TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ VÚ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ MÔN DƯỢC LỰC
--------

TIỂU LUẬN
PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
CHUYÊN ĐỀ: NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU
VÀ ĐIỀU BIẾN SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

1.
2.
3.
4.

Đặng Nam Anh
Lê Thị Mai Linh
Lê Dương Trường Giang
Nguyễn Trí Minh

MSV: 1101012
MSV: 1101296
MSV: 1101120
MSV: 1101335

Năm học 2015 – 2016


TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ MÔN DƯỢC LỰC
--------

TIỂU LUẬN
PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
CHUYÊN ĐỀ: NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU
VÀ ĐIỀU BIẾN SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

1.
2.
3.
4.

Đặng Nam Anh
Lê Thị Mai Linh
Lê Dương Trường Giang
Nguyễn Trí Minh

MSV: 1101012
MSV: 1101296
MSV: 1101120
MSV: 1101335

Năm học 2015 – 2016


PHÂN CÔNG CÔNG VIỆC
Họ và tên

Lớp – MSV

Đặng Nam Anh

N1K66 – 1101012

Lê Thị Mai Linh

N1K66 – 1101296

Lê Dương
Trường Giang

M1K66 – 1101120

Nguyễn Trí Minh

O1K66 – 1101335

Cơng việc
- Trưởng nhóm, phân cơng công việc.
- Làm Chương I, Chương II, phần 3
chương III, chương IV, Đặt vấn đề và Kết
luận.
- Tổng hợp + Chỉnh sửa nội dung cả bài +
Chỉnh sửa Word.
- Phó nhóm, đơn đốc mọi người làm việc.
- Lựa chọn phác đồ, Làm phần 1 và phần
4 Chương III, đóng góp nội dụng phần 2
Chương III và Kết luận.
- Tìm thêm tài liệu.
- Làm phần 2 Chương III.
- Đóng góp nội dung cho Chương IV.
- Đóng góp nội dung cho phần 2 chương

III.
- Tham gia chỉnh sửa hình thức.

3


MỤC LỤC

4


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tuyến vú chiếm khoảng 1/3 các loại ung thư ở phụ nữ. Bệnh là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu của phụ nữ nhiều nước trên thế giới. Tại Mỹ, năm
2007 có 108.510 ca mắc ung thư vú và 40.910 ca chết. Tại Việt Nam, theo Hiệp hội
Ung thư Việt Nam thì Ung thư vú là một trong hai ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ.
Năm 2010 tỷ lệ mắc ung thư vú là 30/100.000 tại Hà Nội và 20/100.000 tại thành phố
Hồ Chí Minh. Tỷ lệ mắc bệnh nữ : nam = 150 : 1 [5].
Ung thư vú ở giai đoạn sớm có tỷ lệ chữa khỏi hồn tồn rất cao. Do đó việc
sàng lọc ung thư vú được đẩy mạnh ở nhiều quốc gia bằng các biện pháp: Tự khám vú,
Khám lâm sàng tuyến vú, Chụp tuyến vú. Những biện pháp này đã giúp hầu hết các ca
bệnh hiện nay của ung thư vú được phát hiện ở giai đoạn sớm với tiên lượng tốt [1],
[3], [5].
Có nhiều phương pháp điều trị ung thư vú, được chia thành: Điều trị tại chỗ
(bao gồm phẫu thuật, xạ trị) và Điều trị toàn thân (bao gồm hóa trị liệu, Liệu pháp sinh
học, Liệu pháp nội tiết) [1], [3]. Trong đó, đối với các Dược sĩ nói riêng và các nhân
viên y tế nói chung, việc hiểu biết các phác đồ hóa chất để điều trị Ung thư vú là điều
rất quan trọng, vì việc sử dụng thuốc trong điều trị Ung thư đòi hỏi sự chính xác về
liều lượng cao cũng như những chú ý đặc biệt để tránh và xử lý độc tính của thuốc trên
bệnh nhân.

Với ý nghĩa đó, trong bài Tiểu luận “Phác đồ hóa chất trong điều trị Ung thư
vú” của Chuyên đề tự chọn Nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu và điều biến sinh học
trong điều trị ung thư của nhóm chúng em, chúng em xin phép được giới thiệu sơ lược
những phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị Ung thư vú, cùng như chọn một phác đồ
hóa chất để phân tích sâu hơn. Chúng em hy vọng những kiến thức của bài tiểu luận
này sẽ giúp chúng em và các Dược sĩ nói chung có thêm kiến thức về nguyên tắc sử
dụng thuốc, góp phần áp dụng khi hành nghề trong thực tế.

5


CHƯƠNG I. VÀI NÉT VỀ UNG THƯ VÚ
1. Định nghĩa:
Ung thư không phải là một bệnh đơn độc, mà đúng hơn, nó là một nhóm bệnh
lý đặc trưng bởi sự tăng trưởng và lan rộng khơng kiểm sốt được của các tế bào bất
thường. Các tế bào ung thư không đáp ứng với các quá trình bình thường – những quá
trình điều chỉnh sự phát triển, sự tăng sinh và sự tồn tại của tế bào, và chúng không thể
thực hiện các chức năng sinh lý của những tế bào biệt hóa (trưởng thành) bình thường.
Tế bào ung thư thường được mơ tả là những tế bào biệt hóa kém hoặc chưa trưởng
thành. Các đặc tính khác của các tế bào ung thư là khả năng xâm nhập các mô bình
thường lân cận, tách khỏi khối u nguyên phát và đi qua máu hoặc bạch huyết để thiết
lập các khối u mới (di căn) tại một vị trí xa. Khả năng kích thích sự hình thành các
mạch máu mới và tiềm năng nhân lên vơ hạn cũng đóng góp vào sự tăng trưởng và tồn
tại của chúng [1].
Ung thư có thể phát sinh tại bất kỳ mô nào trong cơ thể và có thể được phân
loại là lành tính hay ác tính. Nếu các tế bào ung thư ác tính được tăng trưởng khơng
kiểm sốt, chúng có thể dẫn đến tử vong cho bệnh nhân, trong khi các tế bào ung thư
lành tính khơng thể lan rộng bằng hình thức xâm lấn mô và di căn [1].
Ung thư vú là một khối u ác tính bắt nguồn từ các tế bào của vú. Bệnh hầu như
chỉ gặp ở phụ nữ, nhưng đàn ơng cũng có thể mắc bệnh [2].

