Tiểu luận chuyên đề ung thư chọn lọc

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ MÔN DƯỢC LỰC

Tiểu luận
Chuyên đề:

“Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu

và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP CISPLATIN-PACLITAXEL
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

Sinh viên thực hiện:
Vũ Hoàng Nguyên

MSV: 1101373

Thái Thanh Tuyết

MSV: 1101576

Bùi Thị Trà

MSV: 1101546

Vũ Việt Anh

MSV: 1101034

Hà Nội – Tháng 3/2016

MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
NỘI DUNG..................................................................................................................... 3
I. Đặc điểm dược lý các thuốc sử dụng trong phác đồ
.........................................................................................................................................
3
1.
Cisplatin
.........................................................................................................................................
3
2.
Paclitaxel
.........................................................................................................................................
7
II. Phác đồ phối hợp cisplatin-paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào
nhỏ …………………………………………………………………………………. …. .11
1.
Cơ
sở
phối
hợp
thuốc
.........................................................................................................................................
11
2. Vị trí phác đồ cisplatin-paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ..11
3. Liệu trình dùng thuốc………………………………………………………..............14
4. Giám sát điều trị và xử trí tác dụng khơng mong muốn của thuốc……………….15
5. Đánh giá đáp ứng điều trị……………………………………………………………16

KẾT LUẬN..................................................................................................................... 17
Tài liệu tham khảo.........................................................................................................17


Danh sách cơng việc của các cá nhân trong nhóm
Thành viên
Vũ Hồng Ngun

Phần cơng việc đã tham gia
 Đặc điểm dược lý thuốc cisplatin: cấu trúc, tác
dụng, cơ chế tác dụng, dược động học, liều lượng
và cách dùng
 Vị trí phác đồ trong điều trị
 Cớ sở phối hợp thuốc

Thái Thanh Tuyết

 Tổng hợp, chỉnh sửa bản word
 Đặc điểm dược lý thuốc paclitaxel: cấu trúc phân
tử, tác dụng, cơ chế tác dụng, dược động học, liều
lượng và cách dùng
 Cơ sở phối hợp thuốc

Bùi Thị Trà

 Kết luận
 Đặt vấn đề
 Đặc điểm dược lý của cisplatin, paclitaxel: một số
phản ứng bất lợi và lưu ý khi sử dụng.
 Vị trí phác đồ

 Giám sát sử dụng phác đồ, khắc phục tác dụng

Vũ Việt Anh

không mong muốn
 Cơ sở phối hợp thuốc
 Vị trí phác đồ
 Liệu trình sử dụng thuốc
 Giám sát sử dụng phác đồ, khắc phục tác dụng
không mong muốn.
 Đánh giá đáp ứng điều trị


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung
thư ở cả nam và nữ trên toàn thế giới. Dựa vào sự khác nhau về giải phẫu tế bào, theo đó
phương pháp điều trị cũng khác nhau, người ta chia ung thư phổi gồm hai loại: Ung thư
phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer – SCLC) - hiếm gặp, khối u tiến triển nhanh có
khuynh hướng lan tràn tồn thân, hóa trị là phương pháp điều trị chủ yếu; ung thư phổi
không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) - chiếm tới 80-85%, phẫu thuật
vẫn là lựa chọn ưu tiên đối với bệnh nhân NSCLC ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên, gần 70%
bệnh nhân NSCLC phát hiện ở giai đoạn xâm lấn hoặc di căn xa, do đó khơng thể phẫu
thuật và cũng khơng thể áp dụng phác đồ điều trị như SCLC. Bệnh nhân NSCLC di căn
có tiên lượng xấu, thời gian sống trung bình khoảng 4 tháng và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân
có thể sống 1 năm. Một số nghiên cứu ngẫu nhiên từ cuối những năm 1980 tới đầu những
năm 1990 đã chứng minh được lợi ích của các phác đồ hóa chất cũ trong kéo dài thời gian
sống thêm trung bình khoảng 6 tuần và cải thiện 10% thời gian sống 1 năm so với chăm
sóc triệu chứng, tuy mới chỉ ở mức khiêm tốn. Nghiên cứu của Hội Ung thư học Tây Nam
(SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển cho thấy Cisplatin cải
thiện thời gian sống thêm, tương tự như một nghiên cứu được tiến hành trong thời gian

