THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP (HA)

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

D. THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP (HA)
Các nhóm thuốc:
1. Thuốc lợi tiểu (chƣơng riêng)
2. Thuốc phong bế -adrenergic (huỷ giao cảm)
3. Thuốc phong bế kênh calci
4. Thuốc tác động hệ thống Renin-Angiotensin
5. Thuốc tác động lên thần kinh trung ương làm hạ huyết áp
6. Thuốc gây giãn mạch trực tiếp
1. THUỐC PHONG BẾ KÊNH CALCI (Thuốc CEB)
,
3

,

2

1

4

R (5 )

5
6

R (6 )

3
1

,

R (2', 3' )

R( 3)

2

N

R (2 )

H
Cấu trúc: Dẫn chất 1,4-dihydropyridin.
R (2’, 3’) = nhóm thế R có thể gắn vào vị trí vị trí 2’ hoặc 3’ của nhân phenyl.
R = -NO2, -CN, CF3, Cl

Điều chế:
Tổng hợp các dẫn chất 4-phenyl 1,4-dihydropyridin bằng ngƣng tụ 2 mol dicarbonyl với 1 mol aldehyd thơm, có amoniac tham gia:
Ph'

Ph'
CH

R'OOC
CH2
C

R6

COOR"
CH2

O

+

R'OOC
NH3

C
O

O

COOR"

R6

R2

N

H

R2

Ph' = phenyl thÕ

Tác dụng: Giãn mạch máu toàn thân làm hạ huyết áp.
Liên quan cấu trúc-tác dụng:
+ Vòng 1,4-dihydropyridin cho tối ƣu tác dụng.
+ 2 nhóm ester R(3), R(5) ảnh hƣởng hiệu lực và ƣu thế tác dụng:
Bất đối > cân đối; Cồng kềnh > đơn giản.
+ 2 nhóm thế R(2) và R(6) cũng ảnh hƣởng đến tác dụng: cồng kềnh cho tác dụng
cao hơn, ví dụ amlodipin cho tác dụng kéo dài hơn nifedipin kem giãn động mạch
vành đáng kể.
Chỉ định chung:
- Tăng huyết áp: Là thuốc ƣu thế.
1


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Đau thắt ngực: Thuốc tùy chọn.
Tác dụng không mong muốn: Uống thuốc nhịp tim thƣờng tăng.
Danh mục thuốc: Xem bảng 11.2.
Bảng 11.2. Thuốc CEB hạ huyết áp dẫn chất 1,4-dihydropyridin
Tên thuốc

Chỉ định
Liều dùng (NL)
* R (2’, 3’) không nitro (-NO2)
Amlodipine
Tăng HA, ĐT ngực
Uống 5 mg/lần/24 h

Felodipine
Tăng HA, ĐT ngực
Uống 2,5-10 mg/lần/24 h
Isradipine
Tăng HA
Uống 2,5-5 mg/lần
Lacidipine
Tăng HA
Uống 2-4 mg/lần/24 h
* R (2’, 3’) thế nitro (-NO2)
Barnidipine .HCl
Tăng HA
Uống 5-10 mg/lần/24 h
Benidipine .HCl
Tăng HA, ĐT ngực
Uống 2-4 mg/lần; 1-2 l/24 h
Nicardipine .HCl
Tăng HA, ĐT ngực
Uống 20 mg/lần
Nifedipine
Tăng HA, ĐT ngực
Uống 10-40 mg/lần
Nimodipine
Co thắt mạch não
Uống 60 mg/4
Nisoldipine
Tăng HA, ĐT ngực
Uống 10-40 mg/lần/24 h
Nitrendipine
Tăng HA

Uống 20 mg/lần/24 h
Nivadipine
Tăng HA
Uống 16 mg/lần/24 h
* Một số thuốc:
NIFEDIPINE

NO2
H3COOC
H3C

COOCH3
CH3

N
H

Biệt dược: Adalat; Trafedin;…
Công thức: C17H18N2O6 ptl: 346,3
Tên khoa học: Ester dimethyl của acid
1,4-dihydro 2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) 3,5-pyridin dicarboxylic
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, bị biến màu ngồi ánh sáng. Khó tan trong nƣớc;
tan trong ethanol và dung mơi hữu cơ.
Định tính:
- Tính khử: Khử AgNO3  Ag nguyên tố.
- Khử hoá Ar-NO2  Ar-NH2 (Zn/HCl); P/ƣ tạo phẩm màu nitơ.
2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Sắc ký hoặc phổ IR so với chuẩn.
Định lượng: Đo ceri: Do tính khử, nifedipin cung cấp 2e-:
2Ce4+ + 2e-  2Ce 3+ N = M/2
Tác dụng: Phong bế kênh calci  giãn mạch, hạ huyết áp.
Chỉ định: Tăng huyết áp đáp ứng thuốc.
Ngƣời lớn uống 10-20 mg/lần; 1-2 lần/24 h
Cấp cứu: Nhỏ dƣới lƣỡi 1 viên nang dầu 10 mg.
Tác dụng phụ: Sau uống thƣờng tăng nhịp tim, lợi tiểu (giãn mạch thận).
Liều gây hạ huyết áp quá mức; giãn mạch gây đau đầu, đỏ mặt, mệt mỏi…
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
AMLODIPINE BESILATE
SO3H
Cl