Ung thư vú là bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ Mỹ và đứng thứ hai sau ung
thư phổi về tỷ lệ tử vong [1], [3]. Tại Việt Nam, theo Hiệp hội ung thư Việt Nam thì
ung thư vú là một trong hai ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ [5].
2. Sinh lý bệnh và các loại ung thư vú:
Vú được cấu tạo từ nhiều cấu trúc khác nhau bao gồm mỡ, cơ, ống dẫn sữa và
tiểu thùy. Tiểu thùy phát sinh từ mơ tuyến mà hình thành một cấu trúc giống hình nan
hoa để tạo nên một tiểu thùy gồm hai lớp tế bào biểu mô. Các ống dẫn sữa nối các tiểu
thùy tiết sữa với núm vú [1].

6


Loại ung thư vú được xác định bởi vị trí các tế bào ung thư bắt nguồn. Hai loại
mô bệnh học phổ biến nhất của ung thư vú là ung thư biểu mô ống dẫn sữa và ung thư
biểu mô tiểu thùy. Ung thư biểu mơ ống dẫn sữa có thể được phân loại thành ung thư
ống dẫn sữa xâm lấn nếu nó đã xâm nhập qua màng đáy của ống, hoặc ung thư biểu
mô ống dẫn sữa tại chỗ (DCIS), nếu nó chưa. Cũng như vậy, ung thư biểu mơ tiểu thùy
có thể được phân loại tương tự (ví dụ, ung thư biểu mô tiểu thùy xâm lấn hoặc ung thư
biểu mơ tiểu thùy tại chỗ [LCIS]). Ngồi ra cịn có các loại khác của ung thư vú là ung
thư vú thể viêm và các thể hiếm gặp như: ung thư biểu mô hoặc ung thư mô liên kết
thể trụ hay thể tủy [1], [3].
3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng:
- Bệnh nhân có thể khơng có bất kỳ triệu chứng nào. Ung thư vú có thể được
phát hiện ở những bệnh nhân khơng có triệu chứng qua việc chụp tuyến vú sàng lọc
định kỳ [3].
- Các dấu hiệu và triệu chứng tại vú [3]:
+ Một khối u khơng đau, có thể sờ thấy được là triệu chứng phổ biến nhất.
+ Ít gặp: đau; tụt núm vú, co rút hay lõm núm vú; phù nề, đỏ hoặc nóng da.
+ Có thể sờ thấy hạch bạch huyết vùng.
- Các dấu hiệu và triệu chứng của di căn toàn thân [3]:

+ Phụ thuộc vào vị trí di căn, nhưng có thể bao gồm đau xương, khó thở, đau
bụng, vàng da, thay đổi trạng thái tâm thần.
7


- Các xét nghiệm [3]:
+ Chất chỉ điểm khối u như kháng nguyên ung thư (CA 27.29) hay kháng
nguyên carcinoembryonic (CEA) có thể tăng nồng độ.
+ Phosphatase kiềm hoặc xét nghiệm chức năng gan có thể tăng trong di căn.
- Các xét nghiệm chẩn đoán khác [3]:
+ Chụp tuyến vú (có hoặc khơng có siêu âm, MRI vú, hoặc cả hai).
+ Sinh thiết để đánh giá mô bệnh học và xác định trạng thái thụ thể
estrogen/progesterone (ER/PR) và HER2 của khối u.
4. Chẩn đoán:
Chẩn đoán ung thư vú ban đầu dựa trên xét nghiệm X quang, tiền sử bệnh và
khám thực thể. Nếu phát hiện thấy khối u, chụp tuyến vú sẽ được tiến hành để xác định
các bất thường. Siêu âm vú cũng có thể được tiến hành sau khi chụp tuyến vú để phân
biệt u nang chứa đầy chất lỏng (thường là lành tính) so với khối u đặc. Sau khi đã nhận
diện được khối u, sinh thiết sẽ được thực hiện để chẩn đoán bệnh. Sinh thiết lấy lõi là
phương pháp tiêu chuẩn được sử dụng để lấy được một mẫu mơ. Quy trình này sử
dụng một cây kim lớn để lấy mẫu mơ và có thể phân biệt được ung thư xâm lấn hay
không xâm lấn. Các phương pháp khác cũng có thể dùng cho chẩn đoán là chọc hút tế
bào bằng kim nhỏ và sinh thiết cắt bỏ [1].
Xét nghiệm hình ảnh X-quang đầy đủ cũng cần bao gồm chụp CT scan vùng
ngực, bụng, chậu và xương để đánh giá di căn. Những nơi phổ biến nhất cho ung thư
vú di căn là xương, phổi, gan, hạch bạch huyết, và não. Đánh giá di căn não thường sẽ
được thực hiện nếu bệnh nhân đang có các dấu hiệu và triệu chứng như mờ mắt hay
nhìn đơi, buồn nơn khơng kiểm sốt/nơn, đau đầu và đi lại không vững. Các xét
nghiệm được sử dụng để đánh giá mức độ và giai đoạn của bệnh, từ đó đưa ra tiên
lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân [1].

5. Phân loại giai đoạn bệnh:
Giai đoạn bệnh được phân loại bằng việc đánh giá kích thước của khối u – T
(khám lâm sàng hoặc từ lấy mẫu khi phẫu thuật), mức độ xâm lấn các hạch bạch huyết
vùng – N (đánh giá dựa trên khám thực thể và phẫu thuật nạo vét thơng qua bóc tách
hạch bạch huyết ở nách), và mức độ di căn xa – M (được đánh giá qua xét nghiệm X

8


quang bao gồm chụp cắt lớp vi tính (CT scan) vùng ngực, bụng và chậu và các xương
để xác định bất kỳ di căn nào) [1], [3].
Giai đoạn 0
Giai đoạn IA
Giai đoạn IB
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IV

Tis
N0
T1
N0
T0
N1mi
T1

N1mi
T0
N1
T1
N1
T2
N0
T2
N1
T3
N0
T0
N2
T1
N2
T2
N2
T3
N1
T3
N2
T4
N0
T4
N1
T4
N2
T bất kỳ
N3
T bất kỳ

N bất kỳ
Giai đoạn bệnh ung thư vú theo hệ thống TNM [3]