trước. Từ đó, platin đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong
hầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại.
Trong thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,
Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng hơn trong điều trị hóa chất cho bệnh
nhân NSCLC giai đoạn IIIb – IV. Theo một số nghiên cứu giai đoạn này, hoạt tính của
paclitaxel (Taxel) đặc biệt gây ấn tượng với tỷ lệ đáp ứng >20% và tỷ lệ sống sau 1 năm
>40%.Sau những minh chứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc,
nhiều nghiên cứu so sánh phác đồ phối hợp Cisplatin và các tác nhân thế hệ mới với
những phác đồ cũ như Cisplatin đơn thuần hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc
một Vinca alkaloid. Phác đồ cisplatin và paclitaxel là một trong những phối hợp được
nghiên cứu sớm nhất. Một nghiên cứu lâm sàng phase III cho thấy cisplatin/paclitaxel có
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
1


tỷ lệ đáp ứng cao hơn, độc tính trên máu thấp hơn so với phác đồ phối hợp chuẩn lúc bấy
giờ là cisplatin/teniposid, mặc dù vậy khơng có sự khác biệt rõ ràng về thời gian sống
thêm giữa hai nhóm.
Từ năm 2010, một số nghiên cứu cho thấy kết quả khả quan với công nghệ bào chế
liposom đối với phác đồ cisplatin/paclitaxel trong điều trị NSCLC. Thời gian bán thải và
thời gian thuốc ở khối u tăng đáng kể. Cần có thêm các nghiên cứu để đánh giá liệu
những kết quả trên có cải thiện được tiên lượng của bệnh nhân trên lâm sàng hay khơng.
Từ những tìm hiểu trên, chúng tôi quyết định chọn phác đồ cisplatin-paclitaxel là chủ
đề nghiên cứu trong bài tiểu luận này với hi vọng sẽ hiểu rõ hơn về cơ sở phối hợp thuốc
trong phác đồ, vị trí của phác đồ trong điều trị và những điểm cần lưu ý trong quá trình
giám sát bệnh nhân khi sử dụng phác đồ qua phân tích đặc điểm dược lý của từng thuốc.

Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
2

NỘI DUNG
I. Đặc điểm dược lý các thuốc sử dụng trong phác đồ
1. Cisplatin
a. Cấu trúc phân tử:
 Cisplatin thuộc nhóm hợp chất của platin, có cấu trúc gồm một nguyên tử platin
nối với hai nguyên tử clo và hai phân tử amoniac ở vị trí cis

b. Tác dụng và cơ chế tác dụng
 Tác dụng: Cisplatin gây độc tế bào, tác động không chuyên biệt theo pha
 Tác động lên cả tế bào phân chia và không phân chia => tác dụng và độc
tính phụ thuộc liều (dose – dependent)
 Độc tính quan trọng ngồi tủy xương
 Hiệu quả cả trên ung thư rắn có hệ số phân chia nhỏ.
 Cơ chế tác dụng: Tạo các liên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, làm thay
đổi cấu trúc của DNA và ức chế tổng hợp DNA. Ngoài ra, ở mưc độ thấp hơn,
cisplatin còn ức chế tổng hợp protein và RNA

Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
3


c. Dược động học:
 Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng,
thuốc có thời gian bán thải từ lúc ban đầu trong huyết
tương từ 25 đến 50 phút. Sau đó nồng độ tồn phần
của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết)
giảm xuống với thời gian bán thải trong huyết tương
là 60 – 70 giờ hoặc lâu hơn.
 Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị

với protein huyết tương. Nồng độ cisplatin cao nhất
thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đơi chút ở
bàn quang, cơ, tinh hồn, tụy, lách và thấp nhất ở ruột,
tuyến thượng thận, tim, phổi, não và tiểu não.
 Chỉ một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận trong 6 giờ đầu tiên. Sau 24 giờ
lượng thuốc thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dùng được tìm thấy trong
nước tiểu.

Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
4


 Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốc thải trừ
lớn hơn. Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít. Cisplatin được hấp thu tốt
khi tiêm vào trong màng bụng.
d. Liều lượng và cách dùng:
 Tiếp tục đợt điều trị mới khi S cr < 1,5 mg/dL và/hoặc BUN < 25 mg/dL, tiểu cầu ≥
100,000/mm3 và bạch cầu ≥ 4000/mm3 và thính lực trong giới hạn bình thường.
 Truyền tĩnh mạch 75-100 mg/m2 trong 6-8 giờ, cách lần dùng tiếp theo 3-4 tuần
 Liều tối đa: 100 mg/m2/chu kì
d. Một số phản ứng bất lợi và lưu ý khi sử dụng:
 Một số phản ứng bất lợi:
 Phản ứng quá mẫn:
 Phản ứng phản vệ, biểu hiện: phù mặt, co thắt phế quản, thở khị khè, tim
đập nhanh, hạ huyết áp
 Có thể diễn ra trong vòng vài phút sau khi sử dụng.
 Xử trí: Epinephrin, nhóm corticosteroid, kháng histamin
 Tác dụng trên tiêu hóa:
 Buồn nơn và nơn: nguy cơ cao (> 90%, với liều từ trung bình đến cao).
 Yếu tố làm tăng mức độ trầm trọng của phản ứng: nam giới, trẻ tuổi, dùng

liều cao hoặc truyền nhanh và/hoặc dùng đồng thời với thuốc gây nôn khác
như doxorubicin.
 Thường bắt đầu trong vòng 1-6 giờ sau khi dùng; kéo dài tới 24 giờ hoặc
lâu hơn. Trung bình 10-12 đợt nôn trong 24h sau liều khởi đầu. Buồn nôn,
nôn và chán ăn có thể dai dẳng tới 5-10 ngày.
 Xử trí: thuốc chống nơn dùng trước khi khởi đầu hóa trị liệu (kháng
serotonin 5-HT3, nhóm steroid, kháng dopamin,…)
 Tác dụng trên cơ quan tạo máu:

Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
5


 Suy tủy, xét nghiệm thấy giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm hồng cầu.
Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu phụ thuộc liều. Giảm hồng cầu không rõ
mối liên quan tới liều, nhưng nghiêm trọng, có thể cần phải truyền máu. Sốt,
nhiễm trùng, thiếu máu tan huyết đã được báo cáo.
 Yếu tố làm tăng mức độ trầm trọng của phản ứng: Điều trị với các tác nhân
chống ung thư khác hoặc xạ trị trước đó.
 Số lượng bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu giảm đến mức thấp nhất diễn ra
trong vòng 18-23 ngày và trở lại mức trước khi điều trị trong vòng 39 ngày.
 Tác dụng trên thần kinh:
 Bệnh lý thần kinh ngoại vi, biểu hiện: dị cảm, giảm hoặc mất phản xạ gân
sâu, mất nhận cảm, rung giật, khó vận động, chuột rút. Độc tính trên thính
lực, biểu hiện: ù tai, giảm thính lực, điếc…
 Yếu tố làm tăng nguy cơ: Liều cao hơn hoặc thường xuyên hơn so với
khuyến cáo, điều trị kéo dài (4-7 tháng)
 Nên kiểm tra thường xuyên các dấu hiệu bệnh lý thần kinh trước và trong
quá trình điều trị, có thể phải dừng cisplatin khi cần. Bệnh lý thần kinh có
thể trầm trọng hơn hoặc khơng hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng.

 Tác dụng trên thận:
 Độc tính trên thận nghiêm trọng, liên quan đến liều, biểu hiện: tăng S cr,
BUN, nồng độ acid uric huyết thanh, và/hoặc giảm Clcr và GFR
 Yếu tố làm tăng mức độ trầm trọng và thời gian bị suy thận: Liều cao, dùng
nhắc lại.
 Diễn ra ở tuần thứ 2 sau khi bắt đầu điều trị, có thể sau vài ngày sau khi sử
dụng liều cao. Thường hồi phục trong vòng 2-4 tuần, có thể khơng trở lại
như ban đầu, cũng có thể gây tử vong.
 Rối loạn điện giải:
 Giảm magnesi, calci, kali, phosphat và natri. Biểu hiện của giảm magnesi
và/hoặc giảm calci: co cơ, chuột rút, rung giật, run,…
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
6