.

COOEt

Me OOC
Me

N

CH2OCH2CH2 NH2
H

Công thức: C20H25ClN2O5 .C6H6O3S

ptl: 567,1
Tên khoa học: 3-Ethyl 5-methyl 2-(2-amino-ethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4dihydro-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate monobenzenesulphonate
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng.
- Dễ tan trong methanol; tan ít trong nƣớc, ethanol.
Định tính:
- Hấp thụ UV: MAX 360 nm (HCl 0,1 M/methanol).
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định lượng: Đo ceri (IV) hoặc HPLC.
Tác dụng: Thuốc CEB giãn mạch máu gây hạ huyết áp.
Chỉ định: Tăng huyết áp. Ngƣời lớn uống 5-10 mg/lần/24 h.
Tác dụng không mong muốn: Tăng nhịp tim nhẹ; một số bệnh nhân bị phù chân.
Thận trọng: Ngƣời suy thận.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: FELODIPINE

Cl

Cl
Me OOC

CO OEt

4
5

Me

1

N

2

Me
H

3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Biệt dược: Plendil
Cơng thức: C18H19Cl2NO4 ptl : 384,3
Tên khoa học: Eethyl methyl 4-(diclorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5dicarboxylate
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt sáng. Khó tan trong nƣớc; tan trong ethanol,
methanol.
Tác dụng: Thuốc CEB giãn mạch máu, hạ huyết áp.
Chỉ định: Tăng huyết áp. Ngƣời lớn uống 5-10 mg/lần/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
2. THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN HẠ HA
- Thuốc ức chế men chuyển.
- Thuốc phong bế thụ thể angiotensin II.
Hệ thống Renin - Angiotensin với huyết áp
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His
Angiotensinogen
(-globulin/ gan)
Renine (enzym thận)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensin I (An. I)
ACEI

CE (converting enzym)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin II (An. II)
Hoạt động:
- Gan sản xuất angiotensinogen (-globulin).
- Thận cung cấp renin, hoạt tính cắt angiotensinogen  angiotensin I.
- Men chuyển (CE) cắt 2 acid amin: Angiotensin I  angiotensin II.
Hoạt tính angiotensin:
- Angiotensin I: Chƣa tác động đáng kể lên huyết áp.
- Angiotensin II: Tích Na+, H2O nội bào; tăng tiết noradrenalin, duy trì trƣơng
lực mạch máu. Khi cƣờng hoạt hệ thống gây tăng huyết áp.
A. Thuốc ức chế men chuyển hạ huyết áp: (ACEI = Angiotensin converting enzyme
inhibitors)
Cấu trúc:
a. Captopril: Peptid từ 2 acid amin: L-Alanin + L-Prolin.
4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng: Phong bế enzym carboxypeptidase ( CE) hạ huyết áp hiệu lực thấp.
b. Thuốc cải tiến từ captopril cho hoạt lực hạ huyết áp cao hơn:

1. Kéo dài mạch thẳng, thay –SH bằng -Ph  Enalaprilat:
H

Me

HS

COOH

H

N

Ph
O
Captopril

Me

N

N
H O
Enalaprilat

COOH

COOH

2. Thay nhóm methylthiol (-CH2SH) bằng phosphamat  Fosinopril:

H

Me

HS

O
N

Ph

O
Captopril

COOH

c. Những cải tiến tiếp theo từ enalaprilat:
3. Thay –Me bằng lysine  Lisinopril:
H

COOH

Ph

N

(CH2)4 P CH2

Me

O
O
(CH3)2CH CH OCOEt
Fosinopril

COOH

COOH

(CH2)4NH2

N

N

N

Ph

H O
Enalaprilat

N

COOH

Lisinopril

H

O
COOH

4. Thay vòng 5 cạnh (prolin) bằng vòng cồng kềnh:
(a). Kiểu A: Giữ mạch thẳng, thay vòng 5 cạnh:

COOEt Me

Enalaprilat
R

R = -Me : Perindopril
= -Ph : Indolapril

H

H
N

N
H

O

COOH

COOEt Me

Et OCO
Quinapril

Ramipril

COOH

H O

N

N

Ph

N

N

Ph

H

H

Me

H

O

COOH

Trandolapril: Đồng phân trans của indolapril.
(b ). Kiểu B: Kéo dài nhóm –Me và đóng vịng:
S

