VITAMIN VÀ CHẤT BỔ DƯỠNG

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chương 13
VITAMIN VÀ CHẤT BỔ DƯỠNG
Mục tiêu:
1. Trình bày đƣợc định nghĩa, vai trị và tầm quan trọng của vitamin đối với sức khỏe
con ngƣời, tên gọi và cách phân loại các vitamin, tính chất chung của mỗi nhóm
vitamin.
2. Trình bày đƣợc nguồn gốc, điều chế, cấu tạo hóa học, các tính chất lý hóa và ứng
dụng các tính chất đó trong pha chế, bảo quản và kiểm nghiệm các vitamin B1, B2, B3,
B6, B12, C, A, D, E, K, và các chất arginin hydroclorid, natri clorid, calci clorid, calci
gluconat.

A. VITAMIN
SƠ LƢỢC LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VÀ ĐỊNH NGHĨA VITAMIN
Sự sinh trƣởng, phát triển bền vững của cơ thể sinh vật cần:
- Vật chất sinh năng lƣợng, xây dựng cấu trúc: glucid, lipid, protein.
- Các nhân tố nào đó rất thiết yếu.
Vấn đề “các nhân tố thiết yếu” đƣợc đặt ra từ cuối thế kỷ 19, từ các nhận xét:
+ Chế độ ăn thức ăn quá tinh đã làm các con vật nuôi giảm khả năng sinh sản,
dễ mắc bệnh và chết non (Lunin-1881).
+ Nuôi bằng các hạt ngũ cạo sạch vỏ, chim nuôi mắc bệnh viêm đa thần kinh
(Eijkman-1897).
+ Bệnh beri-beri tràn lan trong các khu dân di cƣ, ăn ngũ cốc cũ mục (trƣớc
năm 1910)...
Hopkins (Anh-1906), đã nâng tầm nhận xét rằng: “ Các nhân tố cần thiết này là
không thể thay thế; sự thiếu hụt có liên quan đến nhiều bệnh”.
Funk (1911), chiết suất từ cám gạo một chất base amin, có khả năng chữa bệnh
beri-beri. Funk gọi chất base amin này là "vitamin ".

Tiếp theo phát hiện của Funk, nhiều nhà khoa học thuộc nhiều nƣớc đã tham
gia nghiên cứu, mở rộng sang các các đối tƣợng khác; các chất mới tƣơng tự vitamin
ra đời cùng với hiểu biết rõ rệt hơn về hoạt tính sinh học của các chất này; những
chứng bệnh khác nhau do thiếu vitamin đã đƣợc chữa khỏi.
Từ đó họ đƣa ra phán quyết rằng: Khơng có vitamin trong thức ăn sẽ sinh bệnh
"không vitamin" (avitaminose), với các rối loạn khác nhau theo từng loại vitamin cũng
nhanh chóng đƣợc khắc phục nếu cấp đủ loại vitamin tƣơng ứng. Những ngƣời có
cuộc sống vật chất đầy đủ thƣờng ít khi mắc bệnh "không vitamin", nhƣng các triệu
chứng do thiếu vitamin vì khơng đủ vitamin trong thức ăn có thể biểu hiện mờ nhạt.
Các nhà khoa học định nghĩa:
"Vitamin là các chất hữu cơ có cấu trúc khác nhau, hầu hết cơ thể người và
động vật không tự tổng hợp được; với liều lượng thường rất nhỏ, nhưng lại là nhân tố
khơng thể thiếu để duy trì sự sống bền vững".
Vai trò sinh học của các vitamin:
1


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Duy trì sự bền vững cấu trúc mô và chức năng các cơ quan.
- Co-enzym trong các chu trình chuyển hóa, trao đổi chất.
Nguồn cung cấp vitamin
- Thiên nhiên: Mô động vật (gan cá biển); củ, quả, lá tƣơi sống.
- Thuốc vitamin: Sản xuất bằng tổng hợp sinh học, hóa học.
PHÂN LOẠI: Theo khả năng tan của vitamin trong nƣớc hay dầu béo.
- Vitamin tan trong dầu béo (liposoluble): Vitamin A, D, E và K.
- Vitamin tan trong nƣớc (hydrosoluble): các vitamin cịn lại.
1. Nhóm vitamin A: Tan trong dầu.

- Vitamin A1, A2, A3; vitamin A aldehyd; acid retinoic. Caroten.
2. Nhóm vitamin B: Tan trong nƣớc.
Vitamin B1 = Thiamin
Vitamin B2 = Riboflavin
Vitamin B3 = Vitamin PP, niacin
Vitamin B4 = Adenin (6-Aminopurine)
Vitamin B5 = Acid pentothenic
Vitamin B6 = pyridoxin, pyridoxal
Vitamin B9, B11 = Acid folic
Vitamin B12 = Cyanocobanlamin và dẫn chất.
3. Nhóm vitamin C: Acid L-ascorbic, tan trong nƣớc.
4. Nhóm vitamin D: Tan trong dầu.
Vitamin: D2 = Ergocalciferol; D3 = Cholecalciferol và D4-6;
Các chất hoạt tính vitamin D trực tiếp: Calcifediol, calcitriol…
5. Nhóm vitamin E: Các tocoferol (-, -, -, -): Tan trong dầu.
6. Vitamin H: Biotin, tan trong nƣớc.
7. Nhóm vitamin K:
Các vitamin K thiên nhiên: Tan trong dầu.
- Vitamin K1 (phylloquinon, phytomenadion); K2 (farnoquinon)
Các vitamin K tổng hợp:
- Vitamin K3 = menadion tan trong dầu.
- Vitamin K4-7 : Gồm một số chế phẩm tan trong nƣớc.
* Độc tính của vitamin: Đa số vitamin khơng độc.
Các vitamin khi dƣ thừa gây ngộ độc gồm Viatamin A, D, K.
Cấu trúc tên vitamin: Theo truyền thống: Xn
X = Chữ cái hoa chỉ bệnh vitamin chữa khỏi, ví dụ:
Vitamin PP (pellagra preventive factor) chống Pellagra.
Vitamin A chữa quáng gà (amblyopie crepusculaire)
Vitamin B1 chữa Beri-beri.
…………….

- Chỉ số đi kèm (n): Chỉ trật tự niên đại phát hiện.
Các vitamin tan trong dầu béo
2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

VITAMIN A
Nhóm các chất có cấu trúc gần nhau, hoạt tính vitamin A.
Hiện đã biết 5 cấu trúc vitamin A (bảng 13.1).
Cấu trúc: Vòng cyclohexen + mạch nhánh với 4 dây nối  luân phiên.
Công thức chung:

H3C

CH3
6
1

5
4

CH3
9

a

CH3

3

7

c

b

2

d

R

2
3

CH3
Bảng 13.1. Vitamin nhóm A

Tên vitamin A-hoạt tính

R

1. Vitamin A1 (Vita. A1)
(retinol)
Hoạt tính: 100% (chuẩn)
2. Vitamin A2
Hoạt tính: 25-50% vita. A1
3. Neovitamin A

Hoạt tính: rất thấp
4. Vitamin A acid (acid
retinoic) (tretionin)
Hoạt tính: 2/3 vitamin A1
5. Vitamin A aldehyd (retinal)
Chất hoạt tính sinh học

-CH2OH

-CH2OH
-CH2OH

Đặc điểm cấu trúc
(so với vitamin A1)
- 4 dây  mạch nhánh trans
(all-trans)
- Thêm dây  3,4 ở vịng
cyclohexen
- Cấu trúc cis ở  d