 Rối loạn điện giải có thể diễn ra trong vài ngày sau khi dùng liều đầu tiên;
giảm magnesi thường tiến triển trong 3-4 tuần và tăng trong các đợt điều trị.
 Xử trí: Bổ sung điện giải
 Lưu ý khi sử dụng
 Không dùng cho bệnh nhân suy thận, suy tủy hoặc giảm thính lực
 Sử dụng thuốc chống nôn (thuốc ức chế chọn lọc receptor serotonin 5-HT 3 hoặc
phối hợp các phác đồ chống nôn như ức chế 5-HT 3 và corticoid) trước mỗi chu kì
và kéo dài vài ngày sau khi chu kì kết thúc.
 Giám sát điều trị:
+ Chức năng thận (Scr, BUN, Clcr hoặc GRF)
+ Điện giải (nồng độ magnesi, calci, natri, kali)
+ Công thức máu (bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu)
+ Thính lực
+ Các dấu hiệu bệnh lý thần kinh.
+ Chức năng gan (AST, ALT, bilirubin có thể tăng tạm thời)

+ Triệu chứng tại chỗ khi truyền
2. Paclitaxel:
a. Cấu trúc phân tử:

 Paclitaxel (hay Taxol) là thuốc đầu tiên của nhóm taxan được sử dụng trong hóa trị
liệu ung thư
 Paclitaxel hiện đã được bán tổng hợp từ một tiền chất được tìm thấy trong lá kim
của các lồi thủy tùng ở Thái Bình Dương.
b. Tác dụng và cơ chế tác dụng:
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
7


 Paclitaxel có tác dụng chống ung thư bằng cách làm tăng quá trình trùng hợp các
dime tubulin tạo thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình
giải trùng hợp. Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng vi quản
rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm và cả với hoạt động
của ty lạp thể.
 Paclitaxel cũng gây tạo thành các cấu trúc bất thường trong các vi quản trong quá
trình phân bào.
 Tuy chưa được nghiên cứu kỹ nhưng do cơ chế tác dụng của nó, paclitaxel phải
được coi là chất gây ung thư và độc với gen. Các thử nghiệm in vivo và in vitro
cho thấy paclitaxel có tác dụng gây đột biến gen trên tế bào động vật có vú.
c. Dược động học:
 Nồng độ thuốc trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều được truyền vào tĩnh mạch và
giảm theo đồ thị có 2 pha.
 Tỷ lệ gắn với protein là 89% (in vitro) và không bị thay đổi khi dùng cùng với
cimetidin, ranitidin, dexamethason hoặc diphenhydramin.
 Ở giai đoạn ổn định, thể tích phân bố là 5 – 6 l/kg thể trọng (68 – 162 ml/m2), cho
thấy thuốc khuếch tán nhiền ra ngoài mạch và/hoặc gắn nhiểu với các thành phần

của mơ. Người ta cịn chưa biết rõ hồn tồn về sự phân bố và chuyển hóa của
thuốc trong cơ thể.
 Thời gian bán thải trong huyết thanh là 6 – 13 giờ. Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch,
có khoảng 2 – 13% lượng thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng ban đầu,
như vậy ngoài thận cịn có những đường đào thải khác. Trên động vật thí nghiệm,
paclitaxel được chuyển hóa tại gan. Độ thanh thải dao động từ 0,3 đến 0,8
lít/giờ/kg (hay 6,0 – 15,6 lít/giờ/m2)
 Paclitaxel khơng phân bố được vào hệ thần kinh trung ương và được chuyển hóa ở
gan bởi hệ thống cytochrome P450 và thải trừ qua đường mật và phân. Do đó,
khơng cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhưng nên giảm liều ở bệnh nhân có
suy giảm chức năng gan.
d. Liều lượng và cách dùng
 Chỉ dùng liều tiếp theo khi bạch cầu > 1500/mm3, tiểu cầu > 100,000/mm3.
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
8


 Truyền tĩnh mạch 175 mg/m2 trong 3 giờ, cách lần dùng tiếp theo ít nhất 3 tuần.
 Giảm liều 20% ở những chu kỳ sau ở bệnh nhân giảm bạch cầu nghiêm trọng
(bạch cầu trung tính <500/mm3 trong >7ngày) hoặc có bệnh thần kinh ngoại biên
nghiêm trọng.
e. Một số phản ứng bất lợi và lưu ý khi sử dụng:
 Một số phản ứng bất lợi
 Phản ứng quá mẫn:
 Phản ứng phản vệ nghiêm trọng, biểu hiện: khó thở, tụt huyết áp, phù nề,
mề đay,…Đã có báo cáo phản ứng gây tử vong khi đã dự phòng bằng thuốc.
Phản ứng có thể liên quan đến trung gian histamin.
 Thuốc dự phòng được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân: nhóm
corticosteroid, diphenhydramin, kháng histamin H2. Trong trường hợp tăng
huyết áp nghiêm trọng, cần ngưng truyền ngay lập tức, điều trị triệu chứng

