khối u [6]. Kháng thể đơn dòng
đã được tạo ra để phát hiện các dấu ấn này [27]. Các dấu ấn ung thư thuộc nhóm này
thường đặc hiệu hơn các dấu ấn bản chất là enzyme hay hormone. Các dấu ấn ung thư
bản chất là carbonhydrat có thể là chất nhầy mucin có trọng lượng phân tử cao hoặc
kháng nguyên nhóm máu.

CA 15-3, CA 54-9 và CA 27.29 là glycoprotein mucin có trọng lượng phân tử cao
được biểu hiện ở các tế bào biểu mô động vật gọi là episialin. Kháng nguyên episialin
lưu hành là phân tử không đồng nhất. Kỹ thuật xác định CA 15-3, CA 54-9 và

8


CA 27.29 là kỹ thuật phát hiện các vị trí nhận biết kháng nguyên khác nhau trên phân tử
episialin. Các dấu ấn này được sử dụng đối với ung thư vú [6, 27].
•

Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên nhóm máu

Kháng nguyên nhóm máu bản chất là carbon hydrat được nhân biết bởi kháng thể
đơn dòng được sử dụng làm dấu ấn ung thư trong đó có: CA 19-9, CA 50, CA 72-4, và
CA 24-2.
•

Dấu ấn ung thư bản chất là các protein

Các protein này không phải là enzyme, khơng phải là hormone và khơng có hàm
lượng cao carbonhydrat [6]. Tuy nhiên cần có nhiều nghiên cứu nữa để có thể khẳng
định tính ứng dụng của các dấu ấn này trên lâm sàng.
•

Dấu ấn ung thư bản chất là các thụ thể và một số loại khác

Các dấu ấn ung thư khác bao gồm: catecholamine, polyamine, acid syalic liên
quan với lipid và các thụ thể được sử dụng trên lâm sàng với mức độ giá trị khác nhau.
Các thụ thể có lẽ là các dấu ấn được sử dụng thành cơng nhất trên lâm sàng trong nhóm

các dấu ấn này.
• Dấu ấn ung thư bản chất là gen
Sự phát triển của khối u là hậu quả của sự biến đổi gen trong tế bào. Sự biến đổi
gen này làm thay đổi sự chuyển dạng của tế bào, biến một số tế bào lành thành tế bào
ung thư [6]. Chính vì vậy, việc đánh giá sự thay đổi về nhiễm sắc thể trong ung thư là
một định hướng mới, một cách nhìn nhận mới về dấu ấn ung thư, khác với hướng tiếp
cận về các dấu ấn ung thư trong huyết tương mà chúng ta đang làm.
Có 2 nhóm gen có vai trị trong việc phát sinh và phát triển ung thư: gen ung thư
(oncogene) là gen hoạt hóa TB và gen át chế ung thư (supresogen). Các oncogene được
hoạt hóa bởi các đột biến (ĐB điểm, đột biến thêm/ xóa đoạn gen, đột biến chuyển đoạn
hoặc đảo đoạn.
•
Các dấu ấn hỗn hợp khác: như dấu ấn tăng sinh mạch, acidnucleic trong
hệ tuần hoàn, tế bào ung thư trong hệ tuần hoàn.
1.2. Các dấu ấn ung thư buồng tiêu hóa: CA 19-9, CA 72-4 và CEA

9


Hình 1.3: Ứng dụng của một số dấu ấn ung thư trên các cơ
quan 1.2.1. Lịch sử phát triển của CA 19-9, CA 72-4, CEA
Nỗ lực đầu tiên được biết đến để tìm dấu hiệu cho bệnh lý ác tính đã được thực
hiện cách đây 2000 năm và được mô tả trong một trang giấy cói của Ai Cập, nơi ung thư
vú được phân biệt với viêm vú [66]. Dấu hiệu khối u đầu tiên trong y học hiện đại được
xác định bởi Bence-Jones, người phát hiện ra kết tủa nhiệt trong mẫu nước tiểu bị axit
hóa của bệnh nhân mắc chứng “ Mollities oseum” [66]. Năm 1965, Gold và cộng sự đã
phân lập một phân tử glycoprotein từ các mẫu bệnh phẩm ung thư ruột kết ở người và
do đó phát hiện ra “kháng nguyên khối u” đầu tiên, sau đó được xác định là khấng
ngun phơi sin hung thư (CEA). Ngày nay, thực sự có hàng trăm chất chỉ điểm khối u,
đã có nhiều nỗ lực mở rộng định nghĩa để phù hợp với nhóm khối u được xác định đang