Ph

N

N

COOEt

EtOCO

N

N
H

O

COOH

Ph

N
Cilazapril

5

H O

COOH


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 11.3. Danh mục thuốc ACEI hạ huyết áp
Tên thuốc

Liều dùng (NL)

t1/2 (h)

Captopril
Cilazapril
Benazepril
Enalapril
Fosinopril natri
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril

2
9h

10-11 h
35
11,5 h
12
30
25
13-17
16-24 h

U: 12,5 mg/lần; 3 lần/24 h
Uống 1 mg/lần/24 h
Uống 10 mg/lần/24 h
Uống 5 mg/lần/24 h
Uống 10 mg/lần/24 h
Uống 10 mg/làn/24 h
Uống 4 mg/lần/24 h
Uống 10 mg/lần/24 h
Uống 2,5 mg/lần/24 h
Uống 0,5 mg/lần/24 h

Nhận xét:
Các chất cải tiến từ captopril và enalaprilat là ACEI thực thụ.
Thuốc ở dạng ester, là tiền thuốc; chuyển hóa ở gan cho chất hoạt tính,
Ví dụ: Enalapril (tiền thuốc)  Enalaprilat (hoạt tính)
Perindopril (tiền thuốc)  Perindoprilat (hoạt tính).
Cơ chế tác dụng của thuốc ACEI:
- Phong bế CE ngăn cản chuyển hoá Angiotensin I  Angiotensin II.
- Tăng bài xuất nƣớc, giảm thể tích tế bào  Hạ huyết áp
* Một số thuốc:
ENALAPRIL MALEAT

H
N CO C NH CH CH2CH2
COOH

CH3

COOC2H5

HC COO H
.
HC COO H

Công thức: C20H28N2O5 .C4H4O4
ptl: 492,52
Tên khoa học: 1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-anlanyl]-L-prolin
butenedioate
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F  143oC; []D20  - 41o. Độ tan: Tan ít trong
nƣớc; tan hơn trong methanol, ethanol
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.
Định lượng: HPLC
Tác dụng: Thuốc ACEI hạ huyết áp.
Trong cơ thể thuỷ phân ester giải phóng Enalaprilat hoạt tính.
Uống dễ hấp thu, t1/2 enalaprilat 35 h.
Chỉ định:
Tăng huyết áp đáp ứng thuốc. Ngƣời lớn uống 5 - 10 mg/lần/24 h
6


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Suy tim (lựa chọn 2): Uống 1/2 liều trị tăng huyết áp.
Chú ý: Theo dõi huyết áp và điều chỉnh liều phù hợp.
Tác dụng phụ: (Chung của thuốc ức chế men chuyển).
- Huyết áp quá mức khi không theo dõi điều chỉnh liều.
- Buồn nôn, rối loạn tiêu hố, khơ miệng ho khan.
Chống chỉ định: Hẹp động mạch thận, suy tim; mang thai.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
PERINDOPRIL ERBUMIN
. H2N C(Me)3
COOC2H5
N CO CH NH CH
COOH

C3H7

Me

Biệt dược: Coversyl
Công thức: C19H32N2O5 .C4H11N ptl: 441,61
Tên khoa học: Perindopril ter-Butylamine
Tính chất: Bột màu trắng; khó tan trong nƣớc.
Tác dụng: Thuốc ACEI hạ huyết áp. Hạ huyết áp chậm, kéo dài trên 24 h.
Dược động học: Trong cơ thể giải phóng perindoprilat hoạt tính.
Chỉ định: Tăng huyết áp đáp ứng thuốc. Ngƣời lớn uống 2-4 mg/lần/24 h; có thể 8
mg/lần/24 h. (Viên 4 mg).
Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định: Tƣơng tự enalapril.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: LISINOPRIL DIHYDRAT

H
Ph

N

COOH

O

. 2 H2O

N

HOOC
CH2CH2CH2

NH2

Công thức: C21H31N3O5 2H2O ptl: 441,5
Tên khoa học: N-N-[1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysil-L-proline dihydrat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Tan trong nƣớc; khó tan trong ethanol.
Tác dụng: Thuốc ức chế men chuyển làm hạ huyết áp.
Chỉ định:
- Tăng huyết áp: Ngƣời lớn uống 10 mg/lần/24 h.
- Suy tim: Bắt đầu bằng liều thấp và có theo dõi của thày thuốc
B. Thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II - các “sartan”
7