và không được dùng lại thuốc cho bệnh nhân.
 Tác dụng trên hệ tạo máu:
 Suy tủy xương phụ thuộc liều, biểu hiện: giảm bạch cầu (chủ yếu là giảm
bạch cầu trung tính), giảm tiểu cầu (ít phổ biến hơn).
 Lượng bạch cầu trung tính giảm tới mức thấp nhất ở ngày thứ 10-12, trở lại
bình thường ở ngày thứ 15-21. Tiểu cầu giảm thấp nhất ở ngày 8-9.
 Tác dụng trên tim mạch:
 Bất thường dẫn truyền nghiêm trọng với paclitaxel thông thường cần dùng
máy tạo nhịp ở một số bệnh nhân. Nếu bất thường dẫn truyền nghiêm trọng
trên lâm sàng cần có biện pháp xử trí thích hợp và tiếp tục giám sát trong
những chu kỳ sau đó.
 Tụt huyết áp, chậm nhịp tim và tăng huyết áp đã được báo cáo trong khi
truyền paclitaxel thông thường; triệu chứng nhẹ không cần phải ngừng điều
trị. Nếu có dấu hiệu tăng huyết áp lần đầu hoặc bị lại có thể cần tạm ngừng
hoặc dừng thuốc.
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
9


 Giám sát các dấu hiệu sinh tồn thường xuyên trong quá trình sử dụng
paclitaxel, đặc biệt trong giờ đầu khi truyền. Không cần thiết phải giám sát
tim mạch trừ khi bệnh nhân có dấu hiệu dẫn truyền tim bất thường
 Tụt huyết áp hoặc chậm nhịp tim đã được báo cáo trong quá trình truyền
paclitaxel liên kết với albumin: Khơng cần xử trí hoặc ngừng paclitaxel. Bất
thường trên điện tâm đồ đã được báo cáo.
 Tác dụng trên thần kinh:
 Bệnh lý thần kinh (cảm giác, ngoại biên) thường diễn ra với paclitaxel
thông thường hoặc liên kết với albumin; thường khơng nghiêm trọng. Giảm
liều trong chu kì tiếp theo nếu có triệu chứng nghiêm trọng.
 Một số tác dụng bất lợi hay gặp khác: Rụng tóc, đau cơ/đau khớp, buồn nôn và

nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc, suy nhược.
 Lưu ý khi sử dụng
 Đối tượng đặc biệt:
 Bệnh nhân suy gan: Giảm liều đối với paclitaxel thông thường dựa trên
nồng độ transaminase và bilirubin. Với paclitaxel liên kết với albumin: chưa
khuyến cáo liều với bệnh nhân có bilirubin >1.5 mg/dL
 Người già: Cần thận trọng lựa chọn liều và giám sát chặt chẽ vì suy tủy và
bệnh lý thần kinh nghiêm trọng và biến cố tim mạch được báo cáo nhiều
hơn ở người già.
 Phụ nữ có thai: Khơng dùng vì độc tính trên thai nhi
 Lưu ý khi dùng:
 Paclitaxel dùng trước cisplatin trong phác đồ phối hợp
 Hai chế phẩm của paclitaxel: paclitaxel liên kết với albumin và paclitaxel
thông thường, không được thay thế cho nhau.
 Dự phòng cho tất cả các bệnh nhân trước khi sử dụng paclitaxel để phòng
ngừa phản ứng mẫn cảm nghiêm trọng.
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
10


 Dexamethason 20 mg đường uống (10 mg cho bệnh nhân bị nhiễm HIV) sử dụng
12h và 6h trước khi dùng paclitaxel
 Hoặc diphenhydramin hydrochloride (hoặc kháng histamin tương tự) 50 mg và
cimetidin hydrochlorid (300 mg cimetidin)/ranitidin hydrochlorid (50 mg ranitidin)
dùng 30-60 phút trước khi sử dụng paclitaxel.
 Giám sát chức năng gan (AST, ALT, bilirubin), công thức máu (bạch cầu,
tiểu cầu, hồng cầu)
II. Phác đồ phối hợp cisplatin-paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào
nhỏ
1. Cơ sở phối hợp thuốc