-COOH

- Nhóm -COOH thay -CH2OH
của vitamin A1

-CHO

- Nhóm -CHO thay -CH2OH
của vitamin A1

Nhận xét:
Cấu trúc vitamin A1 (retinol all-trans) có hoạt tính sinh học cao nhất.
Thay đổi cấu trúc làm giảm hoạt tính.
Vitamin A aldehyd là chất hoạt tính sinh học trực tiếp.
Liên quan cấu trúc-tác dụng:
Nhân β-ionon: là phần cần thiết để có tác dụng.
Nhóm methyl ở nhân β-ionon: nếu thay H cho nhóm metyl, thì hoạt tính giảm rõ rệt.
Mạch nhánh:
- Số ngun tử C: phải có ít nhất là 9, gắn vào vị trí 1 của nhân β-ionon. Ở vị trí số 9
và 13 mang nhóm -CH3
- Các liên kết đơi liên hợp của mạch nhánh cũng liên hợp với liên kết đôi của nhân.
- Sự chuyển dịch các liên kết đơi (vẫn cịn liên hợp) làm mất hoạt tính.
3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Bỏ các liên kết đơi ở dây nhánh: khơng cịn hoạt tính.
- Chuyển các liên kết đôi thành liên kết ba cũng làm mất hoạt tính.
Nguồn vitamin A thiên nhiên:
- Vitamin A1: sữa (bị, dê, trâu...), lịng đỏ trứng, gan...
- Dầu gan một số lồi cá biển: cá mập (Trƣờng Sa): 7000-8000 UI/1 g dầu;
(dầu gan cá biển chứa tỷ lệ nhỏ Neovitamin A).
- Vitamin A2 có trong dầu gan một số lồi cá nƣớc ngọt.
- Caroten: Là các hợp chất màu vàng nhạt trong quả, cây có diệp lục. Có
khoảng 10 cấu trúc caroten; chỉ -, -caroten và cryptoxanthin (ngô vàng) là tiền
vitamin A1; -caroten là quan trọng nhất:
H3C

CH3

CH3
( CH CH C

H3C

CH3

CH ) 2 CH

CH3

CH ( CH C CH CH ) 2

CH3

H3C

-caroten
Ý nghĩa của -caroten với hoạt tính vitamin A:
- Lý thuyết: 1 phân tử -caroten chuyển hóa  2 vitamin A1.
- Thực tế: Chỉ 1/6 lƣợng -caroten  vitamin A1 hoạt tính.
Tuy nhiên -caroten là nguồn cung cấp vitamin A thƣờng xuyên và quan trọng
cho nhu cầu cơ thể hàng ngày.
Vitamin A tổng hợp: Vitamin A1 đƣợc tổng hợp toàn phần và đƣợc sử dụng.
Nguyên liệu đầu: Citral (có trong tinh dầu: chanh, cam, màng tang...)
H3C

CH3
CHO
CH3

Citral

VITAMIN A1
H3C

CH3

CH3

CH3
CH2OH

CH3

Tên khác: Retinol all-trans; Antixerophtalmic vitamin
Baxter và Robeson kết tinh lần đầu tiên năm 1937.
Công thức: C20H30O ptl: 286,5
4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tên khoa học: [3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-enyl) nona-2,4,6,8tetraen-1-ol
Cấu trúc: Alcolpolyen vịng:

- Vịng cyclohexen gắn 3 nhóm methyl ở các vị trí 2,6,6.
- Mạch nhánh 9 C có 4 dây  a,b,c,d luân phiên, xếp trans, với 2 nhóm methyl3,7; kết thúc là nhóm OH alcol I.
Điều chế: Bằng các phƣơng pháp sau:
1. Dầu gan cá biển: Mập, Đuối, Tuyết… giàu vitamin A1.
2. Tổng hợp hóa học: Nguyên liệu đầu là citral...
Dược dụng: Các ester Vitamin A1: Retinol palmitat (acetat, propionat…) bền hơn
retinol alcol, pha trong dầu thực vật.
Tính chất: Dạng tinh khiết:
- Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt; dễ biến màu do khơng khí, ánh sáng.
- Tan trong dầu béo và nhiều dung môi hữu cơ; không tan trong nƣớc.
- Hấp thụ UV: MAX 324-326 nm (2-propanol).
Hóa tính:
1. Dễ bị oxy hóa (pH acid, tạo anhydrovitamin A mất hoạt tính):
H3C

CH3

CH3

CH3

H3C
CH2OH

CH3

CH3

CH3

CH2

H+

CH3

CH3

Retinol

Anhydrovitamin A

2. Phản ứng Carr- Price:
Tạo phức màu xanh lam với SbCl3/cloroform, mất màu nhanh.
SbCl3 Cloroform

Retinol

H3C

CH3

CH3

CH3

SbCl3
CH2+
OH

CH3

3. Nhóm -OH alcol (cuối mạch nhánh) tạo ester với acid (béo); dạng ester
vitamin A1 bền vững hơn dạng alcol.
Định lượng:
1. Phương pháp đo màu (Carr-Price): Tạo màu xanh lam với thuốc thử
SbCl3/cloroform, đo E ở 524 nm.
2. Quang phổ UV: Retinol có 1 cực đại hấp thụ UV ở 324-326 nm.
3. Phương pháp sinh học: Xác định sự tăng trƣởng trở lại của chuột trắng non
20-30 ngày tuổi, đã nuôi chế độ ăn khơng vitamin A.
Phƣơng pháp này chỉ có ý nghĩa nghiên cứu hơn thực hành.
Đơn vị vitamin A: UI = đơn vị quốc tế.
1 UI (Unité internationale) = 0,33 g retinol; 0,344 g retinol acetat; 0,359 g
retinol propionat và 0,350 g retinol palmitat.
5


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Hoạt tính sinh học: Đối với ngƣời và động vật.
- Tăng nhạy cảm ánh sáng yếu của võng mạc mắt (tế bào gậy). Tế bào gậy của
võng mạc mắt cần Vitamin A aldehyd để sinh tổng hợp rodopsin, nhạy cảm với ánh
sáng yếu. Thiếu vitamin A sẽ thiếu rodopsin  bệnh qng gà.
- Duy trì tính bền vững các tổ chức biểu mô. Thiếu vitamin A: Khơ da, sừng
hóa, dễ nhiễm khuẩn.
- Duy trì sự tăng trƣởng cho trẻ sơ sinh và động vật non.
- Ngăn ngừa ung thƣ da và niêm mạc (vitamin A acid).
- Vai trò quan trọng với khả năng sinh sản của giống cái (có trong thành phần

lịng đỏ trứng).
Nhu cầu vitamin A hàng ngày trung bình là 5.000 UI.
Chỉ định: Quáng gà, khơ mắt, sừng hóa biểu bì; phụ nữ vơ sinh. Phòng ung thƣ da.
Liều dùng:
Ngƣời lớn, trẻ em > 8 tuổi, uống 10.000-20.000 UI/24 h; đợt 7-10 ngày.
Chống khô mắt uống gấp đôi liều trên; đợt 5 ngày.
Bổ sung vitamin A vào khẩu phần ăn khi cần thiết.
Độc tính: Uống vitamin A liều cao, kéo dài biểu hiện các rối loạn: Trẻ em: Tăng áp
lực hộp sọ (phồng thóp); viêm da tróc vẩy, loạn thị...Ngƣời lớn: Khơ nứt mơi, rộp
lƣỡi, đau xƣơng, rụng tóc, xơ hóa gan; hoa mắt do tăng áp lực hộp sọ; phụ nữ mất
kinh...
* Một số dạng nguyên liệu vitamin A1 dược dụng:
Ester Vita. A1 phân tán trong dầu thực vật hoặc tá dƣợc trơ dạng bột.
1. Retinol tổng hợp đậm đặc, dạng bột:
Vitamin A1 phân tán trong gelatin; làm khô và tán thành bột.
2. Retinol TN, TH đậm đặc trong dầu: Đóng trong lọ nhôm 5-10 kg.
Ester của retinol trong dầu thực vật, thêm chất ổn định.
Hàm lƣợng vitamin A1 > 1.000.000 UI/1 g dầu.
3. Dầu gan cá biển: Dầu gan cá Mập, cá Tuyết…
Bảo quản: Đựng đầy lọ, nút kín, tránh ánh sáng; để ở nhiệt độ 8-15oC. Mở lọ phải
dùng hết trong thời gian ngắn nhất có thể.
TRETINOIN (Vitamin A acid)
Tên khác: Acid retinoic
Công thức: Vitamin A acid (all trans) C20H28O2 ptl: 300,4
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng sáng. Nhạy cảm ánh sáng và nhiệt. Khó tan trong
nƣớc; tan nhẹ trong alcol, aceton; tan trong methylen clorid.
Định tính:
1. Hịa 5 mg vào dung dịch SbCl3/cloroform: Màu đỏ đậm  tím.
2. Hấp thụ UV: MAX 353 nm; E (1%, 1 cm) 1455-1545.
Dung môi: 1 ml HCl 0,1 m/1000 ml 2-propanol.