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Cấu trúc:
1. Khung biphenyl:
R2 là tetrazol (acid) hoặc acid carboxylic.
R2
R1 CH2

Bảng 11.4. Các “sartan” cấu trúc biphenyl:
Tên thuốc

R1

Candesartan
cilexetil

Liều dùng NL

R2

N

N
O Et

NH

N

N

U: 50 mg/lần/24 h

N

COOH

Losartan kali

Cl

N

N

NK

N

CH2OH

H9C4

U: 50 mg/lần/24 h

N

N

Telmisartan

U: 40 mg/lần/24 h

N
N

C3H7

-COOH

N
N

Me

Valsartan

N

CH(Me)2

HN

U: 80 mg/lần/24 h

N
N

H9C4 CO N CH COOH

2. Khung phenyl:
S

N

COOH

H 9C4

. CH 3SO 3H

N
CH 2

COOH

Eprosartan mesilate

Ví dụ: Eprosartan mesilat
Tác dụng: Phong bế thụ thể AT1 angiotensin II, hạ huyết áp.
Hoạt lực: Thuốc cấu trúc biphenyl >> thuốc cấu trúc phenyl.
Chỉ định: Tăng huyết áp. Thích hợp với các tình trạng:
8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Bệnh nhân dùng ACEI khơng thuận lợi (bị ho).
- Bệnh nhân phì đại thất trái (nguy cơ đột quị).
- Đái tháo đƣờng đồng thời tăng huyết áp.
Tác dụng không mong muốn: Liên quan tới dùng thuốc kéo dài: Độc với thai nhi;
tăng men gan; tăng bạch cầu; tăng mức kali máu.
Chống chỉ định: Mang thai, bệnh gan nặng.
* Một số thuốc:
LOSARTAN KALI
N

Cl

N

N

N

N

K+

CH2OH

H9C4
N

CH2

Losartan kali

Công thức: C22H22ClKN6O ptl : 461,01
Tên khoa học: 2-Butyl-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-yl phenyl) benzyl] imidazol-5methanol kali
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nƣớc; tan trong ethanol.
Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể AT1 angiotensin II, hạ huyết áp. Chuyển hóa 
E-3174 có hoạt tính cao hơn chất mẹ.
Chỉ định: Tăng huyết áp khi dùng ACEI không hiệu quả.
Liều dùng: Ngƣời lớn, uống 25-50 mg/lần/24 h. Ngƣời già, suy thận uống1/2 liều
ngƣời lớn.
Tác dụng khơng mong muốn: Hoa mắt, chóng mặt, sai lệch vị giác, đau nửa đầu...
Chống chỉ định:
Phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú.
Phối hợp với các thuốc lợi tiểu giữ kali.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, tránh ẩm.
3. THUỐC HẠ HUYẾT ÁP TÁC ĐỘNG TRUNG ƢƠNG
- Dẫn chất kiểu cathecholamin: Methyldopa
- Dẫn chất imidazol: Clonidin và các chất tƣơng tự.
Cơ chế tác dụng:
Tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên trung tâm vận mạch làm giảm hoạt tính
giao cảm thành mạch, giãn mạch hạ huyết áp.

METHYL DOPA
9


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

HO

HO

NH2

1.5H20

CH3 COOH

Tên khác: Alpha-methyldopa.
Cơng thức: (Dopa methyl hóa ở vị trí ) C10H13NO4 .1,5H2O ptl: 238,2
Tên khoa học: 3-Hydroxy--methyl L-tyrosin (sesquihydrat)
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, dễ biến màu do khơng khí, ánh sáng.
Dễ tan trong nƣớc và acid vô cơ; không tan trong dung môi hữu cơ.
Hóa tính: Dễ bị oxy hóa (polyphenol); lƣỡng tính (acid amin),
Định tính:
- Tạo màu tím-đỏ với Fe(II) tartrat (pH 8,5); MAX 520 nm.
- Sắc ký hoặc phổ IR, so với methyldopa chuẩn.
Định lượng: HPLC hoặc đo quang (phản ứng tạo màu với Fe2+ ).
Tác dụng: Giảm hiệu ứng giao cảm hạ huyết áp.
Cơ chế tác dụng: Ức chế dopa-decarboxylase là enzym chuyển dopamin thành
adrenalin.
Chỉ định: Tăng huyết áp. Ngƣời lớn uống 250 mg/lần; 2-3 lần/24 h.
Tác dụng không mong muốn: Gây buồn ngủ, trầm cảm, mệt mỏi, đau đầu nhẹ, phù.
Rối loạn tiêu hóa, khơ miệng, mất giọng, suy gan. Tỷ lệ đáp ứng thuốc không cao.
Thận trọng: Ngƣời trầm cảm, suy gan, thận; rối loạn máu, thiếu máu. Theo dõi huyết
áp, điều chỉnh liều phù hợp.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