a. Phối hợp thuốc trong hóa trị liệu ung thư:
 Lợi ích của việc phối hợp thuốc trong điều trị ung thư:
 Tối đa khả năng diệt tế bào và giảm độc tính.
 Diệt các tế bào u trong các quần thể không đồng nhất của khối u.
 Giảm khả năng chọn lọc đề kháng.
 Nguyên tắc phối hợp thuốc trong điều trị ung thư:
 Tác dụng kháng u riêng biệt, khơng/ít chồng độc tính, cơ chế tác dụng khác
nhau.
 Tối đa hóa liều và chế độ liều trong phác đồ phối hợp
 Khoảng các đưa liều ngắn nhất có thể.
b. Phối hợp cisplatin-paclitaxel trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
Sự phối hợp cisplatin và paclitaxel giúp tăng hiệu quả diệt tế bào ung thư và giảm phát
sinh kháng thuốc.


Động học sự tăng trưởng của tế bào ung thư theo kiểu Gompertz: sự tăng trưởng

của tế bào ung thư lúc khởi đầu mang tính tích lũy tiến vì lúc này khối u chứa phần tăng
trưởng cao. Về sau, khi số lượng bướu tăng lên: động học của sự tăng trưởng khơng cịn
theo tốc độ lũy tiến mà chậm lại. Như vậy, phần tăng trưởng và số lượng khối u có mối
quan hệ tỉ lệ nghịch. Do đó người ta phối hợp thuốc tác động đặc hiệu lên chu kỳ tế
bào và thuốc tác động không đặc hiệu lên chu kỳ tế bào trong điều trị ung thư. Vì

Chun đề: “Ngun tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
11


thuốc tác động đặc hiệu lên chu kỳ tế bào làm giảm phần tăng trưởng của khối u, thuốc
tác động không đặc hiệu lên chu kỳ tế bào làm giảm số lượng khối u:

+ Cisplatin là thuốc tác động không chuyên biệt theo pha nên nó tác dụng lên tất cả quần
thể tế bào ung thư, kể cả tế bào không tăng sinh, không trong chu kỳ (tức là cả quần thể tế
bào ở pha nghỉ G0), bằng cách ức chế tổng hợp DNA.
+ Paclitaxel là thuốc tác động chuyên biệt theo pha bằng cách ức chế sự tổ chức lại bình
thường của mạng lưới vi quản – rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm
nhiễm. Trong các quần thể tế bào ung thư, paclitaxel chỉ tác động lên các tế bào trong chu
trình, đang phân chia mà không tác động lên các tế bào trong chu trình. Như vậy sự phối
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
12


hợp giữa cisplatin và paclitaxel giúp tối đa khả năng diệt tế bào ung thư, gồm cả tế bào
đang phân chia và tế bào trong pha nghỉ.
=> Phác đồ Cisplatin + Paclitaxel là sự phối hợp của một thuốc điều trị ung thư
không theo chu kỳ tế bào và 1 thuốc điều trị ung thư chuyên biệt theo chu kỳ tế bào
giúp tăng hiệu quả điều trị.
 Sự kháng thuốc: Phối hợp cisplatin và paclitaxel giúp làm giảm khả năng chọn lọc
đề kháng:
+ Paclitaxel: Cơ chế đề kháng của tế bào ung thư đối với paclitaxel là sự biều khuếch đại
của bơm tống thuốc P – glycoprotein và sự đột biến cấu trúc tublin, làm giảm tác dụng
của thuốc trên tế bào ung thư.
+ Cisplatin: Sự nhạy cảm của cisplatin sẽ giảm nếu có:
 Nồng độ glutathion tăng
 Tăng sửa chữa DNA
 Metallothionein (một loại protein) được cảm ứng
 Sự giảm hấp thu của tế bào
2. Vị trí phác đồ cisplatin-paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
- Phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tương ứng với giai đoạn TNM:
+ Giai đoạn IA,IB,IIA,IIB: Có thể sử dụng hóa trị hoặc xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật (cắt bỏ
phân thùy, một thùy hoặc một phổi).

