Nghiên cứu đặc điểm hình thái và một số chuỗi xung đặc biệt trên cộng hưởng từ não ở bệnh nhân alzheimer

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN VĂN NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
VÀ MỘT SỐ CHUỖI XUNG ĐẶC BIỆT
TRÊN CỘNG HƯỞNG TỪ NÃO
Ở BỆNH NHÂN ALZHEIMER

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN VĂN NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH
THÁI VÀ MỘT SỐ CHUỖI XUNG
ĐẶC BIỆT TRÊN CỘNG HƯỞNG TỪ
NÃO Ở BỆNH NHÂN ALZHEIMER
Cu

M số

nn n

: C ẩn o n

n ản

: 62720166

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. PHẠM THẮNG
PGS.TS. VŨ ĐĂNG LƢU

HÀ NỘI - 2021


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Alzheimer l
triển tăng ần v
c u trúc xung qu nh
lo n c m gi c v
theo th y ổi h nh vi, gây
Alzheimer l
yếu t
gi

kh c nh u biểu hi n
i t nh, th

gi , hi n n y kho
C c ti u chu n ch n
lâm sàng: DSM V 1, ICD X 2, NINCDS-ADRDA 3 l
nh n tr n to n thế gi
c n lâm s ng,
tác gi

tr n thế gi

sung th m một s
H nh nh cộng h
s ng th ch h p cho vi c ch n
kh

il

liên quan 5. Cũng nh
th

ng th ng qu
Nguyên lý CHT

ph t hi n năm 1946,
dùng
h nh
iến

ểto
nh tr n thế gi
ổi trên não


2

Hi n n y kho học v n ch hiểu rõ nguy n nhân v tiến triển c nh Alzheimer,
c c nghi n c u cho th y nh c li n qu n v i c c m ng v m r i trong n o. B nh c thể
ph t triển ti m t ng trong một th i gi n i tr c
khi xu t hi n các tri u ch
s u khi ph t hi n
Do
CHT từ n

i ri ng

trọng v c p thiết. Tr n thế gi
th y ổi trên não
v ng h i m , h nh nhân trong ch n
ph t triển nh ng kỹ thu t chuy n
t imu

ể

ến một ph
ch n o n
Ở Vi t N m, một s
nhân mắc AD trên CHT. Tuy nhi n ch

khuếch t n, t
AD. Chúng tôi tiến h nh th
một số chuỗi xung đặc biệt trên cộng hưởng từ não ở bệnh nhân Alzheimer”

nhằm phân t ch c c tổn th ng
ổi tr n n o c
1.

Mô t

2.

Phân t ch
nhân Alzheimer

3.

Đ nh gi
Alzheimer theo các biến s

c


3

CHƢƠNG 1
TỔNG QU
N
1.1. Giải phẫu và chức năng của não
1.1.1. Giải phẫu học của não

N o gi
qu nh chúng t , th ng qu
gi c, v

gi c, n o thu nh n nhi u t n hi u c ng một l
Trọng l

gram. Khi tr
noc

n
No

c gọi l thần kinh
c c t n hi u h y xung thần kinh. N o
theo l

c c m ng n o gồm

trong lần l
1.1.2. Chức năng và thành phần của não

H
* Thân não: l
tiểu n o v

li n tục v

và hành não.
* Tiểu não: nằm ph

ngăn v i

ino il


4

* Đại não: th nh phần ch nh c
n o ph i v
từ nử

tr i. Thể ch i li n kết h i nử

n n y s ng nử

n o,
c

c chi th nh h i phần:
ộ n o v i nh u v

n cầu
th ng tin

n ki .

Vỏ n o c m u nâu x m

c gọi l “ch t x m”. B

mtc

noccc

nếp nhăn. Vỏ n o c c c khe (r nh nhỏ), nh ng r nh (r nh l n h gi c n) v chỗ lồi
c r nh gọi l c c hồi n o.