mở rộng nhanh chóng điểm đánh dấu [68].
CA 19-9 là một kháng nguyên carbohydrate ban đầu được xác định bởi một
kháng thể đơn dòng của chuột được tạo ra chống lại một dòng tế bào ung thư biểu mô
trực tràng ở người [43]. Kể từ khi ra đời vào giữa những năm 1980 của thế kỷ 20, xét
nghiệm CA 19-9 đã nâng cao kỳ vọng chẩn đoán sớm hơn và theo dõi chính xác một số
bệnh lý ác tính. Sau gần 30 năm, các bằng chứng hiện có đã khẳng định tính phù hợp và
hữu ích của việc xác định mức độ CA 19-9 như một chỉ số tiên lượng và như một công
10


cụ đáng tin cậy để theo dõi ung thư tuyến tụy và đường tiêu hóa, nhưng những lo ngại
đã được đặt ra về các ứng dụng của nó trong tầm sốt, đó là thực sự khơng được khuyến
cáo, và trong chẩn đốn các khối u ác tính, do một số tác động làm hạn chế độ đặc hiệu
và không đủ độ nhạy của dấu hiệu này [21].
CA 72-4 lần đầu tiên được mô tả vào đầu những năm 1980 như là một kháng
nguyên mới phản ứng với kháng thể của chuột được tạo ra bởi những con chuột đã được
miễn dịch với các phần làm giàu màng của tế bào ung thư vú di căn ở người[14].
1.2.2. Đặc điểm chung và giải tham chiếu của CA 19-9, CA 72-4, CEA
•

Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9)

CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) là một oligosaccharide có trọng lượng phân
tử cao (> 1triệu Dalton), là một glycoprotein mucin kết nối với nhóm máu [54], có trong
biểu mô dạ dày, ruột non, ruột già, gan và tụy của thai nhi [6]. Vai trị sinh học chính xác
của CA 19-9 vẫn cịn mù mờ, nhưng nó có thể phá vỡ sự kết dính của tế bào và thúc đẩy
sự xâm lấn và di căn của khối u thông qua việc liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào Eselectin và P-selectin nằm trên tế bào nội mơ. CA 19-9 cũng có thể thực thi q trình
sinh ung thư bằng cách kích hoạt q trình apoptosis của các tế bào T đã hoạt hóa [18].
Ở người lớn CA19-9 chỉ có một lượng nhỏ trong số cơ quan như: Tụy, túi mật, ống dẫn
mật, dạ dày, ruột kết, nội mạc tử cung, tuyến tiền liệt, tuyến nước bọt [62]. CA 19-9 là

marker đầu tiên của ung thư tụy. CA 19-9 là chất chỉ điểm khối u huyết tương được sử
dụng phổ biến nhất và tốt nhất để chẩn đốn ung thư tuyến tuỵ ở bệnh nhân có triệu
chứng và điều trị theo dõi ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy [67]. CA 19-9 cũng là
marker hữu ích trong chẩn đốn ung thư đường mật, ung thư đại trực tràng, ung thư dạ
dày và ung thư gan [62]. CA 19-9 cũng tăng trong một số bệnh lý đường tiêu hóa lành
tính như: viêm gan, xơ gan, viêm tụy… Chỉ số CA 19-9 ở người bình thường dao động
ở mức <37 UI/mL (kit thử của Abbott), thay đổi theo từng phương pháp định lượng và
giới hạn tham chiếu. Thời gian bán hủy của CA 19-9 là 0,5-4,5 ngày [72].
Nồng độ CA19-9 trong huyết tương có được sử dụng để phân giai đoạn trước
phẫu thuật, đánh giá khả năng cắt bỏ và tiên lượng ung thư đường mật, cũng như chẩn
đoán khối u tái phát [72]. Trong ung thư tuyến tụy, CA19-9 đã được báo cáo là có độ
nhạy 70% đến 80% và độ đặc hiệu 80% đến 90% trong chẩn đoán khối u trong khi ở
ung thư đường mật khơng có tiền sử viêm đường mật thì độ nhạy và độ đặc hiệu lần
lượt là 77,9% và 76,3% [28, 35]. Độ nhạy của CA 19-9 trong chẩn đoán phân biệt và
11