3. Phổ IR hoặc SKLM (silica gel GF254), so với chuẩn.
Định lượng: Acid-base/aceton; tetrabutylamonium hydroxide 0,1 M; đo thế.
6


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng: Kích thích gián phân và luân chuyển tế bào biểu mô; giảm liên kết tế bào
 thải loại mụn trứng cá, kìm hãm phát sinh mụn mới. Làm mỏng dần lớp tế bào biểu
bì hóa sừng.
Chỉ định:
1. Tẩy mụn trứng cá, nốt sần da, mụn mủ: Dùng kem 0,01-0,1%.
Làm sạch vùng da bằng xà phịng nhẹ, để khơ tự nhiên. Bơi kem 1-2 lần/ngày,
thành lớp mỏng (tránh kích ứng). Đợt bơi: Sau 6-8 tuần bơi kem mới có hiệu quả rõ
rệt. Biệt dược: Kem bôi da DAB (Mỹ tho): Tretinoin 0,05%.
2. Ung thư máu: Ngƣời lớn uống 45 mg/m2 da/24 h; chia 2 lần.
Tác dụng phụ:
- Dùng ngồi: Bơi liên tục sẽ gây ban đỏ, giộp da tróc vẩy.
- Uống trị ung thƣ máu bị ngộ độc quá liều (nhƣ vitamin A1).Khô da nứt nẻ,
khô màng nhày, niêm mạc…; Rối loạn tim-mạch.
Chống chỉ định: Phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú.
Thận trọng: Không để tiếp xúc với da, niêm mạc và mắt. Tránh tiếp xúc với ánh sáng
và tia UV khi dùng thuốc.
Bảo quản: Đựng trong lọ kín, tránh ánh sáng; để ở nhiệt độ < 25o C.
* ISOTRETINOIN: Đồng phân Cis của tretinoin.
Chỉ định: Trị mụn trứng cá. Hiệu quả chậm phát huy. Ngƣời lớn uống 0,5 mg/kg/24 h;
liên tục 12-20 tuần. Bơi kem 0,5%

VITAMIN D
Biệt danh: Vitamin chống cịi xƣơng.
Cấu trúc: Nhóm các chất cấu trúc gần nhau, dẫn chất của sterol:
- Vitamin D1 là hỗn hợp (1:1) vitamin D2 + lumisterol.
- Vitamin D2: Từ chiếu xạ UV của ergosterol.
- Vitamin D3: Dầu gan cá biển; chiếu xạ UV 7-dehydrocholesterol.
- Vitamin D4: dẫn chất chiếu xạ UV của 22-dihydroergosterol;....
- Các vitamin D2-6 chỉ khác nhau ở gốc R17 (mạch nhánh).
Hoạt tính có ý nghĩa nhất là các vitamin D2 và D3.

Bảng 13.2. Các vitamin D
Công thức chung

Vitamin

R17
7


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

D2

18

R

Me

11

CH2
1
3

9

10
5

Me

Me

13
14

Me
Me

17

19

Me

Me

D3

15

8

Me

6

Me

Me

D4

HO

Me

Et

Et
Me

Me
Me

D5
D6

Me

Me
Me
Me

Liên quan cấu trúc-tác dụng:
Nhân sterol: tác dụng của vitamin D2 và D3 phụ thuộc vào cấu trúc steroid đặc biệt
của nhân:
- Vòng B phải mở.
- Nhóm -OH ở vị trí 3 phải có vị trí β (phía trên mặt phẳng) và tự do.
- Phải có nhóm methylen ở vị trí 10.
- Hệ thống 3 nối đôi liên hợp 5-6, 7-8, 10-19.
Mạch nhánh -R: ảnh hƣởng đến cƣờng độ tác dụng, nếu mạch C ngắn hơn hay dài hơn
hay mất liên kết đôi đều làm giảm hoạt tính.
Nguồn vitamin D thiên nhiên:
- Giàu Vita. D: nấm men, dầu ca cao, dầu gan một số loài cá biển: cá tuyết, cá
trích, cá sardine, cá ngừ, cá ngừ vây xanh...
- Trứng, sữa, thực phẩm thông thƣờng chứa vitamin D tỷ lệ thấp.
- Chất 7-dehydrocholesterol trong da thành vitamin D3 khi tắm nắng.
Nhƣ vậy phơi nắng hợp lý là giải pháp chống cịi xƣơng.
Chuyển hóa vitamin D trong cơ thể:
* Vitamin D2 và D3 (thiên nhiên): Chỉ là tiền vitamin D.
Hệ enzym ở gan và thận chuyển hóa vita. D thành sản phẩm hoạt tính:
- Vita. D2  25-hydroxy-ergocalciferol (25-HEC)
(1).
- Vita. D3  25-hydroxy-cholecalciferol (25-HCC, calcifediol) (2).
Các sản phẩm (1) và (2) lại chuyển hóa ở thận thành các chất hoạt tính trực
tiếp:
- (D2): 25-HEC  1, 25-dihydroergocalciferol (1, 25-DHEC).

- (D3): Calcifediol (25-HCC)  Calcitriol.
* Vitamin D tổng hợp: Chuyển hóa nhanh ở gan:
Alfacalcidol  calcitriol hoạt tính.
Dihydrotachysterol  25-hydroxydihydrotachysterol hoạt tính.
Hoạt tính sinh học của vitamin D:
8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tham gia vào chu trình hấp thu-đào thải Ca, P cấu trúc xƣơng, khớp, răng và
tổ chức khác.
* Các chất chuyển hóa hoạt tính trực tiếp:
+ 25-hydroxycholecalciferol (25-HCC, calcifediol), tạo ra ở gan. Hoạt tính tái
hấp thu phosphat ở ống thận.
+ 1, 25-dihydroxycholecalciferol (1, 25-DHCC, calcitriol), tạo ra ở thận.
Điều hòa hấp thu-thải trừ calci ở màng ruột, xƣơng, cơ.
Còi xương kháng vitamin D: Uống vitamin D kém hiệu quả. Nguyên nhân: Do cơ thể
mất khả năng chuyển hóa vitamin D.
Dược động học vitamin D:
Vitamin D dễ hấp thu ở đƣờng tiêu hóa, acid mật cần thiết cho hấp thu.
Vitamin D gắn với -globulin huyết tƣơng; tích lũy trong mơ mỡ và cơ vân,
giải phóng khi cơ thể cần.
Vitamin D2 và D3 là tiền vitamin, phát huy tác dụng chậm, kéo dài.
Các chất chuyển hóa hoạt tính tác dụng nhanh, thời hạn tác dụng ngắn.
Vitamin D hòa tan trong sữa mẹ. Thải trừ qua đƣờng mật-ruột.
Nhu cầu vitamin D hàng ngày:
- Ngƣời lớn khoẻ mạnh, không phơi nắng:  400 UI/ngày.