B n cầ
c

thể

c chi

c

n o. Đ i n o

v

thu

ch m. C c thu n o kh ng ho t

m i qu n h r t ph
c c li n kết thần kinh gửi t n

* Vùn ạ ồ : l một c u trúc nhỏ ch hi u
ến tuyến y n. V ng h ồi xử lý th ng tin

ến từ h thần kinh t ộng.

1.1.3. Các thuỳ não
*

Thùy trán: l thu l n nh t ch u tr ch nhi m cho nhi u ch c năng kh c

nh u gồm: v n ộng t ch , l i n i, ch c năng tr tu

v h nh vi.

Vỏ n o ti n v n ộng l v ng nằm n c nh vỏ n o v n ộng nguy n ph t, h ng n
cử ộng c mắt, ầu v c m gi c nh h ng c một ng i. V ng Broc , qu n trọng trong s
ng t o r ng n ng , nằm thu tr n, th ng
ph

n cầu tr i. Thùy trán có vai trị qu n trọng trong h nh vi. Kh ng c s chi

ph i c

th y tr n, chúng t sẽ

m t s kiểm so t c c h nh

* Thùy thái dương - hồi hải mã: Thu th i
ic

ộng.

ng chiếm khu gi

v khu

n cầu n o.
- Ở m t ngo i: c

phần l n xu ng m t

3 hồi th i
i

ng 1,2,3. Ri ng hồi th i

ng 3 c một

n cầu.

-Ởmt
n n hồi th i
th i

ng ch m 2. Ri ng hồi th i
Đầu tr

m ), ph trong hồi h i m
gọi l
tổn th

sừng A-m ng c

ng c hi u - tiểu thể negrie.
Hồi h i m (hippocampus) l một phần c n o tr


n trong thu th i

ng, t o th nh một phần c

qu n ến ho t ộng l u gi
v kh năng nh h

h

c, l một c u trúc nằm

th ng tin v h nh th nh ký th ng lim ic v

ng trong kh ng gi n. Con ng

kh c c h i hồi h i m , mỗi hồi

một

i v c trong tr nh

n cầu n o.

c li n
ihn

c c lo i ộng v t c vú

V

ng h i m l phần n o

ụng c

ph trong n o th t n,

c gọi chung l
nhân v

ọc theo

Hình 1.2. Vị trí hồi hải mã và hạnh nhân

10

V ng h i m
trong vi c r
mi
c

ểtm
ch

hi u

c năng qu n trọng trong học t p v tr nh

ầu v o l
* Thuỳ chẩm: nằm

v
sắc v

xử lý th ng tin th gi c. N
h nh


tr

ng
* Thuỳ đỉnh: phân t ch

kh c nh u c
v o tr

nh

s

v c c th ng ti

v t.
* Hố sau: Là một kho ng

v

ây thầ

* Đồi thị:

th

ng tin

tỉnh t o. N
l

ng. C c h ch n n l cụm c c tế
*

V ng h nh nh n: H nh nhân l một ph c h p gồm c c nhân nhỏ nằm

ng y

i vỏ n o v ng c

v i v ng h

nhi
ho t

ộng h nh vi c m xúc m

H nh nhân nh n c c t n hi u từ mọi phần c

ng

7

1.2. Cơ chế bệnh sinh, các yếu tố nguy cơ và dịch tễ học bệnh Alzheimer
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh
B nh Alzheimer
quá tr nh

iến

protein xuy n m ng m
. Qu
secret se. Nh
S n ph m c
S n ph m thu
cắt β- γ-. Đo n protein v
chuyển v o trong nhân v
γ- secret se phụ thuộc v o ph c h
nicastrin, aph-1, pen-2 và PS1

11, 12

.