theo dõi người bệnh ung thư tụy từ 70-87 UI/ml, khơng có mối liên quan giữa kích
thước khối u với nồng độ CA 19-9. Tuy nhiên nồng độ CA 19-9 huyết tương ở mức ≥
1000 UI/mL thường có di căn xa. Độ đặc hiệu của CA 19-9 trong chẩn đoán ung thư
đường mật trong gan từ 50-75% [72].
Tuy nhiên, bởi vì mức độ CA19-9 cũng có thể tăng lên ở nhiều điều kiện, độ
chính xác chẩn đốn của chất chỉ điểm đánh dấu như vậy là giảm đáng kể. Một số
nguyên nhân tăng nồng độ CA 19-9 không phải ung thư: viêm túi mật, sỏi ống mật chủ,
xơ gan, xơ hóa thành nang, viêm gan, viêm tụy…[35]. Nguyên nhân giảm nồng độ CA
19-9: điều trị có hiệu quả ung thư nguyên phát hoặc cắt bỏ được hoàn toàn khối u.
Những yếu tố khác góp phần thay đổi nồng độ CA 19-9: nồng độ CA 19-9 tăng lên ở
bệnh nhân có vàng da, tắc mật, bệnh nhân có kháng nguyên nhóm máu Lee A-B sẽ
không tổng hợp được CA 19-9 [54]; nồng độ Billirubin, Triglycerid máu[46]…
•

Carbohydrate antigen 72-4 (CA 72-4)

CA 72-4 là tên viết tắt của kháng nguyên carbohydrate 72-4 hoặc kháng nguyên
ung thư 72-4 (cancer antigen 72-4). Kháng nguyên ung thư CA72-4 được tìm thấy trên
bề mặt của nhiều loại tế bào như: tế bào buồng trứng, vú, đại tràng, tụy [56]. Đặc biệt tế
bào ung thư biểu mô dạ dày có khả năng chế tiết CA 72-4 cao hơn so với các cơ quan
khác, các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng mức CA72-4 tăng ở 29,9% (829/2774)
bệnh nhân ung thư dạ dày và tăng lên khi bệnh tiến triển [69].
CA 72-4 thường được dùng như một gợi ý trong chẩn đoán ung thư dạ dày,
buồng trứng, đại trực tràng, một số ung thư đường tiêu hóa hoặc phần phụ khác. Để
khẳng định bệnh nhân có mắc ung thư hay không, bên cạnh xét nghiệm máu, phải sử
dụng thêm các phương pháp chẩn đốn hình ảnh, sinh thiết… CA 72-4 cũng được sử
dụng để theo dõi việc đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư, xác định giai đoạn và tiên
lượng cho bệnh ung thư [69]. CA 72-4 được dùng để theo dõi ung thư tái phát. Sau phẫu
thuật cắt bỏ dạ dày, nếu tái phát, mức độ CA 72-4 tăng trong 70% các trường hợp, trong
khi CA 19-9 chỉ tăng trong 50% và CEA chỉ tăng trong 20% các trường hợp tái phát.
Trong ung thư buồng trứng tái phát sau phẫu thuật, Ca 72-4 tăng trong 40% các trường
hợp, trong khi CA 12-5 tăng trong 60% các trường hợp [64, 69]. Các phát hiện từ các
nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư dạ dày ủng hộ giả thuyết rằng việc sử dụng kết hợp các
chất chỉ điểm khối u trong huyết tương có thể làm tăng tiện ích của chúng trong thực