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

Mặc dù có thể có nhiểu sự kết hợp của T và N trong một giai đoạn nhất định,
nhưng hiểu theo cách đơn giản, thì giai đoạn 0 là đại diện cho ung thư biểu mô tại chỗ
(Tis) hay bệnh không xâm chiếm màng đáy của mô vú. Giai đoạn I đại diện cho ung
thư xâm lấn bước đầu mà chưa di căn hạch bạch huyết hoặc có vi di căn hạch, cịn
bệnh ở giai đoạn II thường đã có di căn đến các hạch bạch huyết vùng. Các giai đoạn I
và II thường được gọi là ung thư vú giai đoạn sớm, khả năng chữa khỏi là rất cao. Giai
đoạn III, được coi là giai đoạn bệnh tiến triển tại vùng, thường đại diện cho một khối u

lớn có di căn hạch rộng, trong đó hoặc hạch hoặc khối u gắn cố định vào thành ngực.
Giai đoạn IV được đặc trưng bởi sự hiện diện của di căn đến các cơ quan xa từ khối u
nguyên phát. Hầu hết ung thư vú hiện nay được phát hiện trong giai đoạn sớm với tiên
lượng tốt [3].
Giai đoạn bệnh
Tại chỗ (Giai đoạn I và II)
Xâm lấn vùng (Giai đoạn II và
III)
Di căn xa (Giai đoạn IV)

Phần trăm ca bệnh
60%

Tỷ lệ sống tương đối 5 năm
98%

33%

84%

5%

23%

9


Khơng phân giai đoạn (Thể ung
2%
58%

thư vú khác)
Ước tính số lượng bệnh nhân từng giai đoạn và tỷ lệ sống tương đối 5 năm [3]
6. Điều trị:
6.1. Tổng quan điều trị:
Việc điều trị ung thư vú bao gồm nhiều phương thức. Phẫu thuật, xạ trị, liệu
pháp nội tiết, hóa trị và liệu pháp sinh học đều có thể được sử dụng trong nhiều cách
kết hợp khác nhau dựa trên tình trạng bệnh cụ thể của bệnh nhân. Nếu điều trị được
đưa ra trước khi phẫu thuật thì nó được gọi là tiền hỗ trợ trị liệu (neoadjuvant therapy),
và nếu điều trị được sử dụng sau khi phẫu thuật nó được gọi là hậu hỗ trợ trị liệu
(termedadjuvant therapy). Phương thức điều trị được xác định dựa trên các giai đoạn
của bệnh [1].
6.2. Điều trị tồn thân:
Bao gồm hóa trị liệu, liệu pháp nội tiết và liệu pháp sinh học [1].
Phẫu thuật và xạ trị tiêu diệt hầu hết các tế bào ung thư. Tuy nhiên, vi di căn rất
khó phát hiện và điều trị tại chỗ. Vi di căn có thể lưu hành khắp cơ thể và đến một vị
trí nào đó làm bệnh tái phát. Để giảm nguy cơ tái phát, hóa trị bổ trợ tồn thân, liệu
pháp nội tiết hoặc liệu pháp sinh học được áp dụng. Việc xác định điều trị đơn độc hay
kết hợp các phương pháp điều trị dựa trên các yếu tố tiên lượng của bệnh nhân: tình
trạng ER/PR và HER2 dương tính [1].

10


CHƯƠNG II. PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ VÚ
1. Ung thư vú giai đoạn sớm (Giai đoạn I và II):
Điều trị bổ trợ toàn thân được định nghĩa là việc sử dụng các phương pháp điều
trị toàn thân sau khi điều trị tại chỗ dứt điểm (phẫu thuật, xạ trị, hoặc kết hợp cả 2) khi
khơng có bằng chứng của di căn, nhưng nhiều khả năng sẽ tái phát bệnh [3].
Khuyến cáo từ NCCN (National Comprehensive Cancer Network) cho bệnh nhân có

khối u ≥ 1 cm hoặc hạch bạch huyết dương tính được tóm tắt ở hình dưới [3]:

HR dương tính

HER2 dương tính

Hóa trị + Trastuzumab + Liệu pháp
nội tiết

HR âm tính

HER2 âm tính

HER2 dương tính

Liệu pháp nội tiết +/- Hóa trị

Hóa trị + Trastuzumab

HER2 âm tính

Hóa trị

Điều trị cho bệnh nhân ung thư vú có khối u ≥ 1 cm hoặc hạch bạch huyết dương tính
Đối với bệnh nhân có khối u nhỏ hơn 1 cm, vi di căn hạch, hoặc các hạch bạch
huyết âm tính, điều trị được cá thể hóa cao và dựa vào nhiều yếu tố liên quan đến bệnh
nhân và khối u, bao gồm thụ thể nội tiết, HER2, bệnh mắc kèm và sự lựa chọn bệnh
nhân [3].
1.1. Hóa trị liệu hỗ trợ:
Thuốc gây độc tế bào đã được sử dụng đơn độc và phối hợp như điều trị hỗ trợ

trong bệnh ung thư vú bao gồm doxorubicin, epirubicin, cyclophosphamid,
methotrexat, fluorouracil, paclitaxel, docetaxel, melphalan, prednisone, vinorelbin và
vincristin [3].
Một số phác đồ hóa trị liệu kết hợp phổ biến nhất được trình bày trong bảng dưới đây
[3]:
11


Phác đồ hóa trị liệu bổ trợ chọn lọc cho Ung thư vú
AC
TC
Doxorubicin 60 mg/m2 IV, ngày 1
Docetaxel 75 mg/m2 IV, ngày 1
Cyclophosphamid 600 mg/m2 IV, day 1
Cyclophosphamid 600 mg/m2 IV, ngày 1
Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 4 chu kỳ Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 4 chu kỳ
FAC
TAC
2
Fluorouracil 500 mg/m IV, ngày 1 và 4
Docetaxel 75 mg/m2 IV, ngày 1
Doxorubicin 50 mg/m2 IV truyển liên tục Doxorubicin 50 mg/m2 IV tiêm bolus, ngày
trong hơn 72h
1
2
Cyclophosphamid 500 mg/m IV, day 1
Cyclophosphamid 500 mg/m2 IV, ngày 1
Lặp lại chu kỳ mỗi 21–28 ngày cho 6 (Doxorubicin nên được dùng đầu tiên)
chu kỳ
Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 6 chu kỳ