Đọc thêm: CLONIDINE HYDROCLORID

Cl

H
N
NH

Cl

N
. HCl

Công thức: C9H9Cl2N3 .HCl
ptl: 266,6
Tên khoa học: 2-[(2,6-Diclorophenyl)amino]-2-imidazolin hydroclorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bền trong khơng khí, ánh sáng. Tan trong nƣớc,
ethanol; khó tan trong cloroform.
Tác dụng: Giảm hiệu ứng giao cảm kiểu methyldopa, hạ huyết áp.
Chỉ định:
- Tăng huyết áp: Ngƣời lớn uống 0,05-0,1 mg/lần; 3 lần/24 h. Cấp: Tiêm IV
chậm 0,15-0,3 mg/10-15 phút.
10


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Phịng đau nửa đầu: Ngƣời lớn uống 0,05 mg/lần; 2 lần/24 h.
Tác dụng không mong muốn: Gây trạng thái lơ mơ, buồn ngủ.
Ngừng thuốc đột ngột sẽ tăng huyết áp phản hồi, có thể nặng.

Chống chỉ định: Ngƣời vận hành máy, lái xe; mang thai.
Thận trọng: Bệnh mạch não, suy tim, suy mạch vành, suy thận.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
* Thuốc tác dụng kiểu clonidin: Bảng 11.5.
Bảng 11.5. Một số thuốc tác dụng tương tự clonidine
Tên thuốc
Guanoxabenz acetat
Guanfacine .HCl

Chỉ định
Tăng HA
Tăng HA

Liều dùng (NL)
U: 4 mg/lần; 2 lần/24 h
U: 1-2 mg/24 h

Đọc thêm:
a. Thuốc chống hạ huyết áp (quá mức)
HEPTAMINOL HYDROCLORID
Me
HO

NH2
Me

H

Me

. HCl

Công thức: C8H19NO .HCl ptl: 181,7
Tên khoa học: 6-Amino-2-methylheptan-2-ol hydroclorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Tan trong nƣớc, ethanol.
Tác dụng: Kích thích tim tăng lƣu thông máu làm tăng huyết áp.
Chỉ định: Hạ huyết áp tƣ thế.
Tác dụng phụ: Quá liều gây tăng huyết áp.
Chống chỉ định:
Tăng huyết áp động mạch, cƣờng giáp, phù não, động kinh.
Đang dùng thuốc nhóm IMAO (gây tăng huyết áp nặng).
Bảo quản: Tránh ánh sáng và ẩm.
2. Thuốc trực tiếp gây hạ huyết áp:
Natri nitroprusiat, hydralazin, nitropoxid, diazoxid, minoxidil...

NATRI NITROPRSIAT
Công thức: Na2Fe(CN)5NO .2H2O
11


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất: Tinh thể màu nâu đỏ nhạt. Dễ tan trong nƣớc, dụng dịch không bền.
Tác dụng: Giải phóng NO trong cơ thể, giãn mạch ngoại vi làm hạ huyết áp. Thời hạn
tác dụng ngắn; khoảng an toàn hẹp.
Chỉ định: Cấp cứu suy tim, nhồi máu cơ tim.
Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 50 mg, chỉ pha khi dùng.
3. Thuốc giãn mạch não:

VINCAMINE
H

N

N
HO
O

OMe

Vincamine

Me

Nguồn gốc: Alcaloid từ Vinca minor (Apocinaccae).
Công thức: C21H26N2O3
ptl: 354,4
Tên khoa học: Methyl (3, 16)-14, 15-dihydro-14-hydroxyebumamenine-14carboxylate
Tính chất: Bột màu trắng.
Tác dụng: Tăng tuần hoàn não, tăng tiêu thụ oxy não.
Chỉ định: Suy tuần hoàn não.
Liều dùng: Ngƣời lớn uống 10-20 mg/lần; 3 lần/24 h.
VINPOCETINE
H

N

N
Me

O
O

Vinprocetine

Me

Biệt dược: Cavinton
Nguồn gốc: Dẫn chất bán tổng hợp từ vincamine
Cơng thức: C22H26N2O2 ptl: 350,5
Tên khoa học: Ethyl (3, 16)ebumamenine-14-carboxylate
Tính chất: Bột màu trắng. Khó tan trong nƣớc; tan nhẹ trong ethanol tuyệt đối.
Tác dụng: Tƣơng tự vincamine.
Chỉ định: Rối loạn mạch não và suy giảm trí tuệ (dementia).
Liều dùng: Ngƣời lớn, tiêm IV hoặc truyền 10 mg/lần; 2-3 lần/24 h; tiếp sau uống 510 mg/lần; 3 lần/24 h.
12