γ- secretase,α-

α- secretase
β- secretase

M ng tế

o
P3
Aβ

Hình 1.3. Quá trình phân giải phân tử tiền thân của amyloid (APP)
Đột iến gen APP, PS1 v PS2 l m tăng c

ng qu tr nh tổng h p Aβ từ


APP trong

nh Alzheimer thể kh i ph t s m

tổng h p ằng vi c t i chế c c en osom s u qu

13

. Nh ng chuỗi pepti

Aβ

c

tr nh tiếp nh n c c phân tử APP

từ
t

ng

Aβ42 c
vi m thần kinh
vitro v in vivo. S
lâm s ng c
qu

tr nh tiến triển

hi n tr

c khi h nh th nh c c

nh th

ng trong qu

gi i c

Aβ c
S

c

β- γ- secret se trong c c tr

qu

c

t ch tụ c c pepti
cc

m ng t nh ch t
secret se v
c

thể g

p phần

Neprilysin, một pepti
Alzheimer
cho s

tăng c

iu ny lm
myloi . Nh m c c enzym tho i h
trọng trong qu

Cho

suy gi m m
nh Alzheimer thể kh i ph t muộn h y kh ng. B teman và cs
ph

ng ph p x c

16

trong n o ng


l

8,3% mỗi gi

g

i ý rằng, nh

kho
v

học hết s
i mục ti u thiết l p l i s
Cc

m r

Alzheimer
v

o gồ
i protein T u, t p h

th

ng li n kết v

x

ng tế

nyt
C
Hiesberger và cs

o. Kh
polymer h

m i li n h
17

thụ thể lipoprotein tỷ trọng th p (LDL), thụ thể lipoprotein tỷ trọng r t th p
(VLDLR), và APOE-R2. Trong ch ng chuột n y, c s tăng T u
h
Tau.

Do
ằng con

vi

ng truy

ng. S

họ gen thụ thể LDL c thể nh h ng ến
thần kinh v
hi u reelin
t

ng t c v i v ng kết h p

Reelin k ch th ch s
Ho t

ộng c

phosphoryl h
chuột
t c gi

ột iến thiếu
cho rằng


ng truy n t n hi u reelin-VLR-APOE-R2-D
c

thể gây r

t

thần kinh.
Ho t t nh c
nh nhân mắc

phosphoryl h
ho t h
Phân o n cắt ngắn c
no

nh nhân mắc

C k5. Ph c h
m ng sinh ch t c
v

i reelin.

1.2.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh Alzheimer
1.2.2.1. C c yếu tố nguy cơ bệnh lý m ch m u

18, 19

Nh m
Huyết
l , chế

ộ ăn v

r

rằng c c yếu t

l

nh AD tu

1.2.2.2. C c yếu tố t
R t nhi u nghi n c
ộng gi i tr
SSTT v

c
- Học vấn: học v n th p (l o
- Ho t đ ng xã h i: nh ng ng

mọi ng

i xung qu nh sẽ


- Ho

tđ

c nguy c
- Ho t đ ng thể lực: ho t
nhân SSTT.
1.2.2.3. Các yêu tố kh c
- Tuổi: L
hiếm khi cũng th y
tỷ l

nh kho ng 1 - 2%

Alzheimer. Đến 50% s
c

nh Alzheimer.
- Giới tính: Phụ n
- D n t c: C c ân tộc c
- Yếu tố di truyền: Nguy c

thân (cha - mẹ,
- Môi trường: một s
- H i chứng Down: ng
tuổi v

nh ng
- Chấn thương đầu: ch n th

trong t

ng l i.
Ngo i r

nhân

n

gi m hormon sinh
i u ki n kinh tế kém.
1.2.3. Đặc điểm dịch tễ học bệnh Alzheimer