(phải được sử dụng cùng với các yếu tố
tăng trưởng)
AC  Paclitaxel
Paclitaxel  FAC
2
Doxorubicin 60 mg/m IV, ngày 1
Paclitaxel 80 mg/m2 IV trong hơn 1h hàng
Cyclophosphamid 600 mg/m2 IV, ngày 1 tuần cho 12 tuần
Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 4 chu kỳ Sau đó: Fluorouracil 500 mg/m2 IV, ngày 1
Sau đó: Paclitaxel 80 mg/m2 IV hàng và 4
tuần
Doxorubicin 50 mg/m2 IV truyền liên tục
Lặp lại chu kỳ mỗi 7 ngày cho 12 chu kỳ trong hơn 72h
Cyclophosphamid 500 mg/m2 IV, ngày 1
Lặp lại chu kỳ mỗi 21–28 ngày cho 4 chu
kỳ
FEC
CEF
2
Fluorouracil 500 mg/m IV, ngày 1
Cyclophosphamid 75 mg/m2 đường uống
Epirubicin 100 mg/m2 IV tiêm bolus, mỗi ngày từ ngày 1–14
ngày 1
Epirubicin 60 mg/m2 IV, ngày 1 và 8
Cyclophosphamid 500 mg/m2 IV, ngày 1 Fluorouracil 600 mg/m2 IV, ngày 1 và 8
Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 6 chu kỳ Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 6 chu kỳ
(yêu cầu phải dùng kháng sinh phòng bệnh
hoặc yếu tố tăng trưởng)
CMF
Dose-Dense AC  Paclitaxel

Cyclophosphamid 100 mg/m2 đường Doxorubicin 60 mg/m2 IV tiêm bolus, ngày
uống mỗi ngày, từ ngày 1–14
1
2
Methotrexat 40 mg/m IV, ngày 1 và 8
Cyclophosphamid 600 mg/m2 IV, ngày 1
2
Fluorouracil 600 mg/m IV, ngày 1 và 8
Lặp lại chu kỳ mỗi 14 ngày cho 4 chu kỳ
Lặp lại chu kỳ mỗi 28 ngày cho 6 chu kỳ (phải được sử dụng cùng với các yếu tố
Hoặc Cyclophosphamid 600 mg/m2 IV, tăng trưởng)
ngày 1
Sau đó: Paclitaxel 175 mg/m2 IV trong hơn
2
Methotrexate 40 mg/m IV, ngày 1
3h
Fluorouracil 600 mg/m2 IV, ngày 1 và 8
Lặp lại chu kỳ mỗi 14 ngày cho 4 chu kỳ
Lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày cho 6 chu k
(phải được sử dụng cùng với các yếu tố
tăng trưởng)
AC, Adriamycin (doxorubicin), Cytoxan (cyclophosphamid);
12


CAF, Cytoxan (cyclophosphamid), Adriamycin (doxorubicin), 5-fluorouracil;
CEF, cyclophosphamide, epirubicin, 5-fluorouracil;
CMF, cyclophosphamid, methotrexat, 5-flourouracil;
FAC, 5-fluorouracil, Adriamycin (doxorubicin), cyclophosphamid;
FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid;

TAC, Taxotere (docetaxel), Adriamycin (doxorubicin) cyclophosphamid;
TC, Taxotere (docetaxel), cyclophosphamid
1.2. Liệu pháp sinh học hỗ trợ:
Các tác nhân sinh học đã chứng minh được tác dụng có ý nghĩa chống lại ung
thư vú di căn. Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng nhắm vào protein HER2receptor. Nó đã chứng minh được những lợi ích đáng kể khi sử dụng với hóa trị liệu ở
những phụ nữ mắc ung thư vú di căn, HER2 dương tính. Nhiều nghiên cứu đã cơng bố
ủng hộ việc sử dụng trastuzumab kết hợp cùng hoặc tuần tự sau hóa trị cho bệnh nhân
ung thư vú giai đoạn sớm, HER2 dương tính. Kết quả từ những thử nghiệm này cho
thấy giảm đến 50% nguy cơ tái phát với sự bổ sung của trastuzumab để phác đồ hóa trị
hỗ trợ [3].
Phác đồ dựa trên Trastuzumab chọn lọc cho Ung thư vú
Hỗ trợ trị
liệu
Phác đồ
Thuốc
Liều
Tần suất
AC ⇒ PH Doxorubicin
60 mg/m2 IV
⇒H
Cyclophospham 600 mg/m2 IV
id
Sau đó
Paclitaxel
175 mg/m2 IV
trong hơn 3h
hoặc
Paclitaxel
80 mg/m2 IV
trong hơn 1h

với
4 mg/kg IV 
Trastuzumab
2 mg/kg IV
Sau đó
Trastuzumab
2 mg/kg IV
hoặc 6 mg/kg
IV
TCH
Docetaxel
75 mg/m2 IV
13

Mỗi 21 ngày

Số chu
kỳ
4

Mỗi 21 ngày

4

Mỗi 21 ngày

4

Mỗi 7 ngày

12 tuần

Mỗi 7 ngày

12 tuần

Mỗi 7 ngày
hoặc mỗi 21
ngày
Mỗi 21 ngày

Hoàn
thành 1
năm
6


Carboplatin
Trastuzumab
Sau đó
Trastuzumab
Chemo
H

AUC 6 IV
Mỗi 21 ngày
4 mg/kg IV  Mỗi 7 ngày
2 mg/kg IV

6

18 tuần

6 mg/kg IV

Hồn
thành 1
năm
Ít nhất
4

Mỗi 21 ngày

⇒ Hóa trị
Sau đó
Trastuzumab

AC ⇒ TH

Phác đồ
PH
⇒ FEC/H

8 mg/kg IV  Mỗi 21 ngày
6 mg/kg IV
Doxorubicin
60 mg/m2 IV
Mỗi 21 ngày
2
Cyclophospham 600 mg/m IV Mỗi 21 ngày
id

Sau đó
Docetaxel
100 mg/m2 IV Mỗi 21 ngày
Trastuzumab
4 mg/kg IV  Mỗi 7 ngày
2 mg/kg IV
Sau đó
Trastuzumab
6 mg/kg IV
Mỗi 7 ngày