12


hành lâm sàng. Joypaul và cộng sự phát hiện ra rằng CA 72-4 và CA 19-9 có độ nhạy là
42 và 46% để phát hiện UT dạ dày trước phẫu thuật, nhưng độ nhạy kết hợp cho cả hai
là 63%[64]. Marrelli và cộng sự phát hiện rằng độ nhạy trong 75 trường hợp tái phát từ
133 bệnh nhân ung thue dạ dày đã trải qua phẫu thuật có khả năng chữa khỏi là 44% đối
với CEA, 56% đối với CA 19-9 và 51% đối với CA 72-4, trong khi sử dụng kết hợp

CEA , CA 19-9 và CA 72-4 tăng độ nhạy lên 87%, đạt 100% ở những bệnh nhân có mức
độ tiền phẫu tích cực[58]. Họ cho rằng lý do giải thích cho sự kết hợp CEA, CA 19-9 và
CA 72-4 có độ nhạy cao hơn so với các dấu ấn sinh học riêng biệt là do CEA, CA 19-9,
và CA 72-4 ở bệnh nhân ung thư dạ dày ít có sự đồng xuất hiện hơn.
Giá trị bình thường của CA 72-4 trong huyết tương là ≤ 6,9 U/mL[33]. CA 72-4
có thể tăng cả trong một số bệnh lành tính ví dụ như: trong viêm tụy (3%), xơ gan (4%),
bệnh phổi (17-19%), bệnh khớp (21%), bệnh phần phụ (0-10%), bệnh buồng trứng lành
tính (3-4%), kén buồng trứng (25%), bệnh tuyến vú (10%), các bệnh đường tiêu hóa
lành tính (5%). Tuy nhiên, khi kết hợp CA 72-4 với một số dấu ấn ung thư khác như
CEA hoặc CA 19-9, độ đặc hiệu lâm sàng trong các bệnh ác tính cũng tăng lên đáng kể
[49].
•

Carcino embryonic antigen (CEA)

CEA là một glycoprotein, trong lượng phân tử 150-300 kDa, có 45-55%
carbohydrat, được phát hiện bởi Gold và Freeman năm 1965 [25]. CEA là một thành
viên họ immunoglobulin, là phối tử E- và L- selectin đóng vai trị như một phân tử kết
dính giữa các tế bào [73]. CEA ban đầu được coi là một chất chỉ điểm khối u cụ thể cho
ung thư đại tràng, nhưng sau đó người ta đã chứng minh rằng CEA huyết tương có thể
được phát hiện trong tất cả các bệnh ung thư hệ tiêu hóa có nguồn gốc nội bì [26]. Thuật
ngữ “ kháng nguyên carcinoembryonic” được đặt ra bởi vì CEA có sẵn trong các mơ
tiêu hóa của phơi và thai nhi [16].
CEA thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Điều này dựa trên thực tế
là CEA được biểu hiện đáng kể trong các khối u và tiết ra trong hệ tuần hoàn máu, trong
khi nó hiếm khi được tìm thấy trong các mơ bình thường và được tiết ra với số lượng
thấp trong huyết tương của những người khỏe mạnh trưởng thành. CEA chủ yếu được
sử dụng như một chất chỉ điểm khối u huyết tương trong giai đoạn trước phẫu thuật và
theo dõi sau phẫu thuật của bệnh nhân ung thư ruột kết, nhưng nồng độ CEA tăng lên