- Trẻ em bình thƣờng: 100 UI/ngày là đủ phịng cịi xƣơng.
Độc tính: Khi dùng liều cao và thời gian dài, gây:
- 1.000 UI/kg/24 h: Ngƣời lớn bị tăng calci/huyết, sỏi thận.
- 2.000 UI/kg/24 h : Trẻ em sinh trƣởng mất cân đối.
VITAMIN D3
Me
18

CH2
3

HO

10
5

Me

17

19
1

Me

Me

11

13

9

14

15

8
6

VÝtmin D3

Tên khác: Cholecalciferol; Colecalciferol
Công thức: C27H44O
ptl: 384,6
Tên khoa học: 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-3-ol
Điều chế:
1. Cất phân tử dầu gan cá biển lấy vitamin D3.
2. Tổng hợp: Từ cholesterol acetat.
Tính chất:
- Tinh thể hình kim màu trắng; mất hoạt tính do bức xạ UV.
- Hấp thụ UV: MAX ở 265 nm (cyclohexan); []D20 = 110o (ethanol).
- Không tan trong nƣớc; tan trong ethanol, dầu béo, dung môi hữu cơ.
9


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Phản ứng Car-Price (thuốc thử SbCl3/cloroform): vitamin D3 cho màu vàng
ánh hồng  xanh lục nhạt.
Định lượng: Bằng các phƣơng pháp sau:
1. Quang phổ UV: áp dụng cho chế phẩm thuần vitamin D.
2. HPLC: Thích hợp với nhiều dạng chế phẩm vitamin D.
Đơn vị quốc tế: 1UI tƣơng đƣơng 0,025 g vitamin D2 và D3.
Chỉ định: Dùng vitamin D2 hoặc D3; vitamin D2 hiệu quả với trẻ em.
- Loãng xương (cao tuổi): Uống, tiêm IM 400 UI/24 h.
Thiểu năng gan dùng liều cao hơn: 40 000 UI/24 h.
- Trẻ em còi xương: Uống 100-200 UI/24 h.
- Còi xương kháng vitamin D: Uống tới 500.000UI/24 h.
- Thiểu năng tuyến cận giáp: Uống 50.000-200.000 UI/24 h.
- Phòng còi xƣơng cho trẻ em, uống liều thấp hơn điều trị.
Chú ý: Điều chỉnh liều hàng tuần theo nồng độ Ca++/máu. Không dùng liên tục, phân
thành đợt điều trị 7-10 ngày.
* Các trường hợp dùng vitamin D dạng chuyển hóa hiệu quả hơn:
- Còi xương kháng vitamin D, xốp xương:
+ Calcitriol: Ngƣời lớn uống, tiêm IM 0,25 g/24 h; đợt 2-4 tuần.
+ Alfacalcidol: Ngƣời lớn uống 0,5-1 g/24 h. TE, uống: 0,05 g/24 h.
- Thiểu năng tuyến cận giáp: Calcitriol. Ngƣời lớn uống 0,5-4 g/lần; 3
lần/tuần.
* Chế phẩm vitamin D3 dược dụng:
1. Colecalciferol đậm đặc trong dầu:
Colecalciferol  500.000 UI/1 g dầu thực vật + chất ổn định: Dầu màu vàng
sáng; tan nhẹ trong ethanol; dùng để bào chế dung dịch dầu pha loãng, uống theo
giọt; nang dầu vitamin A, D.
Bảo quản: Đựng đầy lọ, nắp kín. Tránh ánh sáng, để kho lạnh 6-15o C.
2. Bột nguyên chất vitamin D3: Dùng pha tiêm (0,75% trong ethyl oleat).
Bảo quản: Tránh ánh sáng, đặc biệt tránh bức xạ UV.
VITAMIN D2

20
18
19

CH2
1
3

HO

10
5

Me

Me

11

13

9

14

22
21
17

Me

Me

15

8
6

Vitamin D2

Tên khác: Ergocalciferol
Công thức: C28H44O
ptl: 396,6
Tên khoa học: 9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol
10


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Điều chế: Qui trình Windaus (1932).
Chiếu xạ dung dịch ergosterol bằng bức xạ UV:
Ergosterol
Lumisterol
Tachysterol
[]D20=

o

-113

không h/t

[]D20=

o

20

-191
không h/t

Vitamin D2

o

[]D20= +103o
hoạt tính

[]D = -86 3
khơng h/t

Suprasterol I, II
(khơng hoạt tính)
Lumisterol và Tachysterol đƣợc gọi là các tiền vitamin D2, đi kèm trong sản phẩm chiếu xạ
UV của ergosterol. Vita. D2 phải đƣợc tách khỏi các tiền chất này.

Điều kiện chiếu xạ bằng tia UV:
- Khoảng  thích hợp là 280-315 nm. Trong  < 275 nm mất hoạt tính.
- Thời gian chiếu xạ khoảng 10 h; chiếu lâu hơn vitamin D2 chuyển tiếp ra
suprasterol I và II, mất hoạt tính.

- Dung dịch thích hợp chiếu xạ: ergosterol 5% / benzen (Windaus) hoặc
ergosterol /ether (1/5) (Askew).
Một số công thức:
Me
Me

Me Me
CH CHCH

Me
Me

Me Me
CH CHCH

Me

Me
Me

Me

Me
Me

HO

Ergosterol

Me Me

CH CHCH

H

H
HO

Me
Me

HO

Lumisterol

Tachysterol

Tính chất:
- Bột màu trắng; khơng khí, ánh sáng và nhiệt làm chuyển  màu vàng nâu.
- Nóng chảy ở 115-117o C.
- Khơng tan trong nƣớc; tan trong ethanol cao độ, dầu béo và dung môi hữu cơ.
- Hấp thụ UV: MAX 265 nm (ethanol, cyclohexan).
Hóa tính:
- Với thuốc thử Carr-Price: Cho màu vàng, max = 500 nm.
- Phản ứng Tourtelli-Jafle: Ergocalciferol /cloroform, thêm acid acetic và Br2:
cho màu xanh lơ (ergosterol cho màu xanh lục).
Định lượng: Bằng các phƣơng pháp nhƣ vitamin D3.
Hoạt tính sinh học:
- Trên ngƣời: Hoạt tính  vitamin D3.
- Động vật: Tƣơng đƣơng vitamin D3 với chuột cống; thấp hơn với gà dò.
Tác dụng: Vitamin D2 làm tăng nồng độ Ca, P / máu. Liều cao gây vơi hóa phổi, động

mạch và thận. Khắc phục bằng uống KI hoặc acid gluconic.
Chỉ định: Tƣơng tự nhƣ vitamin D3.
Đọc thêm: Một số chất vitamin D hoạt tính trực tiếp:
11


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

1. Vitamin D4
Tên khác: 22, 23-dihydroergocalciferol; 22, 23-Dihydrovitamin D2
Công thức: C28H46O
ptl : 398,65 (xem bảng 13.2.)
Là sản phẩm hydro hóa dây 22,23 của ergosterol bằng chiếu xạ UV.
Hoạt tính: Trên ngƣời bằng 1/2 hoạt tính vitamin D2; tuy nhiên trên gà tơ hoạt tính
cao hơn vitamin D2.
2. Calcifediol
21
Me

CH2

23

20

25
22

24

Me

Me
OH
Me

HO

Tên khác: 25-Hydroxycholecalciferol (25-HCC)
Là sản phẩm chuyển hóa của cholecalciferol ở gan; tổng hợp năm 1969.
Công thức: C27H44O2
ptl : 400,65
Tên khoa học: 9,10-Secocholesta-5.7,10(19)-trien-3,25-diol
Tinh thể màu trắng; nhạy cảm với ánh sáng, khơng khí và nhiệt. Khơng tan
trong nƣớc; tan trong dung môi hữu cơ và dầu béo. MAX ở 265 nm. Bảo quản ở 2-8oC
trong khí quyển N2.
Hoạt tính sinh học:
Hoạt tính của vitamin D3 có chức năng hấp thu calci ở màng ruột. T1/2 khoảng
16 ngày; thời hạn tác dụng 15-20 ngày. Đƣợc dùng trong các trƣờng hợp giảm
Ca++/máu, rối loạn dƣỡng xƣơng và co cơ, thiểu năng tuyến cận giáp.
Liều dùng: Ngƣời lớn, uống 300-350 g/tuần; điều chỉnh liều phù hợp.
3. Calcitriol
OH

21

Me

CH2

23

20

25
22

Me

24

Me
OH
Me

HO

Tên khác: 1, 25-Dihydroxycholecalciferol (1, 25- DHCC)
Công thức: C27H44O3 ptl : 416,65
Tên khoa học: 9,10-Secocholesta-5.7,10(19)-trien-1, 3,25-triol
Là sản phẩm chuyển hóa của vitamin D3 ở thận, chức năng thu hồi P.
Bột kết tinh màu trắng; nhạy cảm với khơng khí, ánh sáng và nhiệt. Tan trong
dung mơi hữu cơ và dầu béo; không tan trong nƣớc.
Chảy ở 111-115oC; Hấp thụ UV: MAX ở 264 nm;  = 19000.
Hoạt tính sinh học:
Là một trong các sản phẩm chuyển hóa của vitamin D3 hoạt tính, với chức năng
tái hấp thu phosphat ở thận. t1/2 3-8 h; thời hạn tác dụng 1-2 ngày. Dùng khi nồng độ
phosphat/máu thấp, loạn dƣỡng xƣơng, còi xƣơng kháng vitamin D, thiểu năng tuyến

cận giáp.
Liều dùng: Ngƣời lớn uống 0,25-3 g/24 h. Tiêm IM hoặc IV chậm 0,5-3 g/lần/2
ngày.
4. Dihydrotachysterol
12