Thuốc
Paclitaxel
hoặc
Paclitaxel
với
Trastuzumab
Sau đó
Fluorouracil

Liều

Tiền hỗ trợ
trị liệu
Tần suất

225 mg/m2 IV Mỗi 21 ngày
trong hơn 24h
80 mg/m2 IV Mỗi 7 ngày
trong hơn 1h

4 mg/kg IV  Mỗi 7 ngày
2 mg/kg IV

1 năm
4
4
4
12 tuần
Hoàn
thành 1
năm
Số chu
kỳ
4
12 tuần
12 tuần

500 mg/m2 IV Mỗi 21 ngày 4
(ngày 1 và 4)
Epirubicin
75 mg/m2 IV
Mỗi 21 ngày 4
2
Cyclophospham 500 mg/m IV Mỗi 21 ngày 4
id
với
2 mg/kg IV
Mỗi 7 ngày
12 tuần
Trastuzumab

AC, Adriamycin (doxorubicin), Cytoxan (cyclophosphamid);
FEC, fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid;
14


H, Herceptin (trastuzumab);
PH, paclitaxel, Herceptin (trastuzumab);
TH, Taxotere (docetaxel), Herceptin (trastuzumab);
TCH, Taxotere (docetaxel), carboplatin, Herceptin (trastuzumab).
1.3. Liệu pháp nội tiết hỗ trợ:
Liệu pháp nội tiết đã được nghiên cứu trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm
bao gồm tamoxifen, toremifen, cắt buồng trứng, xạ trị buồng trứng, chất chủ vận
LHRH và chất ức chế aromatase. Sự lựa chọn tác nhân điều trị phụ thuộc vào tình
trạng mãn kinh và dựa trên nhiều thử nghiệm lâm sàng [3].
2. Ung thư tiến triển tại vùng (Giai đoạn III):
Lịch sử điều trị bệnh ung thư vú tiến triển tại vùng cho thấy, ngay cả khi điều trị
tại chỗ (phẫu thuật, xạ trị) được thực hiện, tái phát toàn thân và tử vong do ung thư vú
cuối cùng cũng xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân nếu khơng điều trị tồn thân. Quan sát
đó dẫn đến sự quan tâm trong việc sử dụng hóa trị liệu là chính hoặc hỗ trợ trong ung
thư vú tiến triển tại vùng, làm cho các khối u từ khơng thể mổ được sau hóa trị lại có
thể cắt bỏ, và có thể tăng tỷ lệ BCT (điều trị bảo tồn vú) [3].
Sau khi đã hóa trị hỗ trợ trước, hầu hết các khối u đáp ứng với việc giảm hơn
50% kích thước khối u; khoảng 70% số bệnh nhân giảm giai đoạn bệnh. Các phác đồ
hóa trị liệu được sử dụng trong giai đoạn này cũng tương tự như sử dụng trong hỗ trợ
sau phẫu thuật, nhưng phác đồ thường bao gồm một anthracyclin, kết hợp với một
taxan theo một số cách thức, và có thể có tỉ trọng liều hoặc cường độ liều cao hơn [3].
Đối với bệnh nhân có khối u HER2 dương tính, sự kết hợp của trastuzumab với
hóa trị liệu là phù hợp [3].
Liệu pháp nội tiết hỗ trợ có thể là một lựa chọn cho những bệnh nhân có khối u
có thụ thể nội tiết dương tính, khơng thể cắt bỏ, và khơng thể sử dụng hóa trị liệu [3].

3. Ung thư vú di căn (Giai đoạn IV):
Mục tiêu của điều trị ung thư vú giai đoạn sớm và giai đoạn tiến triển tại vùng
là chữa khỏi bệnh. Sau khi nó đã vượt xa hơn giới hạn tại vùng, ung thư vú sẽ không
thể chữa khỏi. Tuy nhiên, một số bệnh nhân vẫn sống được nhiều năm với di căn, làm
cho bệnh trở thành mãn tính và địi hỏi các chiến lược quản lý lâu dài kết hợp nâng cao
15


và/hoặc duy trì chất lượng cuộc sống. Các mục tiêu của điều trị ung thư vú di căn là
cải thiện triệu chứng, chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống. Vì vậy điều
quan trọng là phải lựa chọn phương pháp điều trị với hiệu quả tối ưu và độc tính tối
thiểu [3].
Điều trị ung thư vú di căn với hóa chất gây độc tế bào, liệu pháp sinh học hoặc
liệu pháp nội tiết thường làm giảm mức độ nặng của bệnh và cải thiện chất lượng của
cuộc sống. Ở những bệnh nhân đáp ứng với điều trị, thời gian sống thêm cũng được
tăng lên [3].
4. Phác đồ lựa chọn phân tích:

•
•
•
•
•

2
Paclitaxel 80 mg/m IV trong hơn 1h hàng tuần cho 12 tuần
Paclitaxel  FAC
2
Sau đó: Fluorouracil 500 mg/m IV, ngày 1 và 4
2

Doxorubicin 50 mg/m IV truyền liên tục trong hơn 72h
2
Cyclophosphamid 500 mg/m IV, ngày 1
Lặp lại chu kỳ mỗi 21–28 ngày cho 4 chu kỳ.

16


CHƯƠNG III. PHÂN TÍCH PHÁC ĐỒ LỰA CHỌN
1. Đặc điểm dược lý của các thuốc trong phác đồ:
Tài liệu tham khảo [4].
1.1. Cyclophosphamid:
1.1.1. Cấu trúc hóa học:

Cyclophosphamid thuộc nhóm thuốc alkyl hóa.
1.1.2. Cơ chế tác dụng:
Các thuốc hóa trị liệu nhóm alkyl có thể hình thành những ion trung gian
carbocation có khả năng phản ứng mạnh. Những ion trung gian này liên kết đồng hóa
trị với các vị trí có mật độ electron cao, chẳng hạn như các nhóm phosphat, amin,
sulfhydryl và hydroxyl. Tác dụng hóa trị liệu và độc tế bào của chúng có liên quan trực
tiếp đến khả năng alkyl hóa các nhóm amin, oxy hoặc phosphat trên ADN. Nguyên tử
N7 guanin đặc biệt nhạy cảm với sự hình thành các liên kết đồng hóa trị với các thuốc
alkyl hóa có hai nhóm chức tác dụng và là đích quan trọng để xác định tác dụng sinh
học của thuốc. Các nguyên tử khác trong base purin và pyrimidin của ADN, trong đó
có N1 và N3 của vịng adenin, N3 của cytosin, và O6 guanin, cũng phản ứng với các
thuốc này, cũng như các nhóm amino và nhóm sulfhydryl của protein và các nhóm
sulfhydryl của glutathion.
Cyclophosphamid hiện là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm này.
Thuốc này được chuyển hóa ở gan (hydroxyl hóa) bởi CYP2B, từ tiền thuốc trở thành
dạng hoạt động, sau đó được vận chuyển đến vị trí tác dụng. Việc chọn lọc của

cyclophosphamid chống lại mơ ác tính có thể dẫn đến khả năng một phần thuốc ở dạng
hoạt động bị mơ bình thường thối giáng thơng qua aldehyd dehydrogenase, glutathion
transferase và các con đường khác.