B nh th
theo l
l

ng ắt ầu từ s u tuổi 65 v t nh ch t c nh ng y c ng tăng thể

tuổi. Nh ng ng

i trẻ h n cũng c

ng t h n. C kho ng 5%

nh nhân mắc

mắc nh n y nh ng v i s l tuổi từ
65 ến 74 tuổi v gần

ến


25%

nh nhân


ti n sử gi
ch c Y tế Thế gi i
0,556% so v i tỷ l
Trung
mỗi năm c

kho n

thế gi
s u mỗi 20 năm,
2050. Phần l
s

sút tr tu

s

n y sẽ tăng l n 71%. T c

Trung Qu c, Ấn Độ v c c n

Tuổ

65-

70-

75-

80-

85-

65, nguy c

mắc

năm. Ngo i r
phụ n
nghi n c u chỉ r

c


13

1.3. Các tổn thương trên não của bệnh nhân Alzheimer
1.3.1. Sự biến đổi đại thể xảy ra ở trên toàn bộ não
B nh Alzheimer

n ến ph huỷ tế

ộ n o. Theo th i gi n, n o teo

o thần kinh v tổn h i m tr n to n

i r t nhi u, nh h

ng ến gần nh to n ộ c c

ch c năng c n .

N o nh th ng

Đ i chiếu n o

nh
nhân Alzheimer và não
bình th ng
Hình 1.4. Biến đổi não bộ nhìn từ ngồi
Nguồn: National Institute on Aging, National Institutes of Health
C c ho t
n o, nh
ộng c

ộng học t p, tr nh

v c m xúc

v ng h i m , h nh nhân, vỏ n o tr n. S
tế

o thần kinh c c v ng n y

h vi n v một s v ng vỏ
th y

ổi h nh th i v

nh h ng t i c c ho t

ho t

ộng tr n.

Hình 1.5. Não ở một người bình thường (trái) và một bệnh nhân Alzheimer

24


14

C c iến ổi trong n o
ng

tổn th

S teo rút

ng c li n qu n

c i t nghi m trọng

nh nhân Alzheimer: Vỏ n o teo ét l i, c c v ng
ến ch c năng t

uy, l n kế ho ch v

hồi h i m , một v ng vỏ n o gi

trọng trong vi c t o n n ký c m i. C c n o th t gi n n

tr nh .

v i trò qu n

to r .

Hình 1.6. Biến đổi não bộ ở bệnh nhân Alzheimer
Nguồn: National Institute on Aging, National Institutes of Health
1.3.2. Tổn thương giải phẫu bệnh
H i tổn th
mrit

thần kinh.

tr c khi s
M
kinh

no

t h n hẳn so v i n o

c c m nh protein, t ch tụ gi
h y ho i c ch
một protein kh c.
C c m ng x
liv

i nh u. Bet - myloi c

ch t

éo

o qu nh tế


15

Hình 1.7. Biến đổi tế bào não dưới kính hiển vi ở bệnh nhân Alzheimer

24

Beta- myloi tr
m ng x

. D ng gây t c h i nh t c

v i m nh nhỏ h n l
Đ m xơ rối: T u g y vụn th nh c c
ng

n kh ng còn thẳng n . Chún
Mảng xơ trên to n não: C c m ng x

l n r khắp to n ộ vỏ n o.

Hình 1.8. Mảng xơ trên não bệnh nhân Alzheimer

24

T c ộ tiến triển th y ổi r t l n. B nh nhân Alzheimer s ng trung nh t m
năm, nh ng một s ng i c thể s ng t i 20 năm. Diễn tiến nh t y thuộc một phần v
o ộ tu i lúc ph t hi n nh v ng i c nh ng nh ph i h p khác hay không.

16

T nh tr ng phosphoryl h
chúng
h

c

i v i c c vi qu n. Trong

qu m c. Đi u n y ph t

c c protein T u quyết

nh Alzheimer, c c protein T u

ộng qu tr nh

khỏi c c vi qu n khiến cho c c tế

nh i t nh c
phosphoryl

nh lý l m c c protein T u t ch

o thần kinh m t ổn

nh v c n tr

s

n

truy n thần kinh c

s i trục. C c protein T u phosphoryl h

sẽ lắng ọng v

cuộn l i t o n n c c

m r i t thần kinh (h nh 1.10). M c

c c c chế phân tử

c

hi n t

ng tăng phosphoryl h protein T u trong

c iết rõ nh ng
i u hò c

nh Alzheimer v n ch

c c c ằng ch ng v s m t cân ằng trong ho t ộng v

c c men T u kin se v phosph t se.