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

21

Me

Me

23

20

Me

24

25

22

Me

Me

Me

HO

Cơng thức: (đồng phân của vitamin D4). C28H46O ptl : 398,65
Tên khác: Dichysterol
Tên khoa học: 9,10-Secoergosta-5,7,22-tetraen-3-ol
Tinh thể hình kim màu trắng; nóng chảy ở 125-127oC.
Hoạt tính sinh học:
Vào cơ thể chuyển hóa thành 25-hydroxydihydrotachysterol có hoạt tính
vitamin D cao hơn chất mẹ.
Chỉ định: Thiểu năng tuyến cận giáp, loạn dƣỡng xƣơng, rối loạn vận cơ.
Liều dùng: Ngƣời lớn, uống 0,1-2,5 mg/24 h.
VITAMIN E
G. Ermerson chiết suất năm 1936 từ dầu mầm lúa mì.
Đã biết tới 8 hợp chất, hoạt tính vitamin E ở mức độ khác nhau, gọi chung là
"các tocopherol", phân biệt bằng chữ cái La mã , ...
Cấu trúc: Dẫn chất của tocol và tocotrienol. Nhân chroman chung cho 2 loại vitamin
E; vị trí 2 có nhóm thế -CH3 và nhóm Z (Z1 với dẫn chất tocol và Z2 với dẫn chất
R3
tocotrienol):
R
O
2
Z1
1. Dẫn chất tocol:
8

1
(*)
O
8

HO

Z1

1

7

2

6

3
5

Me

HO

2

6

3
5

Me

4

R1

4

Công thức chung (1)

Tocol
Z1 =

7

CH3
(CH2CH2CH2 CH)3 CH3

= phytyl

Bảng 13.3. Các vitamin E dẫn chất tocol

13


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Vitamin E
-Tocopherol
-Tocopherol
-Tocopherol
-Tocopherol
-Tocopherol
2-Tocopherol

R1

R2

R3

-CH3
-CH3
-H
-H
-H
-CH3

-CH3
-H
-CH3
-H
-CH3
-CH3

-CH3
-CH3

-CH3
-CH3
-H
-H

MAX(nm)

bp (o C)
200-220
200-210
200-210
lỏng, dầu
lỏng, dầu
lỏng, dầu

294
297
298
298
298
292

[] D
dl
+6,4o
-2,4o
+3,4o

Nhận xét: ,  và 2-tocopherol là các đồng phân.
 và -tocopherol: đồng phân, có nhiều trong dầu đỗ tƣơng.

2. Dẫn chất tocotrienol
R
6

O
8

HO

Z2 =

1

7

2

6

3
5

O

R5

Z2

8

Me

4

2

6

3
5

HO

Tocotrienol

Z2

1

7

(*)

Me

4

R4

Công thức chung (2)

CH3
(CH2CH2 CH C )3 CH3

Bảng 13.4. Các vitamin E dẫn chất tocotrienol
Vitamin E
-Tocopherol

-CH3

1-Tocopherol

-CH3

R6

bp (o C)

MAX(nm)

-H

-CH3

lỏng, dầu

296

-CH3

-CH3

lỏng, dầu

295,5

R4

R5

Chỉ -, - ,- và -tocopherol có hoạt lực vitamin E đủ ý nghĩa.
Liên quan cấu trúc-tác dụng:
* Nhân chroman:
- Thay oxy bằng lƣu huỳnh ở nhân pyran tạo thành thiotocopherol là chất khơng có
hoạt tính vitamin
- Nhóm -OH ở vị trí 6 là khơng thể thiếu đƣợc
- Các nhóm metyl là cần thiết:
+ 3 nhóm gắn ở các vị trí 5, 7, 8 có hoạt tính mạnh nhất (dạng α).
+ 2 nhóm gắn ở vị trí 5, 7 hoặc 5, 8 vẫn cịn hoạt tính (dạng β và γ).
+ 1 nhóm gắn ở vị trí 5 thì khơng cịn hoạt tính.
* Dây nhánh:
- Số ngun tử carbon ở mạch chính:
+ Từ 5-9 carbon: khơng có hoạt tính.
+ 13 carbon: hoạt tính mạnh nhất.
+ 17 carbon: hoạt tính giảm đi 10 lần.

14


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Dây khơng phân nhánh, chỉ gồm tồn -CH2- và tận cùng bằng nhóm -CH3 thì khơng
có hoạt tính.
- Thay dây nhánh bằng vịng hoặc nhóm -CH3 thì phân tử khơng có hoạt tính.
Hóa tính:
1. Cấu trúc nhân chroman + hệ thống dây  mạch nhánh đƣa lại tính khử.
Phản ứng màu với tác nhân oxy hóa (HNO3), các ion kim loại...
Ví dụ: Với HNO3 hoặc FeCl3 cho màu vàng và đỏ:
Me

Me
Me

O

Me

R

OH
O

R
Me

Me
O

O

Me

O

o-Tocopherolquinon (màu đỏ)

p-Tocopherolquinon (màu vàng)

Tính chất này dùng định lƣợng vitamin E bằng đo ceri.
2. Nhóm -OH phần nhân chroman tạo ester với các acid béo.
Độ bền với môi trường: ester tocopherol > tocopherol.
Định lượng:
a) Ester sau khi thủy phân, định lƣợng bằng các phƣơng pháp sau:
1. Phƣơng pháp hóa lý: Sắc ký khí, HPLC; quang phổ UV.
2. Tạo màu đỏ với FeCl3 và 2,2'-dipyridin; đo E ở MAX 520 nm.
3. Oxy-khử: Đo Ceri, d.d. chuẩn là ceri sulfat 0,1 M.
b) Phƣơng pháp sinh học:
Chuột cống cái đã nuôi nhiều ngày không vitamin E; cho giao phối với chuột
cống đực ni bình thƣờng. Sau khi đã có thai 20 ngày, mổ chuột cống cái, tính tỷ lệ
bào thai còn sống/bào thai chết; từ kết quả thống kê tính hiệu lực vitamin E theo đơn
vị quốc tế:
Đơn vị vitamin E: UI
1 UI = 1 mg dl-tocopherol acetat
= 0,91 mg (dl)--tocopherol
= 0,735 mg d--tocopherol acetat
= 0,671 mg d--tocopherol
Hoạt tính sinh học của vitamin E:
- Rõ ràng nhất ở màng tế bào: Là antioxydant, triệt tiêu gốc tự do (nhân tố gây

lỏng liên kết dính tổ chức)  bền vững màng tế bào. Thiếu vitamin E: Hồng cầu dễ bị
vỡ. Phụ nữ: Thụ tinh bình thƣờng; dễ sẩy thai, thai chết lƣu. Đàn ông: Tinh trùng kém
và dị dạng, nguy cơ vơ sinh.
- Làm tăng tính bổ dƣỡng của các acid béo chƣa no, methionin…
- Tăng hoạt lực các vitamin hoạt tính biểu bì: vita. A, C.
- Tham gia chu trình chuyển hóa acid nucleic.
Vitamin E dự trữ ở các mơ mỡ, giải phóng cùng chuyển hóa mỡ. Nhiều ngày
không bổ sung vitamin E, cơ thể vẫn đủ. Nhu cầu vitamin E hàng ngày:  3-15 mg.
Nguồn vitamin E thiên nhiên:
- Tất cả các mầm ngũ cốc, rau diếp, cải xoong, cỏ linh lăng…
15


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Dầu thực vật: ca cao, cọ, đỗ tƣơng (giàu -tocopherol), lạc, olive...
- Sữa, trứng, mỡ (sữa ngƣời: 2-5 UI/lít, đủ cho trẻ thời kỳ bú).
* Các nguyên liệu dược dụng của vitamin E
Chiết từ dầu thực vật; Từ 1938 đã tổng hợp đƣợc -tocopherol gồm 2 dạng:
(1). d-Alpha tocopherol (dạng tự do hoặc ester acetat). (2). dl-Alpha tocopherol (tự do
hoặc ester acetat, succinat...).
d-ALPHA TOCOPHEROL ACETAT
CH3
O