17


Khả năng của các thuốc alkyl hóa là tác động vào sự toàn vẹn và chức năng của
ADN và gây chết tế bào trong các mô đang tăng sinh nhanh chóng, cung cấp cơ sở cho
đặc tính chữa bệnh và độc tính của chúng. Tuy nhiên, một số thuốc alkyl hóa nhất định
có thể có tác động có hại lên các mơ có chỉ số phân bào bình thường thấp (ví dụ như
gan, thận và tế bào lympho trưởng thành), mà thường bị ảnh hưởng sau một thời gian
nhất định. Gây chết tế bào do alkyl hóa ADN phụ thuộc vào việc nhận ra các sản phẩm
cộng hợp, phá vỡ sợi ADN bằng enzym sửa chữa và một phản ứng tự phân hủy. Cơ
chế thực sự gây chết tế bào liên quan đến alkyl hóa ADN chưa được mổ tả chi tiết.
1.1.3. Dược động học:
Cyclophosphamid hấp thu tốt qua đường uống và được hoạt hóa tạo thành dẫn
chất trung gian 4-hydroxy. 4-Hydroxycyclophosphamid tồn tại trong trạng thái cân
bằng với chất hỗn biến aldophosphamid mạch hở. Tỷ lệ chuyển hóa thành dẫn chất có
hoạt tính của cyclophosphamid là một biến tuyến tính và tăng lên trong những liều kế
tiếp trong các phác đồ liều cao nhưng dường như là bão hòa ở tốc độ truyền > 4 g/90
phút và nồng độ các thuốc > 150 M. 4-Hydroxycyclophosphamid sau đó có thể bị oxy
18


hóa bởi aldehyd oxidase trong gan hoặc mơ ung thư, tạo thành chất chuyển hóa khơng
hoạt động.
Dẫn chất chuyển hóa hydroxyl của thuốc bị bất hoạt bởi aldehyd
dehydrogenase. 4-Hydroxycyclophosphamid và chất hỗ biến của nó, aldophosphamid,
lưu thơng trong tuần hồn đến các tế bào khối u nơi aldophosphamid sẽ phân cắt một

cách tự phát, tạo ra một lượng cân bằng của mù tạc phosphoramid và acrolein.
Thải trừ qua nước tiểu và phân của cyclophosphamid ở dạng khơng chuyển hóa
là rất nhỏ sau khi dùng đường tĩnh mạch. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được
sau khi uống 1 giờ, và t1/2 của tiền thuốc trong huyết tương là ~ 7 giờ.
1.1.4. Sử dụng thuốc trong điều trị:
Cyclophosphamid (Cytoxan đông khô và những chế phẩm khác) được dùng
đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Liều khuyến cáo là khác nhau rất nhiều, và các
protocol chuẩn để xác định lịch trình và liều dùng cyclophosphamid khi kết hợp với
các thuốc hóa trị liệu khác cần phải được tư vấn.
Nếu dùng thuốc đơn độc, uống liều hàng ngày 100 mg/m2 trong 14 ngày được
khuyến cáo đối với bệnh nhân u lympho và bệnh bạch cầu lympho mạn tính. Liều cao
hơn: 500 mg/m2 đường tĩnh mạch mỗi 2-4 tuần sử dụng kết hợp với các thuốc khác
trong điều trị ung thư vú và u lympho. Loét tiêu hóa, viêm bàng quang (khắc phục
bằng mesna và thuốc lợi tiểu), và ít phổ biến hơn là độc phổi, thận, gan, tim (hoại tử cơ
tim xuất huyết) có thể xảy ra sau khi điều trị liều cao với tổng liều > 200 mg/kg.
Phổ lâm sàng của cyclophosphamide rất rộng. Nó là một thành phần thiết yếu
của nhiều sự kết hợp thuốc hiệu quả cho các u lympho khơng Hodgkin, các bệnh lý ác
tính bạch huyết khác, ung thư vú và ung thư buồng trứng, các khối u rắn ở trẻ em.
Thuyên giảm hoàn toàn đã được báo cáo khi cyclophosphamid được sử dụng đơn độc
điều trị bệnh u lympho Burkitt. Thuốc thường được sử dụng kết hợp với doxorubicin
và một taxan là điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật cho ung thư vú.
Do tính chất ức chế miễn dịch mạnh, cyclophosphamid được sử dụng để điều trị
các rối loạn tự miễn dịch, bao gồm u hạt Wegener, viêm khớp dạng thấp và hội chứng
thận hư. Cần thận trọng khi thuốc được cân nhắc cho điều trị bệnh khơng phải ung thư,
khơng chỉ vì độc tính cấp tính của thuốc, mà cịn vì khả năng gây vơ sinh, gây quái
thai và bệnh bạch cầu của thuốc.
19


1.2. 5-Fluorouracil:

