Liên bộ môn dược lý -dược lâm sàng dược động học Remdesivir

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
KHOA DƯỢC

LIÊN BỘ MÔN DƯỢC LÝ − DƯỢC LÂM SÀNG

DƯỢC ĐỘNG HỌC

REMDESIVIR
Nhóm 2


Họ tên

MSSV


Nội dung trình bày

Giới thiệu chung

Dược động học

Tương tác thuốc


I. GIỚI THIỆU CHUNG


•

Remdesivir được bán dưới tên thương hiệu Veklury

•

CTPT: C27H35N6O8P

•

Remdesivir ban đầu được phát triển để điều trị viêm gan C [1], và sau đó được nghiên
cứu để chữa bệnh do vi rút Ebola [2] và nhiễm virus Marburg trước khi được nghiên cứu
như một phương pháp điều trị sau khi nhiễm COVID-19 [3].

•

1.

Remdesivir là một loại thuốc kháng vi rút phổ rộng [4].

 Stephens, Bret (ngày 18 tháng 4 năm 2020). “The Story of Remdesivir”. The New York Times. tr. A23. Truy cập ngày 11 tháng 5
năm 2020.

2. Warren TK, Jordan R, Lo MK, (tháng 3 năm 2016). “Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys”. Nature. 531 (7594): 381–5.

3.Kupferschmidt K, Cohen J (ngày 22 tháng 3 năm 2020). “WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments”. Science Magazine. doi:10.1126/science.abb8497. Truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2020.
4. Azevedo, T., Azevedo, P., Silveira Filho, R. N., Carvalho, A., Cezarotti Filho, M. L., Barbosa, F. T., Sousa-Rodrigues, C. F., Matos-Rocha, T. J., & Ramos, F. (2020). Use of remdesivir for patients with Covid-19: a review article.  Revista da
Associacao Medica Brasileira (1992), 66(6), 838–841. />

CƠ CHẾ
o
o

Remdesivir là một tiền chất tương tự như adenosine.
Được chuyển hóa thành nucleoside triphosphat.


CƠ CHẾ
o

Kết hợp vào chuỗi RNA SARS-CoV-2 và ngăn chặn enzyme RNA polymerase phụ thuộc RNA SARS-CoV-2 [1].

 Ức chế sự nhân lên của virus thông qua việc chấm dứt sớm quá trình phiên mã RNA [2].

[1] Deb S, Reeves AA, Hopefl R, Bejusca R (2021), ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals (Basel)
[2] NIH (2021), Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines, pp.103


CHỈ ĐỊNH
THEO BỘ Y TẾ VIỆT NAM

•

Người bệnh COVID-19 điều trị nội trú tại bệnh viện có suy hơ hấp phải thở oxy, thở HFNC, hoặc thở máy không xâm nhập.[1,2]

•

Thời điểm dùng thuốc: trong vịng 10 ngày đầu từ khi khởi phát bệnh.[1,2]

•

Khơng bắt đầu sử dụng cho người bệnh COVID-19 cần thở máy xâm nhập, ECMO.[2]

•

Nên phối hợp với Dexamethasone. [3]

•

Ưu tiên sử dụng cho nhóm nguy cơ cao: người trên 65 tuổi, người có bệnh nền, béo phì (BMI >25).

•

Đối với các trường hợp được điều trị bằng Remdesivir trước khi thở máy xâm nhập hoặc ECMO thì tiếp tục dùng Remdesivir cho đủ liệu trình.

1.

Veklury (remdesivir) EUA Fact Sheet for Healthcare Providers, updated 10/22/20.

2.

Human medicine European public assessment report (EPAR): Veklury (updated) Remdesivir, Coronavirus Infections Date of authorisation: 03/07/2020, , , Revision: 6, Authorised, Last updated: 26/08/2021.

3.

Lane HC, Fauci AS: Research in the context of a pandemic. N Engl J Med Ngày 17 tháng Bảy năm 2020.


CHỐNG CHỈ ĐỊNH

o
o
o

o

1.
2.

Phản ứng quá mẫn với bất kỳ thành phần của thuốc.
Suy chức năng thận GFR < 30mL/phút.
Tăng enzyme gan ALT > 5 lần giá trị giới hạn trên
Suy chức năng đa cơ quan nặng.

Duy Tuân (2021), “Bộ Y tế hướng dẫn cách dùng thuốc Remdesivir điều trị Covid-19”
Aleem, Abdul, and Jiten Kothadia. "Remdesivir." StatPearls (2021).