H3C

CH3

CH3

COO
CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Tên khác: d-Alpha tocopheril acetat
Công thức: C31H52O3 ptl: 472,7
Tên khoa học : 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)chroman-6-yl acetat
Điều chế:
1. Cất phân tử dầu thực vật đƣợc đồng phân d-alpha-tocopherol, hoạt tính cao
nhất (đồng phân l- hoạt tính yếu).
2. Tổng hợp hóa học: Ngƣng tụ 2,5,5-trimethyl hydroquinon (I) với phytyl
bromid (hoặc phytol); đƣợc đồng phân racemic:
Me
Me

OH

2
1

3

4

6
5

HO

Me

+

(Br)
HO

Me (
ZnCl2 )
Me

Me

Me

Me

Alpha
Tocopherol
(dl )

Phytol

(I)

Tính chất:
- Chất lỏng dầu màu vàng-xanh lục nhạt, nhớt, trong.
- Hóa rắn ở -27,5o C; D20 = 1,4950-1,4972.
- Hấp thu UV: MAX 284 nm (ethanol).
- Không tan trong nƣớc; tan trong dầu béo, ethanol và dung môi hữu cơ.
Định tính: Phản ứng màu với các chất oxy hóa. Sắc ký; hấp thụ UV.
Định lượng: Sắc ký khí hoặc HPLC.
Chỉ định và liều dùng:
- Phòng sẩy thai, kinh nguyệt khơng đều; đàn ơng vơ sinh.
- Phịng, điều trị bệnh liên quan tính bền vững màng tế bào:
- Chảy máu tan huyết, ngộ độc oxy phổi, bỏng và tổn thƣơng da khó lành, xơ
vữa mạch máu và bệnh tim; các mục đích bổ dƣỡng khác.
16


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Vitamin E là chất bảo vệ Vitamin A/dầu.
Liều dùng: Ngƣời lớn uống 50-60 UI/lần; trẻ em uống 15-20 UI/lần.
Dạng bào chế: Nang mềm vitamin E trong dầu; Viên vitamin A + E /dầu...
Bảo quản: Tránh ánh sáng và các chất oxy hóa.

VITAMIN K
* Sơ lược lịch sử:
1929 Dam và cộng sự chiết đƣợc một chất từ cỏ Linh lăng, tác dụng chữa khỏi
bệnh xuất huyết dƣới da của gà tơ do ăn lâu ngày thức ăn nghèo chất béo; ông đặt tên

chất này là vitamin K (Koagulation vitamin). Năm 1932, Doisy cũng chiết đƣợc một
chất từ bột cá Tuyết đã thối, có hoạt tính gây đông máu nhƣ vitamin K của Dam ,
nhƣng hai chất khác nhau các hằng số vật lý. Doisy đặt tên là vitamin K2; khi đó chất
của Dam sẽ là vitamin K1.
Cấu trúc: Khung cơ bản vita. K là 2-methyl-1,4-naphthoquinon
O
CH3

1
2
6

3
5

4

O

Menadion (2-methyl-1,4-naphthoquinon)
* Vitamin K thiên nhiên:
1- Vitamin K1: Từ cỏ Linh lăng (Alfalta).
Công thức:
O
CH3
CH3
CH3

O

CH3

CH3

CH3

2-methyl-3-phytyl 1,4-naphthoquinon
Cấu trúc  phtiocol (2-methyl-3-hydroxy 1,4-naphtoquinon), hợp chất chiết từ
trực khuẩn lao, hoạt tính chống chảy máu.
2- Vitamin K2: Chiết suất từ vi khuẩn gây thối cá.
O
Công thức:
CH3

1

R

2
6

CH3

3
5

4

O

CH3

CH3

n

CH3

Mạch thẳng (3) có số đơn vị isopren thay đổi, tuỳ thuộc chủng vi khuẩn sinh
vitamin K2, ví dụ do vi khuẩn làm thối cá, n = 5; R = 35 C:
2- methyl-3-all-trans-farnesylgeranylgeranyl-1,4-naphthoquinon.
* Vitamin K tổng hợp: Cho đến nay đã tổng hợp đƣợc các chất:
17


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

O

OH

OCOCH3
CH3

CH3

CH3
. HCl

NH2

O COCH3

O

Menadion (K3)

Vitamin K4
(Menadiol diacetat)
OH

NH2

Vitamin K5
(tan trong nƣớc)
O
SCH2CH2 COOH

CH3
. 2HCl
NH2

CH3
NH2

CH3
O

Vitamin K6

Vitamin K7
Vitamin K-S(II)
(tan trong nƣớc)
(không tan/nƣớc)
(khơng tan/nƣớc)
Từ K4 đến K-S II) có hoạt tính  menadion.
Liên quan cấu trúc-tác dụng:
* Nhân menadion:
- Nếu có 3 vịng thì trở thành antraquinon khơng có tác dụng.
- Nhân A khơng đƣợc thế bất cứ nhóm nào.
- Nhân B: oxy phải phân cực để tạo hỗ biến ceto-enol, thay dị tố O bằng S hay N hoặc
vòng 5 cạnh: khơng có hoạt tính.
- Vị trí 2 phải có nhóm -CH3 thì mới có hoạt tính, nếu thay bằng -H, -Cl, hoặc dây
nhiều carbon thì có hoạt tính kháng vitamin K.
* Dây nhánh ở vị trí 3:
- Vitamin K3 khơng có dây nhánh vẫn có tác dụng.
- Dây nhánh dài làm cho vitamin tan trong dầu.
- Dây nhánh phải đủ dài, ít nhất 8 carbon.
- Dây nhánh bão hịa và khơng gắn nhóm metyl làm giảm hoạt tính.
- Khi vitamin K3 mang nhóm -SO3Na là Vikasol thì tan đƣợc trong nƣớc nên có thể
pha dung dịch tiêm dƣới da.
Tính chất:
- Vitamin K thiên nhiên: Chất rắn hoặc thể dầu màu vàng sáng. Khơng hịa lẫn
nƣớc; hịa lẫn dung mơi hữu cơ và dầu mỡ.
- Menadion: Chất rắn; khó tan trong nƣớc; thăng hoa nhẹ.
- Các vitamin K cấu trúc quinon: Là các chất khử, hấp thụ UV.
- Các vitamin K cấu trúc quinol: Chứa các nhóm thế amin dễ tạo muối tan
trong nƣớc với acid (HCl...) hoặc ester với acid phosphoric, thuận lợi pha tiêm.
Vai trò sinh học của vitamin K:
1. Tham gia chu trình tạo cục máu đơng:

Gan:
Vita. K
Prothrombin
Thrombin (Thr.) vào máu.
18


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Máu: Fibrinogen Thr.
fibrin
Cục máu đơng
Thiếu vitamin K sẽ thiếu prothrombin dẫn đến máu khó đơng. Vitamin K1 phù
hợp phòng xuất huyết não thất cho trẻ sơ sinh.
2. Xương: Tồn tại protein tạo xƣơng phụ thuộc vitamin K. Thiếu vitamin K gây tăng
calci/máu.
Hấp thu ở đường tiêu hóa:
- Vitamin K1 cần dịch mật và acid mật để hấp thu ở ruột.
- Vitamin K3 hấp thu không phụ thuộc dịch mật.
Nguồn vitamin K thiên nhiên:
- Rau xanh, khoai tây, xúp lơ, đỗ tƣơng, lòng đỏ trứng, gan...
- Vi khuẩn ruột sinh vitamin K cung cấp cho ngƣời hàng ngày.
* Một số chế phẩm:
VITAMIN K3
Tên thường gọi: Menadion
Dạng dược dụng:
- Không tan trong nước: Menadion
- Tan trong nước: Menadion natri bisulfit, Menadiol natri diphosphat

MENADIOL NATRI DIPHOSPHAT
O PO3Na2
CH3
. 6H2O
O PO3Na2

Công thức: C11H8Na4O8P2 .6H2O ptl: 530,2
Tên khoa học: Muối tetranatri của 2-methylnaphthalen-1,4-diyl bis(dihydrophosphat), hexahydrat
Tính chất:
- Bột màu trắng hồng nhạt, mùi đặc trƣng; hút ẩm.
- Dễ tan trong nƣớc; không tan trong Et-OH.
Định tính:
- Phổ hấp IR, so với menadiol natri diphosphat chuẩn.
- Phản ứng với ceri sulfat + H2O2, menadion giải phóng (màu vàng).
Định lượng: Đo Ceri, dung dịch Ceri (IV) sulfat 0,02 M; đo thế. Nguyên lý: Menadiol
là chất khử, cung cấp e-, chuyển Ce+4 về Ce+3.
Tác dụng: Vào cơ thể giải phóng menadion phát huy tác dụng.
Chỉ định: Chảy máu khó cầm; qúa liều thuốc chống đơng máu. Ngƣời lớn uống, tiêm
(IM, IV, dƣới da): 5-15 mg/24 h. TE: 5-10 mg.
Dạng bào chế: Dung dịch tiêm 5 và 10 mg/ml; viên 5 mg.
19


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng khơng mong muốn: Thừa vitamin K gây nguy cơ huyết khối.
Bảo quản: Tránh kiềm và ánh sáng.