13


cũng được chứng minh trong các bệnh ung thư đường tiêu hóa, buồng trứng, đường tiết
niệu, vú, phổi và thể tủy [19, 29, 52].
Vì CEA cũng được sản xuất ở một số trường hợp phì đại lành tính ( dương tính
giả) và ngược lại CEA cũng khơng được sản xuất ở một số trường hợp ung thư ( âm tính
giả) nên dấu ấn này không được sử dụng để sàng lọc ung thư.. Xét nghiệm CEA có thể
giúp xác định giai đoạn ung thư trên lâm sàng [69]. Sự tăng một cách ổn định nồng độ
CEA từ 5-10 lần ở bệnh nhân gợi ý đến ung thư đại trực tràng, nhưng cũng có thể là loại
hình ung thư khác. Với ung thư đại trực tràng, nồng độ CEA có giá trị trong việc xác
định giai đoạn tiến triển bệnh. CEA tăng 28% tương ứng với giai đoạn Duke A của ung
thư đại trực tràng. CEA tăng 45% thì tương đương với giai đoạn Duke B. Nồng độ CEA
ở bệnh nhân trước khi điều trị có giá trị tiên lượng bệnh, đặc biệt là đánh giá mức độ di

căn. CEA là phần tử có vai trị trong kết dính tế bào nên có giá trị trong việc đánh giá sự
xâm lấn và di căn của tế bào khối u [15, 38].
Sau khi điều trị thành công lần đầu, nồng độ CEA giảm. Khi bệnh ổn định thì
nồng độ CEA khơng thay đổi và khi CEA tăng thì đồng nghĩa với việc bệnh tái phát.
Khoảng thời gian kể từ khi CEA bắt đầu tăng đến khi xuất hiện các triệu chứng lâm
sàng thường là 5 tháng. Thường có thể dung thủ thuật mở bụng để khẳng định sự tái
phát của bệnh và độ chính xác thường trên 90% các trường hợp. CEA là dấu ấn có giá
trị quan trọng trong theo dõi di căn trong suốt quá trình điều trị và diễn biến bệnh [38,
64].
CEA cịn có giá trị theo dõi ung thư vú, phổi, dạ dày và ung thư tụy. Đối với ung
thư vú, tăng CEA liên quan đến sự di căn. Ung thư vú phát hiện sớm, còn khư trú thì
nồng độ CEA khơng tăng. CEA là dấu ấn quan trọng với việc theo dõi ung thư vú di căn
trong quá trình điều trị và để phát hiện sự di căn của ung thư phổi và xương [29, 45].
Với ung thư phổi, CEA có giá trị chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ. Dấu ấn này
cịn có giá trị theo dõi ung thư phổi [29].

quần thể người khỏe mạnh, giới hạn trên của CEA là 2,5 ng/mL đối với người
không hút thuốc và là 5 ng/mL đối với người hút thuốc [44]. Để so sánh nồng độ CEA
thì việc định lượng dấu ấn này phải được tiến hành bởi cùng kĩ thuật. CEA tăng trong
một số trường hợp bệnh lý lành tính như: áp xe gan, viêm đường mật, viêm tụy, loát đại
tràng, xơ gan rượu [51] …
1.2.3. Các phương pháp định lượng marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA
Ở

14


Các marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA được định lượng bằng phương pháp
miễn dịch. Bản chất của xét nghiệm miễn dịch là sự kết hợp giữa kháng nguyên và
kháng thể. Sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể phụ thuộc vào cấu trúc bề mặt
của kháng nguyên và kháng thể. Sự kết hợp này xảy ra giữa một phần rất giới hạn giữa
phân tử kháng nguyên (nhóm quyết định) và một phần rất giới hạn của phân tử kháng
thể (trung tâm hoạt động).
CA 19-9, CEA được định lượng bằng phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng
công nghệ hóa phát quang hay điện hóa phát quang, CA 72-4 được định lượng bằng
phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng cơng nghệ điện hóa phát quang. Các marker
có trong mẫu thử đóng vai trị kháng ngun được kẹp giữa hai kháng thể, kháng thể thứ
nhất là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 19-9 hay CEa, CA 72-4 đánh dấu biotin,
kháng thể thứ hai là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng marker UT đánh dấu ruthenium
(chất có khả năng phát quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu sandwich. Cường độ
phát quang tỷ lệ thuận với nồng độ CA 19-9 hay CEA, CA 72-4 có trong mẫu thử .

Hình 1.4: Nguyên lý sandwich của kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang [78]
15