+ Giai đoạn IIIA: hóa trị hoặc xạ trị trước khi phẫu thuật
+ Giai đoạn IIIB: hóa trị liệu và xạ trị
+ Giai đoạn IV: hóa trị liệu nếu thể trạng cịn tốt
+ Điều trị đích: Bevacizumab(Avastin) chỉ định cho bệnh nhân có VEGF(+).
Cetuximab(Erbitux), Erlotonib(Tarceva) được chỉ định cho những bệnh nhân có đột biến
EGFR(+).
- Trong giai đoạn sớm, cisplatin/paclitaxel là phác đồ hóa trị điều trị bổ trợ.
- Phác đồ phối hợp Cisplatin với thuốc thế hệ 3 (paclitaxel, gemcitabin,vinorelbin hoặc
docetaxel) được khuyến cáo là phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân NSCLC tiến
triển. Hiện nay, bằng chứng về lựa chọn tốt nhất trong số các phác đồ phối hợp trên chưa
thực sự rõ ràng. Phác đồ phối hợp Cisplatin + Paclitaxel thường được sử dụng trong ung
thư phổi không tế bào nhỏ trong giai đoạn tiến triển hoặc di căn (giai đoạn IIIB-IV)
 Theo SCCN 2016, ở bệnh nhân thể trạng (Performance stage) tốt PS= 0-1,
Cisplatin/paclitaxel là 1 trong những phác đồ khuyến cáo sử dụng (loại 1)
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
13


 Tuy nhiên Cisplatin ghi nhận nhiều tác dụng phụ hơn so với carboplatin. Trường
hợp không sử dụng được Cisplatin thì dùng Carboplatin để thay thế.
 Với bệnh nhân thể có PS=2 thì khơng khuyến cáo sử dụng phác đồ chứa Cisplatin.
Lúc đó thay bằng Carboplatin/paclitaxel hoặc đơn trị liệu
 Với bệnh nhân thể trạng yếu PS =3-4 thì hóa chất tồn thân khơng được khuyến
cáo sử dụng

3. Liệu trình dùng thuốc
* Liều:
 Paclitaxel 175 mg/m2
TM (3h)
ngày 1

2
 Cisplatin 80 mg/m
TM
ngày 1
Chu kỳ 21 ngày trong 4-6 chu kỳ
Hoặc:
 Paclitaxel 135 mg/m2
TM (3 h)
ngày 1
2
 Cisplatin 75 mg/m
TM
ngày 1
Chu kỳ 21 ngày.
* Cách dùng: paclitaxel dùng trước cisplatin
(Nếu dùng ngược lại, cisplatin trước paclitaxel có nguy cơ độc tính trên tủy cao hơn –
theo kết quả một nghiên cứu lâm sàng của Rowinsky)
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
14


* Lưu ý dự phòng phản ứng quá mẫn cho tất cả các bệnh nhân trước khi dùng phác đồ,
giám sát công thức máu, chức năng gan thận, kiểm tra thính giác và các dấu hiệu thần
kinh trước và trong quá trình điều và chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan (chi tiết xem trong
tính chất dược lý của từng thuốc).

4. Giám sát điều trị và cách xử trí một số tác dụng không mong muốn của thuốc
Sau mỗi đợt điều trị hoá chất người bệnh cần được theo dõi kỹ để phát hiện và xử lý
các tác dụng không mong muốn, độc tính của hố trị liệu để có thể kịp thời xử lý và điều
chỉnh thời gian, liều hoá chất trong những đợt tiếp theo. Trường hợp:

 Thiếu máu:
 Khi Hb < 10 g/dl: erythropoietin liều 40-50 UI/kg x 3 lần tuần tiêm dưới da hoặc
tĩnh mạc
 Khi Hb < 8 g/dl: truyền máu.
 Giảm tiểu cầu và truyền khối tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu từ 20 G/L – 50 G/L: có
thể truyền; < 20 G/L: truyền khối tiểu cầu. Theo dõi đề phòng các xuất huyết dưới da và
nội tạng.
 Giảm bạch cầu
 Neupogen: thuốc tăng trưởng bạch cầu đa nhân trung tính (G-CSF, granulocyte –
colony stimulating factor): với liều 5 microgam/kg/ngày cho đến khi bạch cầu trong cơng
thức máu ngoại biên trở về mức bình thường.
 Nếu có biểu hiện nhiễm khuẩn: dùng kháng sinh
 Độc tính trên hệ tiêu hóa
 Dự phịng và điều trị nôn cấp bằng thuốc chống nôn loại mới thuộc nhóm đối
kháng thụ thể 5HT3: ondansetron (zophren), granisetron (kytril), tropisetron (navobal).
Trong trường hợp thất bại, người ta có thể sử dụng thuốc an thần kết hợp corticoid.
 Nôn muộn: dùng metoclopramid, metopimazin hoặc alizaprid kết hợp với
corticoid.
 Suy thận cấp:
 Thường xuất hiện sau khi truyền cisplatin Đối với cisplatin chỉ sử dụng khi mức
lọc cầu thận (GFR) 60.
Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
15