VITAMIN K1
Tên khác: Phytomenadione
Công thức: C31H46O2
ptl: 450,7
Tên khoa học: 2-Methyl-3-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enyl)naphthalen-1,4-dion
Điều chế: Tổng hợp hóa học, qui trình Doisy.
Tính chất:
- Chất lỏng màu vàng hổ phách, nhớt; gần nhƣ khơng mùi.
- Bị hỏng trong khơng khí, ánh sáng.
- Khối lƣợng riêng: 0,967; chỉ số khúc xạ khoảng 1,526.
- Không hịa lẫn nƣớc; hịa lẫn ethanol, dung mơi hữu cơ, dầu béo.
Định tính:
- Hấp thụ UV: MAX 327 nm (10 mg/100 ml trimethylpentan): Pha loãng 5
lần: MAX 285; 243; 249; 261 và 270 nm.
- Dung dịch trong methanol, thêm NaOH: màu xanh lục; đun cách thủy 40o C
 màu tím-đỏ, ổn định ở màu nâu đỏ.
- Sắc ký lớp mỏng, so với vitamin K1 chuẩn.
Định lượng: HPLC hoặc quang phổ UV (đo nhanh).
Tác dụng: Hoạt tính vitamin K  menadion.
Chỉ định: Tƣơng tự Vitamin K3; thích hợp với trẻ sơ sinh.
- Chảy máu: Uống 2,5-10 mg/24 h; có thể 25 mg/lần hoặc tiêm chậm (dƣới da,
IM, IV) cùng liều uống.
- Phòng chảy máu trẻ sơ sinh: Tiêm IM 1-5 mg cho mẹ trƣớc sinh. Tiêm IM
cho trẻ sau sinh 0,5-1 mg.
Dạng bào chế: Thuốc tiêm 1 mg/0,5 ml; 10 mg/ml; Viên 5 mg.
Chống chỉ định: Ngƣời có thời gian đơng máu ngắn; bệnh huyết khối.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, không khí.
* Các vitamin tan trong nước
VITAMIN C
6

CH2OH

HO 5CH O
O

4

1
3

2

HO

OH

Tên khác: Acid L- ascorbic
Công thức: C6H8O6 ptl: 176,1
20


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tên khoa học: 5-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxy-5H-furan-2-on
Nguồn vitamin C thiên nhiên
- Động vật: Tuyến nội tiết, thể vàng, sữa chứa hàm lƣợng cao.
- Thực vật: Cam, chanh, cà chua, ớt, carot...

Điều chế: Tổng hợp, đi từ L-sorbose, cho 4 kiểu đồng phân: Acid: L-Ascorbic Dascorbic, D-isoascorbic, L-isoascorbic. Chỉ acid L-ascorbic (vitamin C) có hoạt tính
sinh học đầy đủ.
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, vị chua; bột khô bền trong khơng khí; dung dịch nƣớc,
hỗn hợp dễ bị biến màu trong ánh sáng.
- Ion kim loại, chất oxy hóa chuyển vitamin C thành màu nâu.
- Dễ tan trong nƣớc; tan trong ethanol, glycerin; không tan: dung môi hữu cơ,
dầu béo.
- Hấp thụ UV: max = 243 nm. []D20 = + 20,5o đến + 21,5o.
Liên quan cấu trúc- hóa tính:
Vịng lacton + 2 OH enolic gắn vào dây , tạo cụm en-diol; các H linh động
cho tính acid  acid carboxylic.
Cụm en-diol có tính thuận nghịch oxy hóa- khử, hoạt tính sinh học.
O
H

Acid ascorbic

Acid dehydroascorbic

(1)

Định tính:
- Phản ứng với FeSO4, tạo muối sắt (II) ascorbat, màu xanh tím:
R

R

O
O

R

O

O

O

+ 2 Na OH

+

Fe SO4

H2O
HO

O

Na O

OH

O

O Na

O
Fe

- Phản ứng trực tiếp với AgNO3, cho màu nâu và giải phóng Ag.
- Hấp thụ UV: MAX 243 nm; E11 545-585 (nƣớc).
Định lượng: Phép đo iod:
CH2OH

CH2OH

HO CH O

HO CH O
O

O

+ I2
HO

+ 2HI
O

OH

O

Acid dehydroascorbic

Dung dịch chuẩn là dung dịch iod 0,05 M; chỉ thị hồ tinh bột.
Hoạt tính sinh học:
Nhờ cặp oxy hóa-khử (1) của vitamin C:

21

(2)


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Duy trì tính đàn hồi bền thành mạch máu.
- Tăng hấp thu Fe2+ tạo hồng cầu; tăng tính kháng nhiễm khuẩn.
- Tăng độ bền liên kết tổ chức xƣơng-khớp, răng, da, niêm mạc.
- Có thể cần cho tăng tiết hormon tuyến thƣợng thận.
- Liều cao: hạ mức glucose máu, kìm hãm tế bào ung thƣ.
Chỉ định:
- Bệnh scorbut, dễ chảy máu (sốt xuất huyết).
- Phối hợp điều trị chấn thƣơng, nhiễm khuẩn, ung thƣ, diabet.
- Thiếu máu nhƣợc sắc thiếu sắt: uống kèm thuốc Fe (II).
Liều dùng:
- Điều trị: Ngƣời lớn uống 100-600 mg/24 h; trẻ em uống 1/2 liều ngƣời lớn.
- Ung thƣ, diabet, lao phổi: Uống 1 g/24 h; đợt 7-10 ngày.
- Bổ sung thiếu vitamin C: Ngƣời lớn uống 50-100 mg/24 h.
Độc tính: Vitamin C khơng độc. Thừa sẽ tích luỹ ở gan và thận.
Tác dụng phụ: Chỉ xảy ra khi lạm dụng vitamin C.
- Gây sỏi oxalat thận, mật.
- Giảm hoạt tính heparin nên rút ngắn thời gian đơng máu.
- Mẹ mang thai lạm dụng vitamin C tạo cho trẻ dễ bị scorbut về sau.
Dạng bào chế: Viên 25-500 mg; Thuốc tiêm 50 và 100 mg/ml.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín; tránh ánh sáng, khơng khí. Chống oxy hóa cho các
dạng bào chế.