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

E. THUỐC HẠ MỨC LIPID MÁU
* Mối liên quan bệnh tim-mạch và lipid
- Xơ vữa động mạch
Mức lipid/máu cao:
- Tắc nghẽn động mạch vành
Cholesterol, triglycerid
- Nhồi máu cơ tim

(acid béo no) và acid mật
- Các rối loạn mạch khác
Lipoprotein vận chuyển:
Cấu trúc:
- Vỏ ngoài phospholipid thân nƣớc.
- Lớp giữa: polypeptid đặc biệt (apoprotein).
- Trong cùng: triglyerid, cholesterol dạng ester, tỷ lệ khác nhau.
Phân loại: Theo tỷ trọng và vai trò sinh học, chia lipoprotein ra các loại:
- Chylomicron: Vận chuyển triglycerid từ thức ăn vào mô.
- Tỷ trọng rất thấp (VLDL): Vận chuyển triglycerid nội sinh vào mô, sinh năng
lƣợng.
- Tỷ trọng thấp (LDL): Vận chuyển cholesterol và triglycerid vào mô.
- Tỷ trọng cao (HDL): Thu gom cholesterol từ mô, chuyển về gan, phân giải và
loại cholesterol theo đƣờng mật-ruột.
Như vậy: Chylomicron, VLDL, LDL làm tăng mức lipid/máu.
HDL tác dụng hạ mức lipid/máu.
Ghi chú:
VLDL = very low-density lipoproteins (pre--lipoproteins)
LDL = low density lipoproteins (-lipoproteins)
HDL = High-density lipoproteins (-lipoproteins)
Bảng 11.6. Phân loại mức độ tăng lipid/máu (WHO)
Độ tăng
lipid/ máu
I
IIa
IIb
III
IV
V

Loại lipoprotein tăng
Các chylomicron
LDL
LDL và VLDL
VLDL với cholesterol tăng
VLDL
Các chylomicron

Ghi chú: 0 : Bình thƣờng

0/+ : Bình thƣờng hoặc tăng

Cholesterol:

HO

Lipid / huyết tương
Cholesterol Triglycerid
0/+
+
+
0
+
+
+
+
0/+
+
+
+

13

+ : Tăng


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Vai trị sinh lý: Ngun liệu sinh tổng hợp các chất sinh học cấu trúc steroid: Hormon
sinh dục, vitamin D, acid mật…
Nguồn cung cấp cholesterol:
- Hấp thu trực tiếp từ thức ăn;
- Sinh tổng hợp nhờ hệ enzym.
Nguyên nhân gây tăng mức lipid/máu:
Tuổi cao rối loạn hoạt động lipoprotein vận chuyển.
* THUỐC LÀM HẠ MỨC LIPID/MÁU
Các loại thuốc:
- Vitamin PP (niacin) và tƣơng tự (acipimox).
- Một số anionit (nhựa trao đổi ion): Cholestyramin, colestipol
- Dẫn chất acid aryloxyisobutyric: Xem bảng 11.7.
- Thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA sinh tổng hợp cholesterol - Các
"statin":
- Acid béo chƣa no: Các Omega-3 triglycerid dầu gan cá biển.
A. Thuốc tác dụng tương tự vitamin PP
1. Vitamin PP: Xem vitamin (chƣơng 13).
2. ACIPIMOX
O

N+
Me

HOOC
N

Công thức: C6H6N2O3 ptl: 154,1
Tên khoa học: Acid 5-methylpyrazine-2-carboxylic 4-oxide
Tác dụng: Hạ mức cholesterol và triglycerid/máu, tƣơng tự acid nicotinic.
Chỉ định: Chứng tăng lipid/máu. Thích hợp độ IIa,b và V.
Liều dùng: Uống cùng thức ăn. Ngƣời lớn: 250 mg/lần; 2-3 lần/24 h.
Tác dụng phụ: Giãn mạch ngoại vi gây mẩn đỏ da; kích ứng dạ dày.
Chống chỉ định: Viêm loét dạ dày-tá tràng.