Liều dùng


II. DƯỢC ĐỘNG

Hấp thu

Phân bố

HỌC
Chuyển hóa

Thải trừ


01

HẤP THU


HẤP THU
•
•
•
•
•

Remdesivir có sẵn trong hai cơng thức: dung dịch và bột đông khô.
Đường dùng thuận lợi nhất là truyền tĩnh mạch trong 30 - 120 phút
Tiêm tĩnh mạch cho phép hấp thu 100% remdesivir
Dùng đường uống không được chỉ định
Cmax trong huyết tương của Remdesivir sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút duy
nhất đạt được trong vòng 0,67-0,68 giờ (Tmax). GS-441524 : Tmax 1,51-2,00
giờ, Cmax 145 ng / mL

Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopefl, R.; Bejusca, R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals 2021, 14, 655.


02
PHÂN BỐ


•

Dạng tiền dược của RDV không bền trong mô nhưng khi dạng hoạt tính

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc sẽ khuếch tán thụ động vào tế

của nó vào được mơ thì có thể tích lũy với nồng độ cao hơn dạng tiền

bào máu và mơ [1].

•

dược ở ngoại bào [2]. Nồng độ nội bào của RDV cao gấp 220-370 lần
Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương của dạng tiền dược là 88-

EC50 (một nửa nồng độ tối đa có hiệu quả) điều trị SARS-CoV-2 [3].

93,6% trong khi GS-441524 là 2% và GS-704277 là 1% [1].

PHÂN BỐ
Về khả năng vượt hàng rào máu não của RDV thì có ít nghiên cứu
chỉ ra nên cần thêm các nghiên cứu với liều cao hoặc tần suất sử

Việc phát triển dạng thuốc hít, RDV sẽ đạt được nồng độ tối ưu ở tế

dụng liều nhiều hơn để đánh giá [4].

bào nhiễm bệnh và giảm tình trạng ngộ độc cũng như các tác dụng
khơng mong muốn [4].

[1] Dehelean, C.A.; Lazureanu, V.; Coricovac, D.; Mioc, M.; Oancea, R.; Marcovici, I.; Pinzaru, I.; Soica, C.; Tsatsakis, A.M.; Cretu, O. SARS-CoV-2: Repurposed Drugs and Novel Therapeutic Approaches-Insights into Chemical Structure-Biological Activity and Toxicological Screening. J. Clin. Med. 2020,
9, 2084.
[2] European Medicines Agency. Summary on Compassionate Use of Remdesivir. (accessed on 15 September 2021)
[3] Humeniuk, R.; Mathias, A.; Cao, H.; Osinusi, A.; Shen, G.; Chng, E.; Ling, J.; Vu, A.; German, P. Safety, Tolerability, and
Pharmacokinetics of Remdesivir, An Antiviral for Treatment of COVID-19, in Healthy Subjects. Clin. Transl. Sci. 2020, 13, 896–906.

[4] Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopefl, R.; Bejusca, R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals 2021, 14, 655


03
CHUYỂN HÓA


Sau khi khuếch tán vào tế bào remdesivir trải qua quá trình thủy phân qua trung
gian esterase thành dạng cacboxylat, tiếp theo là đẩy ra gốc phenoxit và cuối
cùng là thủy phân anhydrit vịng để tạo ra chất chuyển hóa alanin có thể phát hiện
được (GS-704277)[3]. 

Chất chuyển hóa alanin sau đó được thủy phân để tạo ra dạng
monophosphat của remdesivir, chất này được thủy phân một lần
nữa để tạo ra chất chuyển hóa nucleoside lõi GS-441524 

hoặc được phosphoryl hóa bởi các kinase của
tế bào để tạo ra dạng triphosphat hoạt động
(GS-44
3902)[1], [3]

1. World Health Organization (WHO). WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available online: />(accessed on 9 April 2021).
2. Eastman, R.T.; Roth, J.S.; Brimacombe, K.R.; Simeonov, A.; Shen, M.; Patnaik, S.; Hall, M.D. Remdesivir: A Review of Its Discovery
and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Cent. Sci. 2020, 6, 672–683.
[CrossRef]
3. Sanders, J.M.; Monogue, M.L.; Jodlowski, T.Z.; Cutrell, J.B. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19):
A Review. JAMA 2020, 323, 1824–1836


dạng hoạt động triphosphat (GS-443902) [2]

Remdesivir
carboxylesterase 1 (CES1) (80%), cathepsin A
(10%), và CYP3A (10%) [15,18].