* Một số dẫn chất của vitamin C
1. NATRI ASCORBAT
Cơng dụng: Làm chất chống oxy hóa, ổn định dƣợc phẩm và thực phẩm.
2. ASCORBYL PALMITAT
CH2 OCO CH2 (CH2)12 CH2 CH3
HO CH O
O

HO

OH

Công thức: C22H38O7 ptl : 414,5
Công dụng: Sản xuất viên vitamin C giải phóng chậm; làm chất chống oxy hóa bảo
quản dƣợc phẩm và thực phẩm.
Đọc thêm: Lịch sử phát hiện vitamin C
Từ trƣớc năm 1907, một chứng bệnh không rõ nguyên nhân, đƣợc gọi là
"scorbut", xảy ra rất trầm trọng và thƣờng xuyên ở các tập đoàn ngƣời sống trong điều
kiện kham khổ nhƣ đội thủy thủ viễn dƣơng, đoàn thám hiểm... ăn thực phẩm bảo
quản lâu ngày, khẩu phần thiếu đồ tƣơi rau quả; với các biểu hiện: sƣng và chảy máu
lợi, rụng răng, tổn thƣơng xƣơng-khớp, xuất huyết dƣới da, thiếu máu mạn tính... có
thể tới tử vong. Sau thành cơng của Holts và Frilich, nuôi thực nghiệm chuột trắng
bằng thực phẩm hôi mục, không rau tƣơi, tạo chứng bệnh tƣơng tự scorbut ở ngƣời và

22


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

chữa khỏi bằng cho ăn bắp cải, cà chua, nƣớc cam, chanh. Nhƣ vậy trong các rau quả
có vi lƣợng hoạt chất chữa đƣợc scorbut.
Năm 1918, các nhà nghiên cứu đi đến kết luận rằng scorbut chỉ là một loại
bệnh "không vitamin"; vitamin chữa scorbut mang tên "vitamin C" (antiscorbut).
Vitamin này đƣợc Bezssnoff phân lập từ nƣớc ép bắp cải năm 1924, dạng tinh thể, dễ
bị oxy hóa. Sau đó từ nƣớc ép cam, chanh, ngay cả một số tổ chức động vật nhƣ tuyến
thƣợng thận, thể vàng...; xác định cơng thức C6H8O6.
Vì acid này chữa scorbut nên sau đó đặt tên là "acid ascorbic".
THIAMIN (Vitamin B1)
N

H3C

S
+

N

CH2 CH2OH

N
A

CH3

NH2

Tên khác: Vitamin antiberiberic
Công thức:

Cấu trúc: Dẫn chất pyrimidin + dẫn chất thiazol (có nhóm ammonium IV).
Nguồn gốc: Phân lập từ cám gạo, men bia ...
Điều chế: Bằng tổng hợp hóa học, qua 3 giai đoạn:
- Giai đoạn 1. Chế tạo 2-methyl-5-bromomethyl-6-aminopyrimidin . HBr (I)
- Giai đoạn 2. Chế tạo 4-methyl-5-hydroxyethyl thiazol (II).
- Giai đoạn 3. Ngƣng tụ (I) với (II) trong dung môi toluen tạo thiamin.
Từ thiamin hydrobromid chuyển sang Thiamin hydroclorid và Thiamin nitrat
Me

NH2. HBr

N

+

N

C2H4OH Me

N

N
CH2

S

Br
(II)

(I)

S

C2H4OH

. HBr
+
N
Me
Br
Thiamin hydrobromid

N

Me

NH2

Vitamin B1 dược dụng:
Thiamin hydroclorid: [C12H17N4OS]+ .Cl- .HCl; tan trong nƣớc.
Thiamin hydrobromid: [C12H17N4OS]+ .Br -.HBr; tan trong nƣớc.
Thiamin nitrat: [C12H17N4OS]+ . NO3-; khó tan trong nƣớc.
Ester thiamin với acid phosphoric (ester hóa -OH phần thiazol ).
Hóa tính: Bền trong pH acid; phân hủy trong pH kiềm
- Trong NaOH, thêm chất oxy hóa (H2O2, kali ferricyanid...), tạo thiocrom, phát
huỳnh quang màu xanh lơ dƣới tia UV:

Me

N

Na OH
to

N

NH2

NaS
CHO
N

CH2
CH2OH

23

Me

+O

Me
N

N

N

S
N

CH2
CH2OH
Me


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Thiamin

Thiocrom
- Dung dịch nƣớc cho tủa với các thuốc thử chung alcaloid.
Các phương pháp định lượng:
1. Phƣơng pháp mơi trƣờng khan, dựa vào tính base của thiamin.
2. Thiamin với acid silicotungstic:
Cho tủa (C12H17 XN4OS) . H4(SiW12O40); thành phần xác định.
3. Phƣơng pháp hóa lý: Quang phổ UV, đo huỳnh quang, HPLC...
Vai trò sinh học của vitamin B1:
- Co-enzym (thiaminpyrophosphat carboxylase) trong chu trình Kreb chuyển
hóa glucid.
- Điều hịa mức đƣờng trong máu bằng hoạt hóa hoặc ức chế hoạt tính insulin.
- Tăng hoạt tính của chất truyền đạt thần kinh.
Khơng vitamin B1: Chuyển hóa glucid ngƣng trệ gây Beri-beri: Tích luỹ acid cetonic
gây viêm dây thần kinh, giảm dẫn truyền thần kinh gây teo cơ và cảm giác đau đớn,
phù nề.
Độc tính: Nói chung vitamin B1 không độc, kể cả khi thừa.

THIAMIN HYDROCLORID

N

H3C

S

NH2
+

N

N
Cl

CH2 CH2OH
. HCl
CH3

Công thức: C12H17ClN4OS .HCl ptl: 337,3
Tên
khoa
học:
3-(4-Amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-5-(2-hydroxyethyl)-4methylthiazolium clorid hydroclorid

Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, vị đắng nhẹ, mùi thơm đặc trƣng.
- Dễ tan trong nƣớc; tan trong methanol, glycerol; khó tan trong dung môi hữu
cơ.
- Dung dịch chịu tiệt trùng ở 100oC/24 h; bị hỏng nhanh ở pH > 5,5 .
Định tính, Định lượng: Nhƣ đã nói chung.

Chỉ định, liều dùng: Xem thiamin nitrat.
Ngƣời lớn: tiêm IM hoặc truyền 5-100 mg/lần; 3 lần/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, khơng khí.

THIAMIN NITRAT
24


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Cơng thức: C12H17N4OS (+) . NO3ptl: 327,4
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; mùi đặc trƣng. Khó tan trong nƣớc nguội, dễ tan
trong nƣớc sơi; tan ít trong ethanol.
Chỉ định:
- Viêm đa thần kinh, tê phù: Ngƣời lớn uống 50-100 mg/lần; 3 lần/24 h. Trẻ em
uống 10-25 mg/lần; 3 lần/24 h. Tiêm bắp cùng liều trên.
- Bổ sung thiếu hụt do mang thai, lao động nặng, uống kháng sinh…Ngƣời lớn
uống 5-10 mg/lần; 3 lần/24 h. Trẻ em uống 10 mg/24 h.
Dạng bào chế: Viên 10; 50; 100; 250 và 300 mg; Viên 3B (B1, B6 và B12).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
* Các chế phẩm hoạt tính vitamin B1 khác:
Acetiamin, benfotiamin, bisbentiamin, cycotiamin, fursultiamine (TTFD),
octotiamine (TATD), prosultiamine (DTPT), sulbutiamine
Cách dùng: Dùng thay thiamin khi cần.

PYRIDOXIN (Vitamin B6)
Nguồn thiên nhiên: Có trong ngơ, vỏ hạt ngũ cốc nói chung, men bia, sữa; dầu lanh,
thịt, cá, mầm lúa mì…Chứa hàm lƣợng nhỏ.

Hoạt tính sinh học:
Co-enzym decarboxylase, desaminase, glycogen phosphorinase...xúc tác sinh
tổng hợp protein và acid amin. Không vita. B6: Sƣng tấy đau khớp chi; ezema; rụng
tóc; suy thối thần kinh. (sau ít lần uống B6 đã cải thiện tình trạng bệnh).
Tương tác thuốc: Thuốc dẫn chất hydrazin: INH (chống lao), hydralazin (giãn
mạch)... ngƣng tụ với pyridoxal trong cơ thể, làm mất hoạt tính vitamin.
Các chất mang hoạt tính vitamin B6: Pyridoxin, pyridoxal và pyridoxamin.
Dược dụng: Pyridoxin hydroclorid (hoặc phosphat).
PYRIDOXIN HYDROCLORID
HO

CH2OH
CH2OH

H3C

N

. HCl

Tên khác: Adermin hydroclorid
Công thức: C8H11NO3 .HCl
ptl: 205,6
Tên khoa học: (5-Hydroxy-6-methylpyridin-3,4-yl) dimethanol hydroclorid
Tính chất:
- Bột màu trắng, khơng mùi; bền với nhiệt.
25