14


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

B. Thuốc dẫn chất acid aryloxyisobutyric
Bảng 11. 7. Các dẫn chất acid aryloxy isobutyric
Tên chất
Clofibrate

Ar

R
-C2H5

Xem trong bài

-CH(CH3)2

Cl

Fenofibrate
Bezafibrate
Cl

CO

Gemfibrozil

-H
CH3

CH3
O (CH2)3 C COO H
CH3

H3C

Cấu trúc chung:

Liêù dùng (NL)
Uống
2 g/24 h
Uống

0,4g /24 h;
U: 0,2 g/lần;
3 lần/24 h
Uống
0,9-1,5 g /24 h

Me

Ar O C COO R

Tác dụng:
Me
- Ức chế sinh tổng hợp VLDL và LDL ở gan; giảm VLDL-cholesterol/máu.
- Hoạt hóa HDL, tăng tỷ lệ HDL/cholesterol.
Chỉ định: Mức lipid máu cao (phòng và trị bệnh tim-mạch).
* Một số thuốc:
FENOFIBRATE
CH3
Cl

C

O CH(CH3)2

O C C

O

CH3

O

Công thức: C20H21ClO4 ptl: 360,8
Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropionat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; khó tan trong nƣớc; tan trong alcol và dung mơi
hữu cơ.
Định tính: Phổ IR so với fenofibrat chuẩn.
Định lượng:
1. HPLC
2. Phƣơng pháp xác định ester:
- Thuỷ phân nhóm ester bằng dung dịch NaOH 0,2M, đun sơi:
R-COOR' + NaOH  R-COONa + R'-OH
- Chuẩn độ NaOH dƣ bằng HCl 0,02M, chỉ thị phenolphtalein.
Tác dụng: Hạ mức lipid/máu (cơ chế xem phần chung).
Chỉ định: Mức lipid/máu cao, thích hợp độ II-V. Uống cùng thức ăn.
15


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Dạng bào chế: Viên nang 150 và 300 mg.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
GEMFIBROZIL
Công thức: (Bảng 11.5)
C15H22O3
ptl: 250,3
Tên khoa học: Acid 2,2-Dimethyl-5-(2,5-xylyoxy) valeric
Tính chất: Chất rắn dạng sáp, màu trắng. Khó tan trong nƣớc.

Tác dụng: Hạ mức lipid/ máu. Thuốc dẫn chất acid fibric.
Chỉ định: Ngƣời có mức lipid/máu cao.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
C. Thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA - các "statin"
Tác dụng: Phong bế cạnh tranh với enzym khử HMG-CoA sinh tổng hợp
cholesterol ở giai đoạn sớm (xảy ra vào ban đêm)  hạ mức lipid/máu.
HO
H3C

HMG-CoA

HO

COO

NADPH

O

H+

SCoA

COO

H3C

OH

Mevalovat

HO

O
+

O

H2O

(ở gan)

Vịng -lacton (thuốc)

HO

COO
OH

sản phẩm thuỷ phân

Hoạt tính:
Loại đóng vịng -lacton cần thủy phân mở vịng mới có tác dụng.
Loại vịng -lacton mở có cấu trúc  sản phẩm khử mevalovat của enzym, hoạt
tính trực tiếp.
Cấu trúc:
1). Dẫn chất acid butyric (mạch 7 carbon, đóng vịng -lacton): Lovastatin,
simvastatin,...
Vào cơ thể thủy phân mở vịng -lacton, thể hiện hoạt tính.
2). Dẫn chất acid heptanoic Mạch thẳng 7C (khơng đóng vịng lacton): Pravastatin,

atorvastatin, fluvastatin,...
Phát huy tác dụng ngay vì khơng cần thủy phân.
Chỉ định: Mức lipid máu cao
Đặc điểm: Thời hạn tác dụng của thuốc ngắn. Sinh tổng hợp cholesterol xảy ra vào
đêm  phải uống thuốc buổi tối mới hiệu quả. Uống cách xa nhựa anionit
(cholestipol...) 4 h.

16


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 11. 8. Một số "Statin" hạ mức lipid/máu
Tên thuốc
Atorvastatin calci
Cerivastatin natri
Fluvastatin natri
Lovastatin
Mevastatin
Pravastatin natri
Simvastatin

t1/2 / đường dùng
Liều dùng 24 h
14 h / Uống buổi tối
10-40 mg
Đã ngừng sử dụng (2001) do độc tính với cơ.
Uống buổi tối

20-40 mg
1-2 h / Uống sau ăn tối
10-20 mg
Đã ngừng sử dụng do độc tính trên động vật thử.
1,5-2 h / Uống buổi tối
10-40 mg
1,9 h / Uống buổi tối
5-10 mg