1.2.1. Cấu trúc hóa học:

5-Fluorouracil (5-FU) thuộc nhóm những thuốc có cấu trúc tương tự
pyrimidin.
1.2.2. Cơ chế tác dụng:
5-FU phải được enzym chuyển hóa thành dạng nucleotid (ribosyl hóa và
phosphoryl hóa) để tạo ra tác dụng gây độc tế bào. Có một số con đường để hình thành
floxuridin monophosphat (FUMP). 5-FU có thể được chuyển hóa thành fluorouridin
bởi uridin phosphorylase và sau đó thành FUMP bởi uridin kinase, hoặc nó có thể
phản ứng trực tiếp với 5 phosphoribosyl-1-pyrophosphat (PRPP), xúc tác bởi orotat
phosphoribosyl transferase, để tạo thành FUMP. FUMP tiếp tục được chuyển hóa. Khi
tạo thành FUTP triphosphat, nó được tích hợp vào ARN. Trong một chuỗi phản ứng
thay thế quan trọng cho hoạt động chống ung thư, nó được giảm xuống ADP của
ribonucleotide reductase (RNR) với mức deoxynucleotide và hình thành của FdUMP.
Trong một chuỗi phản ứng luân phiên quan trọng sau đó cho tác dụng chống ung thư,
nó được thối giáng thành FUDP nhờ ribonucleotid reductase (RNR) và tạo nên
FdUMP. 5-FU cũng có thể được chuyển hóa bởi thymidin phosphorylase tạo thành
deoxyribosid fluorodeoxyuridin (FUdR) và sau đó nhờ thymidin kinase tạo thành
FdUMP, một chất ức chế mạnh tổng hợp thymidylat. Con đường chuyển hóa phức tạp
để tạo ra FdUMP có thể được giảm bớt bởi việc dùng floxuridin (fluorodeoxyuridin;
FUdR), chất được chuyển trực tiếp thành FdUMP bởi thymidin kinase. FUdR hiếm khi
được sử dụng trong thực hành lâm sàng.

20


FdUMP ức chế TS và ức chế sự tổng hợp của TTP, một thành phần cần thiết của
ADN. Đồng yếu tố folat, 5,10-methylenetetrahydrofolat và FdUMP tạo thành một
phức bậc ba liên kết đồng hóa trị với TS. Phức ức chế này giống với trạng thái chuyển
tiếp trong quá trình chuyển hóa bởi enzyme của dUMP thành thymidylat. Phức TSfolat-dUMP đi vào tổng hợp thymidylat bằng chuyển của nhóm methylen và hai

nguyên tử hydro từ folat đến dUMP, nhưng phản ứng này bị ức chế trong phức hợp ức
chế của TS-FdUMP-folat bởi sự bền vững của liên kết cacbon – flo trong FdUMP; ức
chế sự tạo thành sản phẩm của enzym.

5-FU tác động lên cả ADN và ARN. Trong các tế bào được điều trị với 5-FU, cả
hai fluorodeoxyuridin triphosphat (FdUTP) và deoxyuridin triphosphat (dUTP) (chất
tích lũy sau phản ứng ức chế TS) tích hợp vào ADN ở vị trí của TTP sinh lý bị cạn
kiệt. Ý nghĩa của của sự tích hợp của dUTP và dUTP vào ADN là khơng rõ ràng. Có
lẽ, sự tích hợp của deoxyuridylat và/hoặc fluorodeoxyuridylat vào ADN sẽ dẫn đến
hoạt động của quá trình sửa sai - cắt bỏ. Q trình này có thể dẫn đến sợi ADN bị phá
vỡ vì sửa chữa ADN địi hỏi TTP, nhưng chất này cịn thiếu vì sự ức chế TS. 5-FU gắn
vào ARN cũng gây độc tính trên cả tổng hợp và chức năng của ARN.
1.2.3. Dược động học:
5-FU được dùng đường ngoài ruột, bởi sự hấp thu sau khi uống thuốc là khơng
thể dự đốn và khơng hồn tồn. Sự chuyển hóa thối giáng xảy ra ở nhiều mô, đặc
biệt là gan. 5-FU bị bất hoạt bằng việc cắt vòng pyrimidin trong một phản ứng được
thực hiện bởi dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD), được tìm thấy trong gan, niêm
21


mạc ruột, các tế bào khối u và các mô khác. Sự thiếu hụt di truyền enzym này dẫn
đến tăng đáng kể độ nhạy cảm với thuốc. Những cá thể hiếm gặp mà hồn tồn
thiếu enzym này có thể gặp phải độc tính nặng của thuốc sau khi dùng liều thơng
thường. Thiếu DPD có thể được phát hiện bằng cách định lượng enzym hoặc
phân tử sử dụng các tế bào bạch cầu ngoại vi hoặc bằng cách xác định tỷ lệ huyết
tương của 5-FU và chất chuyển hóa của nó, 5-fluoro-5,6-dihydrouracil.
Tiêm tĩnh mạch 5-FU tạo ra nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 0,1-0,5 mM;
thanh thải huyết tương nhanh (với t1/2 từ 10-20 phút). Chỉ có 5-10% liều tiêm tĩnh
mạch duy nhất của 5-FU được đào thải nguyên vẹn trong nước tiểu. Với truyền tĩnh
mạch liên tục trong 24-120 giờ, 5-FU đạt nồng độ trong huyết tương ổn định trong

khoảng 0,5-0,8 µM. 5-FU vào dịch não tủy với lượng rất nhỏ.
1.2.4. Sử dụng thuốc trong điều trị:
5-FU tạo ra đáp ứng một phần ở 10-20% bệnh nhân bị ung thư đại tràng di căn,
ung thư đường tiêu hóa trên và ung thư vú, nhưng hiếm khi được sử dụng đơn độc. 5FU kết hợp với leucovorin và oxaliplatin hoặc irinotecan trong liệu pháp hỗ trợ làm
tăng khả năng sống sót ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
Đối với bệnh nhân có nguy cơ trung bình trong tình trạng dinh dưỡng tốt với
chức năng tạo máu đầy đủ, liều lượng là 500-600 mg/m2 với leucovorin một lần mỗi
tuần trong 6 đến 8 tuần. Các phác đồ khác sử dụng với liều 500 mg/m2 trong 5 ngày,
lặp đi lặp lại theo chu kỳ hàng tháng. Khi sử dụng với leucovorin, liều hàng ngày 5-FU
trong 5 ngày phải được giảm xuống còn 375-425 mg/m2 do viêm niêm mạc và tiêu
chảy. 5-FU ngày càng được sử dụng bằng cách truyền hai tuần một lần, trong đó tiêm
một liều nạp rồi truyền liên tục 48 giờ, một lịch trình dùng thuốc có độc tính tổng thể ít
hơn cũng như tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống bệnh không tiến triển cao hơn cho bệnh
nhân ung thư đại tràng di căn.
1.3. Paclitaxel:
1.3.1. Cấu trúc hóa học:

