TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN. TRẦN QUANG KHÁNH. BỘ MÔN NỘI-TIẾT ĐHYD TPHCM

TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC
DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN

TRẦN-QUANG-KHÁNH
BỘ MÔN NỘI-TIẾT
ĐHYD TPHCM


Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin
2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin
3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin
4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2


Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin
2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin
3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin
4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2


Thực nghiệm đầu tiên về Secretin

William Bayliss

Ernest H. Starling


Thực nghiệm đầu tiên về Secretin


La Barre và thuật ngữ incrétine (incretin)

INTESTINE

SECRETION INSULIN


Hiệu ứng incretin
Nghiệm pháp dung nạp glucose so với Glucose truyền TM
200

400
50 g Glucose
300
Insulin (pmol/L)

Glucose (mg/dL)

150

100

50

0

100

0
–30

N=6

200

0

30

60 90 120 150 180 210
Thời gian (phút)
Uống

–30

0

30

60 90 120 150 180 210
Thời gian (phút)

TM

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.


mMol/L

µU.min/ml

Hiệu ứng incretin

Đường uống

Qua tá tràng

Đường tĩnh mạch

Đưa nhanh 1g/kg glucose vào bằng cách uống nhanh hay truyền nhanh
trong 60 phút qua tá tràng hay qua tĩnh mạch
D. Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3


Hiệu ứng incretin
1.5
1.47
∆I /∆G

1.11
1.0

0.5

0.16

0

Đường uống

Qua tá tràng

Đường tĩnh mạch

D. Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3


Trục ruột-tụy
Tín hiệu hormone
• GLP-1
• GIP
Glucagon

Tín hiệu TK

Tế bào 
Tế bào 
Tế bào δ
Tế bào pp

(GLP-1)

Insulin

Ruột

(GLP-1,GIP)

Tín hiệu dưỡng chất
●

Glucose

Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913.
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.


GIP (Glucose-dependent insulinotropic
peptide): incretin đầu tiên
• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu
tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”
• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch
kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều
hơn truyền glucose đơn thuần
A

E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
K K G K
A L L W N V F D Q
D
N

W
Q
K
T Q
I
N
H
Y


GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone
incretin thứ nhì
• Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP
(glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần
tương đồng GIP ở người
• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho
preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau
đó ở người và chuột
• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở
người thành công, phát hiện ra GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
A
K
A
K
F
L
R
I
V

E
W
G
G


Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin
2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin
3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin
4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2


Các tế bào tiết incretin ở ruột


Sinh tổng hợp incretin
Tế bào K
(tá tràng)
Tế bào L
(hồi tràng)

ProGIP

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

GIP [1-42]


Cơ chế tác dụng của GLP-1

Kirby M. Clinical Science 2010, 118, 31-41


Tiết incretin phụ thuộc nồng độ glucose
sau ăn
GIP

GLP-1
160

260 kcal
40

520 kcal

30
20
10

260 kcal

Total GIP (pmol/L)

Total GLP-1 (pmol/L)

50

520 kcal

120

80

40

0

0
-30

0

30

60

90 120 150 180 210

Thời gian (ph))

-30

0

30

60

90 120 150 180 210

Thời gian (ph)

Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.


Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP
Bảo vệ thần kinh
Cảm giác thèm ăn

Bảo vệ tim mạch
Cung lượng tim
Làm trống dạ dày

GLP-1

Tiết Glucagon
Tiết Insulin
Tổng hợp Insulin
Tăng sinh tế bào β
Tế bào β chết theo lập
trình

GIP

Sản xuất glucose
Thu nạp glucose

Tạo cốt bào
Tân tạo mỡ

Bài tiết Natri


GLP-1 giảm tải và tăng đáp ứng tế bào
beta tụy
 Tải tế bào β
 Đáp ứng
tế bào β

Tế bào β:
Tăng tiết insulin phụ
thuộc glucose

GLP-1 được tiết ra khi có
sự hiện diện của thức ăn

Tạo cảm giác no và
giảm cảm giác thèm ăn
Tế bào :
 tiết glucagon
Gan:
 Glucagon làm giảm sản

xuất glucose tại gan

Dạ dày:
Điều hòa việc
làm trống dạ dày
Larsson H et al. Acta Physiol Scand .1997;160:413-422 |
Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.


Chuyển hóa của hormone incretin
Thực phẩm kích thích tiết

incretin hormones (GLP-1 và GIP) từ ruột non vào máu

Máu

Máu
 Glucagon

 ĐH

 Insulin

Men DPP-4 nhanh chóng
giáng hóa GLP-1 và GIP
1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.
2. Aroda VR, Henry RR. Accessed 24 June 2010.
3. Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 2006;19:612-620.

Incretin nhanh chóng bị giáng hóa sau ăn
GIP

GLP-1
15

AUC (0-30min) (pmol*min/L)

AUC (0-30min) (pmol*min/L)

4

3

2

1

12
9
6
3
0

0

Tồn
phần

Hoạt tính

Tồn
phần

Hoạt tính

Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706-13.


“Gia đình” DPP-4
sDPP-4
DPP-4
DPP-6

FAP
DPP-10

FAP: Fibroblast Activation Protein


Nội dung
1. Lịch sử phát hiện các hormone incretin
2. Cơ chế tác dụng và giáng hóa hormone
incretin
3. Tổng quan các nhóm thuốc dựa trên cơ chế
incretin
4. Vị trí các thuốc dựa trên cơ chế incretin trong
điều trị đái tháo đường týp 2

Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu
ứng incretin
1. Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với
enzyme DPP-4:
- Chất đồng vận thụ thể GLP-1
- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4
2. Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone
incretin nội sinh:
- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)


Cơ chế chung của nhóm thuốc ức chế men
DPP-4
Phóng thích GLP-1 từ
hồi tràng (tế bào L)
Bữa ăn hỗn hợp

Phóng thích GIP từ tá hỗng
tràng (tế bào K)

GLP-1(7-36)
(7-36)
GLP-1
hoạttính
tính
hoạt
DPP-4

t½ = 1–2 min

GIP (1-42)
GIP
(1-42)
hoạt tính
hoạt
tính

KK
K KKK

ức chế

DPP-4

GLP-1
(9-36)
GLP-1 (7-36)
hoạt
tính
bất hoạt
(>80 %)

L L
L L
LL

Ức chế
DPP-4
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.