Dự phịng suy thận: trước truyềnhóa chất: 50 ml manitol 25% (12,5 g) hoặc

furosemid 40 mg tĩnh mạch, sau truyền hóa chất, cho truyền 1000 ml NaCl 0,9%.

 Hội chứng huỷ hoại tế bào ung thư cũng có thể dẫn đến suy thận cấp do lắng đọng
acid uric, để dự phòng cần truyền nhiều dịch và cho thuốc kháng acid uric như zyloric.
 Giữa các chu kỳ: Kiểm tra lâm sàng và xét nghiệm vào các ngày 8, 10 và 21 để
đánh giá số lượng bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu, chức năng gan thận.
5. Đánh giá đáp ứng điều trị
Đánh giá đáp ứng điều trị: sau 3 và 6 chu kỳ. Thường dựa vào lâm sàng, X-quang, các
dấu ấn ung thư..
 Đáp ứng hoàn toàn: Tổn thương biến mất hoàn toàn trên lâm sàng và X-quang,
triệu chứng cơ năng hết hồn tồn ít nhất trong 4 tuần, khơng xuất hiện tổn thương mới.
 Đáp ứng một phần: Giảm trên 50% kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương
trong thời gian tối thiểu là 4 tuầ Tổn thương không tiến triển ở bất kỳ cơ quan nào, không
xuất hiện tổn thương di căn mới.
 Bệnh giữ nguyên: Kích thước tổn thương giảm dưới 50%, hoặc tăng không quá
25% kích thước ở 1 hoặc nhiều vị trí tổn thương trong thời gian ít nhất là 4 tuần và khơng
xuất hiện tổn thương mới.
 Bệnh tiến triển: Tổn thương tăng trên 25% kích thước ở một hoặc nhiều vị trí hoặc
xuất hiện tổn thương mới.
 Nếu đáp ứng, tiếp tục điều trị, nếu không đáp ứng chuyển sang phác đồ khác hoặc
chuyển sang điều trị triệu chứng nếu tình trạng bệnh nhân khơng cho phép điều trị hố
chất. Trường hợp bệnh giữ nguyên có thể điều trị tiếp 1 đợt sau đó đánh giá lại, nếu vẫn
khơng đáp ứng chun phác đồ khác.

Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
16


KẾT LUẬN
Phác đồ Cisplatin/Paclitaxel là một trong những phối hợp có hiệu quả trong điều trị ung
thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn di căn/tiến triển. Cũng như những phác đồ hóa trị
liệu khác, bệnh nhân phải được giám sát chặt chẽ những độc tính của thuốc, đặc biệt là

độc tính trên thận và hệ tạo máu, kết hợp với chăm sóc tích cực.
Hiện nay, dạng bào chế liposom với cisplatin và paclitaxel đang được phát triển, hi
vọng sẽ đem lại hi vọng mới cho bệnh nhân ung thư.
Ngoài ra, cần có thêm những nghiên cứu so sánh các phác đồ đang dùng để bệnh nhân
được điều trị bằng phác đồ phù hợp nhất, kéo dài thời gian sống, giảm thiểu độc tính và
đảm bảo chất lượng sống cho bệnh nhân.

* Tài liệu tham khảo
1. AHFS Drug information essentials.
2. Pharmacology – Lippincott’s Reviews.
3. Cisplatin and Paclitaxel for Non–Small-Cell Lung Cancer: The European Experience.
4. Assessing the effectiveness and safety of liposomal paclitaxel in combination with
cisplatin as first-line chemotherapy for patients with advanced NSCLC with regional
lymph-node metastasis: study protocol for a randomized controlled trial (PLC-GC trial).
5. Dược thư quốc gia Việt Nam.
6. Applied therapeutics – The clinical use drugs, 10th edition.
7. Pharmacotherapy – A pathophysiologic approach, 9th edition.
8. NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Non – Small Cell Lung Cancer.

Chuyên đề: “Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học trong điều trị ung thư”
17