22


Paclitaxel thuộc nhóm Taxan. Paclitaxel là một hợp chất diterpenoid có chứa
một vịng taxan như là hạt nhân của nó. Mạch nhánh liên kết với vòng taxan tại C13 là
rất cần thiết cho tác dụng chống ung thư của thuốc.
1.3.2. Cơ chế tác dụng:
Paclitaxel có khả năng thúc đẩy sự hình thành vi ống ở nhiệt độ lạnh và khơng
có GTP. Nó gắn đặc hiệu với tiểu đơn vị tubulin của vi ống và đối kháng sự tháo xoắn
của protein này, dẫn đến kết quả là bó vi ống và các cấu trúc bất thường có nguồn gốc
từ vi ống xuất hiện trong giai đoạn phân bào của chu kỳ tế bào. Tác dụng xuất hiện ở
lần nguyên phân sau. Sự giết chết tế bào phụ thuộc vào cả nồng độ thuốc và thời gian
phơi nhiễm của tế bào. Những thuốc ức chế sự tiến triển của chu kỳ tế bào trước khi

phân bào sẽ đối kháng tác dụng của taxan.
1.3.3. Dược động học:
Paclitaxel được truyền 3 giờ với liều 135-175 mg/m2 mỗi 3 tuần hoặc một tuần
truyền 1 giờ với liều 80-100 mg/m2. Truyền kéo dài (96 giờ) cũng đã được đánh giá
với các mô bệnh học của các khối u khác nhau và đang được sử dụng. Thuốc chuyển
hóa nhiều bởi các CYP ở gan (chủ yếu là CYP2C8 với sự đóng góp của CYP3A4); <
10% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu ở dạng chưa chuyển hóa. Chất chuyển hóa
23


chính được xác định cho đến nay là 6-OH paclitaxel, là chất khơng hoạt động, nhưng
nhiều sản phẩm hydroxyl hóa khác đã được tìm thấy trong huyết tương.
Độ thanh thải Paclitaxel khơng tuyến tính và giảm khi tăng liều hoặc tốc độ
liều. Trong các nghiên cứu truyền 96 giờ liều 140 mg/m2 (35 mg/m2/ngày), có di căn
gan đường kính > 2 cm cho kết quả giảm độ thanh thải và dẫn đến nồng độ thuốc cao
trong huyết tương, suy tủy nặng hơn. Paclitaxel thanh thải khỏi ngăn huyết tương với
t1/2 10-14 giờ và độ thanh thải 15-18 l/giờ/m2. Nồng độ thuốc huyết tương mà thuốc
gây ức chế tủy xương phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm nhưng nhiều thường nằm
trong khoảng 50-100 nM.
1.3.4. Sử dụng thuốc trong điều trị:
Các taxan đã trở thành thành phần trung tâm của các phác đồ điều trị ung thư
buồng trứng, vú, phổi, tiêu hóa, tiết niệu, đầu và cổ mà đã di căn. Trong các phác đồ
hiện nay, thuốc được dùng đường uống một lần mỗi tuần hoặc một lần mỗi 3 tuần.
1.4. Doxorubicin:
1.4.1. Cấu trúc hóa học:

Doxorubicin thuộc nhóm kháng sinh Anthracyclin. Các kháng sinh anthracyclin
có một cấu trúc vịng tetracyclic gắn liền với một đường khơng thường gặp, đó là
daunosamin. Nhóm thuốc gây độc tế bào này đều có quinon và hydroquinon ở liền kề
cho phép thuốc cho và nhận các electron.

1.4.2. Cơ chế tác dụng:
Một số tác dụng hóa sinh quan trọng đã được mô tả với các anthracyclin, tất cả
đều đóng góp vào tác dụng điều trị và độc hại của chúng. Các hợp chất này có thể xen
24


vào ADN, trực tiếp ảnh hưởng đến phiên mã và sao chép. Một tác dụng khác quan
trọng hơn là khả năng tạo phức ba với topoisomerase II và ADN. Topoisomerase II là
một enzym phụ thuộc ATP gắn với ADN và phá vỡ liên kết của hai sợi ADN từ đầu 3'phosphat, cho phép duỗi và tháo xoắn sợi ADN siêu xoắn. Sau khi sợi ADN duỗi ra,
topoisomerase II tái liên kết các sợi ADN. Chức năng của enzym này là cần thiết cho
sự sao chép và sửa chữa ADN. Sự hình thành phức ba với anthracyclin ức chế sự tái
liên kết của sợi ADN bị hỏng, dẫn đến apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
Khuyết tật trong ADN có thể phá vỡ sự nhạy cảm của tế bào với tác dụng
của thuốc, trong khi sự biểu hiện quá mức của q trình sửa chữa phiên mã có
thể dẫn đến tăng kháng thuốc.
Anthracyclines, nhờ nhóm quinon của chúng, cũng tạo ra các gốc tự do trong
dung dịch và trong cả mô bình thường và mơ ác tính. Các anthracyclin có thể hình
thành gốc trung gian semiquinon mà có thể phản ứng với O2 tạo thành các gốc anion
superoxid. Chất này có thể tạo ra cả hydro peroxid và các gốc hydroxyl, đều có thể tấn
cơng ADN và oxy hóa base ADN.
Sự phơi nhiễm các tế bào với anthracyclin dẫn đến apoptosis; trung gian của quá trình
này bao gồm cảm biến p53 của DNA và caspase (protease) hoạt hóa, mặc dù ceramid,
một sản phẩm giáng hóa của lipid, và hệ thống gắn receptor Fas cũng được cho là có
liên quan.
1.4.3. Dược động học:
Doxorubicin thường được dùng đường tĩnh mạch và được thải trừ bởi một hệ
thống phức tạp qua chuyển hóa ở gan và thải trừ qua mật. Đường cong thanh thải của
doxorubicin trong huyết tương là một đường cong nhiều pha, với t1/2 là 30 giờ. Tất cả
các anthracyclin đều được chuyển hóa thành chất chuyển hóa trung gian alcol hoạt
động đóng nhiều vai tro trong tác dụng điều trị của chúng. Thuốc nhanh chóng phân

bố vào tim, thận, phổi, gan và lách. Thuốc không qua được hàng rào máu não.
Doxorubicin được thải trừ bằng cách chuyển hóa thành các aglycon và các sản phẩm
không hoạt động khác.
1.4.4. Sử dụng thuốc trong điều trị:
Doxorubicin được sử dụng đường tĩnh mạch. Liều khuyến cáo là 60-75 mg/m2,
truyền tĩnh mạch nhanh liều duy nhất và lặp lại sau 21 ngày. Nên cẩn thận tránh thoát
25