BÀI GIẢNG VỀ KHÁNG SINH

antibiotics

KHÁNG SINH
(ANTIBIOTICS)


Kháng sinh aminoglycosid


MỤC TIÊU HỌC TẬP
1

Phân loại - Khung cấu trúc chung
- Vẽ, mơ tả các khung cấu trúc điển hình của nhóm
- Phân tích SAR (nếu có)

2

Tính chất lý hóa chung - vận dụng
- Mơ tả tính chất lý hóa chung của nhóm
- Vận dụng trong sản xuất, kiểm nghiệm, bảo quản

3

Nhận dạng - vận dụng
- Nhận dạng sản phẩm trên thị trường
- Vận dụng trong tư vấn lựa chọn, sử dụng thuốc


CÁC NỘI DUNG CHÍNH
1

Đại cương về KS

Nhóm Beta lactam

2 Aminoglycosid
3 Tetracyclin

KHÁNG SINH

4
Các nhóm KS

Chloramphenicol và DC

5 Macrolid và streptogramin
6
Tổng kết

Lincosamid

7 Rifamycin
8

Polypeptid và Glycopeptid


ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH

Kháng sinh
(antibiotics)

• Kháng
sinh(1942):
là các chất
chuyển
tự
Waksman
Kháng
sinh làhóa
chất
nhiên
trênnăng
khn
sinh rahoặc
bởi vitổng
sinhhợp
vật,dựa
có khả
ức
mẫu
của các
tự nhiên,
có khả
chế hoặc
diệtchất
vi sinh
vật khác.
năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật ở
nồng độ thấp.

Đặc điểm cơ bản:
- Ức chế VSV ở liều nhỏ
- Độc tính chọn lọc
Gồm có:

 kháng sinh kháng khuẩn
 kháng sinh kháng nấm
 kháng sinh kháng ung thư


PHÂN BIỆT CÁC KHÁI NIỆM
Chất kháng khuẩn (antibacterials)

Thuốc kháng
sinh (antibiotics)

Thuốc kháng
khuẩn TH
(synthetic anti
bacterials)

Chất sát khuẩn
(antiseptics)

Chất khử khuẩn
(disinfectants)



MỘT SỐ KHÁI NIỆM BỔ SUNG

• Kháng sinh kìm khuẩn / Kháng sinh diệt khuẩn;
• Chủng VK nhạy cảm / Phổ kháng khuẩn/ Sự kháng thuốc;


ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA KHÁNG SINH
Nguồn gốc
KS. tự nhiên, KS. bán tổng hợp, KS. tổng hợp

Cấu trúc - Quan hệ Cấu trúc & tác dụng
Cấu trúc thường phức tạp, tồn tại nhiều dạng đồng phân
SAR: phát triển từ KS. tự nhiên, thay thế các nhóm thế
để nghiên cứu SX các KS bán tổng hợp, cải thiện hoạt
lực, phổ kháng khuẩn, dược động học.

Tính chất & Kiểm nghiệm
Phổ UV, phổ IR thường dùng định tính.
Định lượng: bằng phương pháp hóa học (ít dần), sắc ký,
vi sinh


ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA KHÁNG SINH
Áp dụng điều trị
Điều trị: Theo kinh nghiệm; Căn cứ vào chẩn đoán ổ NK,
loại VSV, KS đồ, chọn thuốc theo phổ KK và TC dược
ĐH. Phối hợp KS theo cơ chế TD và phổ KK.

Tác dụng khơng mong muốn
Dị ứng thuốc, độc tính với ký chủ.

Sản xuất và lưu hành

Sản xuất: Đặc thù với nhóm beta-lactam
Lưu hành: Là nhóm thuốc có giá trị cao; Thuốc bắt buộc
kê đơn


MỘT SỐ KS VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG


1. NHÓM BETA-LACTAM


1. NHÓM BETA-LACTAM
Cấu tạo các khung beta-lactam


1. NHĨM BETA-LACTAM
O

• Các penicillin

R

C

H
H
N

• Các cephalosporin
O

R1

C

H

H
S
N

O

H

H
N

CH3
COOH

S

N

R2

O

• Nhóm carbapenem

CH3

COOH

• Các monobactam
• Các chất ức chế betalactamase


1.1 Các penicillin
O
R

C

H

H

H
N

X
N

O

X = S, O, C

CH3
CH3

COOH


Danh pháp khung penicillin
S

6

5

7

N
1

O

4

3
2

4-Thia-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]heptan
(USP)
[Dùng trong tài liệu Hóa Dược]