Công thức thuốc "Statin":
O

HO
O

H5C2
C
H3C

O

H5C2

O

C
H O

C
H3C

H

O

HO

CH3

CH3

H3C

O

C
O
H

CH3

H3C

Lovastatin

Simvastatin
F
H OH H

NHCO

OH

O
1

6

CH (CH3)2

OH

OH

O
1

N

6

H

H

O

Ca+ +

ONa

N
CH(CH3)2

F

Fluvastatin natri

2

Atorvastatin calcium

* Một số thuốc:
FLUVASTATIN NATRI
F
H OH H

OH

O
1

6

ONa

N
CH(CH3)2

Công thức: C24H25FNNaO4 ptl : 433,4

Tên khoa học: () 7-[3-(p-Fluorophenyl)-isopropylindol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6heptenoat natri
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hơi vàng. Dễ tan trong nƣớc, alcol.
17


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng: Phong bế emzym khử HMG-CoA, hạ mức lipid máu (giảm sinh tổng hợp
cholesterol ở gan, tăng HDL-cholesterol)
Chỉ định: Tăng lipid/máu. Thích hợp với độ II a và II b.
Liều dùng: Tính theo fluvastatin (21,06 mg fluvastatin natri  20 mg fluvastatin).
Ngƣời lớn uống buổi tối 20-40 mg/lần/24 h.
Sau 4 tuần có thể tăng lên 40 mg/lần; 2 lần/24 h.
Dạng bào chế: Viên nang 20 và 40 mg.
Tác dụng không mong muốn: Do phải dùng thuốc lâu dài:
Đau đầu, mờ mắt, mất ngủ, mỏi cơ, đau khớp;
Suy chức năng gan, thận; đái tháo đƣờng do suy tụy.
Chống chỉ định: Suy gan, tụy; đái tháo đƣờng; phụ nữ mang thai.
Bảo quản: Tránh ẩm và ánh sáng.
Đọc thêm: CÁC OMEGA-3 TRIGLYCERID
Nguồn gốc: Acid béo chƣa no có trong dầu, mỡ một số loài cá biển.
Chế phẩm dược dụng:
Acid eicosapentaenoic và docosahexaenoic; ester ethyl acid omega-3, và dầu
gan cá giàu acid omega-3 tinh chế.
Ester ethyl của các acid omega-3
Thành phần: Hỗn hợp các ester của các acid omega-3 từ mỡ cá biển.
Hàm lƣợng tổng ester ethyl của acid omega-3 là 55-60%, trong đó:
- Ester của acid eicosapentaenoic khơng thấp hơn 40%.

- Ester của acid eicosapentaenoic và docosahexaenoic khoảng 50%.
Tính chất: Chất lỏng dầu màu vàng sáng, mùi tanh dầu cá nhẹ. Khơng hịa lẫn nƣớc;
hịa lẫn với dầu béo và nhiều dung môi hữu cơ.
Tác dụng: Các acid omega-3 làm giảm mức triglycerid trong huyết tƣơng.
Chỉ định: Mức lipid/máu cao; ngƣời có nguy cơ nhồi máu cơ tim.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ
1. Quinidin sulfat ở dạng bột màu………A…..…; biến màu chậm khi tiếp xúc với
không khí, ánh sáng. Dễ tan trong………B……; tan ít trong nƣớc.
A=

B=

2. Hồn thiện cơng thức procainamid hydroclorid bằng các nhóm thế R:
R1 =
R1

R2 =

18

CO R2 . HCl


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

3. Nitroglycerin ở dạng…..…A….…, màu vàng nhạt. Dễ ……B…… khi va chạm và
gặp nhiệt độ cao. Khó tan trong nƣớc; tan trong ethanol.

A=

B=

4. Các glycosid trợ tim nguồn gốc thiên nhiên hiện đang còn sử dụng: :
B……………

A. Digoxin
C…………….

5. Hồn thiện cơng thức nifedipin bằng nhóm thế R:
R1 =

Me

R2 =

R1 N
Me

COO Me

R2 NO
2

6. Digoxin là một…..…….A…….....từ cây Dƣơng địa hồng lơng. Chế phẩm dƣợc
dụng ở dạng bột màu….…B….….Khó tan trong nƣớc; tan trong ethanol.
A=

B=

7. Hồn thiện cơng thức enalapril maleat bằng nhóm thế R:

R1 =

R2 =

R1 CO CH NH CH CH2CH2 Ph HC COOH
.
Me
R2
HC COOH

8. Các nhóm thuốc hạ huyết áp tác động trên hệ thống Renin-angiotensin:
A. Thuốc phong bế hoạt tính renin.
B……..........
C…..……….
9. Hồn thiện cơng thức fenofibrat bằng nhóm thế R:
R1 =

R1 CO

R2 =

Me
O C CO R2
Me

19