Neuron
nh th ng

Cc

n v vi qu
n
t ch r i nhau

Vi ng

Đm
rit

Tế
kinh

C c vi ng
tan rã

Hình 1.9. Sơ đồ minh họa quá trình tạo nên đám rối tơ thần kinh
M ng l o h

24

iển (cl ssic), c
c c gi i

o n kh c nh u trong qu tr n
ằng ch

vi c h nh th nh mỗi
tuổi c thể c một s
c

c (comp ct) nh trong


17

Hình 1.10. Cấu trúc mảng bám β-amyloid trên não Nguồn: John Gever
(2009) Brain Dysfunction Tracks Amyloid Plaques in Absence of Alzheimer's,
MedPage Today
Trung tâm c
t n. C c phân tử β
c t o th nh từ c c phân tử protein ti n thân c
protein (APP) c tr n m ng tế
tác c c c men α-secret se, β-secret se v γ-secretase.

Hình 1.11. Mảng viêm thần kinh do sự tích tụ β-amyloid ở não BN Alzheimer
Nguồn: Nguyễn Ngọc Hòa (2006)


APP l
m ng tế
năng sinh lý c
ch

c năng c

tr
Màng
tế

o

Vùng
nội
o

M ng
et amyloid

APP
secret se, APP
protein hò
chuyển h
th nh c c chuỗi monofi ril, s u
úi protofi ril c
m ng myloi
nh ng th y
S n ph m c
c c g c oxy t


19

Hình 1.13. Sự hình thành β-amyloid và mảng bám ngồi tế bào

Nguồn: Spies P. E. Verbeek M. M. van Groen T. & Claassen J. A. (2012).
Reviewing reasons for the decreased CSF Abeta42 concentration in
Alzheimer disease. Front Biosci, 17, 2024-34.
1.3.3. Tổn thương hình ảnh học phân tử
- Khu vực trong não giảm chuyển hóa: nh th ng, glucose l nguồn năng l
ng c n c n o v s h p thụ glucose ph n nh ho t ộng n truy n thần kinh. Tỷ l
chuyển h ng glucose vỏ i n o t ng i ồng u.
Khi c c mắt còn m , v ng vỏ n o th
glucose c o h n. PET-FDG l một chỉ
c c v ng tổn th
Đ c tr ng h y g p nh t tr n phim PET/CT c
o n s m l hi n t ng gi m chuyển h
hồi khuy. Ph
khu v c m t trong th y th i
cholinester se. Khi ph i h p v i PK11195
m, PET/CT sẽ ộc lộ
v c c c m ng l o h .
Gi m chuyển h

25

, một ch t gắn v


20

nh t i v ng li n qu n nh ng iểu hi n, tri u ch ng kh c nh u t y từng nh nhân.
Đầu ti n, gi m chuyển h c nh n th y cuộn n o khuy s u. Tiếp , l n t i v nh h ng
ến phần li n kết vỏ n o th y ỉnh v c c hồi th i ng s u. Cu i c ng, gi m chuyển h l
n t i phần vỏ tr n v hầu hết n o.

-

Hiện tượng mất c c tế b o thần kinh tiết Dopamin: h nh nh học phân tử

m ng l i một ph
op min. Ở một s
vẹn c

c c tế

c

thể

sẵn c

o
hi n n y gắn v o yếu t

ch u tr ch nhi m
chuyển

op min (DAT) giúp qu

trục

c ễ
- C c mảng amyloid : Gần
c

nh

thể nh n th y

vi c sử ụng c c ch t gắn m lononitrile (FDDNP) 42 v

B (PIB). Đi u n y giúp
s

lắng

ọng c

gi

i gi

h i th y, m ng l o h

ng

it

cho rằng PIB l

m ng l o h
ch t trắng v
1.4. Dấu hiệu, hành vi và biểu hiện lâm sàng của Alzheimer
1.4.1. Các dấu hiệu
Cc

thân v

ng

ng y c ng rõ
B nh Alzheimer c