S

O

6

5

7

N
4

1

2
3

1-Thia-7-oxo-4-azabicyclo[3,2,0]heptan
(Chemical Abstract)


CÔNG THỨC CHUNG CÁC PENICILLIN
O
R

C

H
H
N

O

H
X

6

5

7

N
1

CH3

4

3
2

CH3
COOH

Acid 6-aminopenicillanic
(A6AP)


Penicillin

Danh pháp các penicillin

O
R

C

H
H
N

H
S

6

5

7

N

3
2

1

O

CH3

4

CH3

Cách 1: Acid 6-acylamino-7-oxo-3,3dimethyl-4-thia-1azabicyclo[3,2,0]heptan 2-carboxylic

COOH

O
R

C

H
H
N

O

H
S

6

5

7

N
1

CH3

4

3
2

CH3
COOH

Acid 6-aminopenicillanic
(A6AP)

Cách 2: gọi theo khung penam
Acid 6-acylamino-3,3-dimethylpenam2-carboxylic
Cách 3: Các penicillin là acyl hoặc
amid của A6AP


Penicillin

Danh pháp các penicillin: Tên thông thường
O
C6H5CH2

C

H

H

H
N

S
N

O
R

C

H
H
N

O

S

6

5

7

N
1

CH3

O

H
CH3

4

3
2

COOH

Benzylpenicillin (Pen G)

CH3
COOH

Acid 6-carbonylaminopenicillanic
=
Penicillin

CH3

O
C6H5OCH2

C

H

H

H
N

S
N

O

CH3
CH3

COOH

Phenoxymethylpenicillin (Pen V)


Penicillin

Cấu hình tuyệt đối
6R
O
R

C

5R
H

H
N

O

H
S

6

5

7

N
1

CH3

4

3
2

2S

2S,5R,6R

CH3

COOH


Penicillin

Sản xuất

• Sinh tổng hợp:

Penicillinum notatum
Penicillinum chrysogenum

A6AP

Các Penicillin

• Bán tổng hợp:

A6AP

Acyl hóa
(RCOCl, base)

Penicillin

P. notatum, P. chrysogenum
Penicillin G
• Tổng hợp tồn phần

thuỷ phân

A6AP
A6AP


ĐIỀU CHẾ PENICILLIN
CH2

CO

HN

S
N

O

H2 O
O C C NH H H

H H
CH3
CH3
H

COO

O
R'

Phương pháp sinh học
Từ nấm Penicillium notatum.
Penicillin G (thêm vào môi trường acid phenylacetic …)
Penicillin V (thêm vào môi trường acid phenoxyacetic …)
xem thêm: Sinh tổng hợp các Penicillins

S

N
H

COO

R


BÁN TỔNG HỢP PENICILLIN
R
HN
O

H

H

S

6

4

A- condition

5

7

3

N

O

1

S

6
7

O

O

1

1

COOH
H 2

6-aminopenicillinic acid
2. n-Bu-OH, -40oC

3. H2O, 0oC

R'COCl, Et3N

O

7
O

6-aminopenicillinic acid

S

6

3
COOH
H 2

H

H

HN

4

5
N

3

N

R1

H

4

5

7

B-condition

COOH
H 2

A-condition = Aclylase
B-condition = 1. Me2SiCl2

H

S

6

Penicillin

H2N

H

H

H2N

4

5
3

N

1

COOH
H 2

Penicillin


Penicillin

Cơ chế tác dụng của penicilin

(PBP)

Peptidoglycan: cần thiết cho màng tế bào, đặc biệt Gram (+)
D-alanin-transpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycan
Murein hydrolase: xúc tác thủy phân peptidoglycan


Penicillin Binding
Protein (PBP)

Penicillin
gắn với
PBP
(Penicilin
Binding
Protein)

Penicillin