Nghiên cứu in vitro, CYP2C8 và CYP2D6 cũng được tìm thấy có một
số vai trị trong chuyển hóa Remdesivir [15].

Sự thanh thải qua gan của remdesivir được thúc đẩy bởi lưu lượng
máu qua gan hơn là các enzym chuyển hóa; điều này được cho là
đúng vì ER cao và thời gian bán hủy ngắn của Remdesivir [21].

[2] Eastman, R.T.; Roth, J.S.; Brimacombe, K.R.; Simeonov, A.; Shen, M.; Patnaik, S.; Hall, M.D. Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Cent. Sci. 2020, 6, 672–683.
[CrossRef]
[15] European Medicnes Agency. Summary on Compassionate Use of Remdesivir. Available online: (accessed on 15 March 2021).
[18] VEKLURY®(Remdesivir) Package Insert. 2020. Available online: (accessed on 21 March 2021).
[21] Sun, D. Remdesivir for Treatment of COVID-19: Combination of Pulmonary and IV Administration May Offer Aditional Benefit.
AAPS J. 2020, 22, 77


04
THẢI TRỪ


Hầu hết các chất chuyển hóa 74% được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 18% là tìm thấy trong phân.[3]

Remdesivir không được phát hiện trong phân và dưới 1% chất chuyển hóa GS-441524 được phát
hiện trong phân.[2]

Khoảng 10% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng remdesivir không đổi. [2]

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa nucleosid GS-441524(49%).[2]

1.

Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ (2021), Thuốc kháng SARS-COV2: từ cơ chế và chứng đến thực hành lâm sàng, Cần Thơ.

2.

Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopeflfl, R.; Bejusca, R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals 2021, 14, 655.

3.

Humeniuk, R., Mathias, A., Kirby, B.J. et al. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor. Clin Pharmacokinet 60, 569–583
(2021). 


Các thông số dược động học của sự thải trừ [1],[2],[3].
 

Remdesivir

GS-441524

GS-704277

1

27

1,3

CLR:151

CLR:164

T1/2
(giờ)
CLT:1171
CL (ml/phút)
CLR:129

Qua thận
Đường thải trừ chính

Qua gan

Qua gan
(Lọc và bài tiết tích cực)

1.

Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ (2021), Thuốc kháng SARS-COV2: từ cơ chế và chứng đến thực hành lâm sàng, Cần Thơ.

2.

Deb, S.; Reeves, A.A.; Hopeflfl, R.; Bejusca, R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals 2021, 14, 655.

3.

Humeniuk, R., Mathias, A., Kirby, B.J. et al. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor. Clin Pharmacokinet 60, 569–583 (2021). 


III. TƯƠNG TÁC
THUỐC


.
CES1 là enzyme chính trong chuyển hóa

Do đó, sự tương tác với CES1 đóng một vai trị quan trọng trong

remdesivir

sự thay đổi nồng độ remdesivir.

Ví dụ, dexamethasone, là một trong những thành phần chính của phác đồ điều trị COVID-19, là chất cảm ứng của CES1 dẫn đến làm giảm nồng độ Remdesivir. [2]
Không
Không khuyến
khuyến cáo
cáo dùng
dùng đồng
đồng thời
thời
remdesivir
remdesivir và
và chloroquine
chloroquine

Sử dụng

chloroquine
hoặc
phosphate
hoặc
hydroxychloroquine
Remdesivir được các enzym
cytochrom
P450 CYP2C8,
CYP2D6 và CYP3A4 chuyển hóa ít nhất một phần. Nồng độ remdesivir
tương dự kiến sẽ giảm nếu nó được sử dụng
phosphatetrong
hoặchuyết
hydroxychloroquine
sulfate dựa
dữ liệu
in
hydroxychloroquine với
dựa trên
trên
liệu loại
in vitro
vitro
cùng với các chất cảm ứng cytochrom P450 như rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, primidone và sulfate
St John's
wortdữ
(một
thảo dược). [2]
chứng
minh
tác

dụng
đối
kháng
chứng minh tác dụng đối kháng của
của
remdesivir có thể làm giảm hoạt

tính kháng virus của remdesivir.

chloroquine
chloroquine đối
đối với
với hoạt
hoạt động
động
chuyển
chuyển hóa
hóa nội
nội bào
bào và
và hoạt
hoạt tính
tính
kháng
kháng virus
virus của
của remdesivir.
remdesivir. [3]
[3]

1. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca, R. (2021), “ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals, 14, 655.
2. Gandhi Z, Mansuri Z, Bansod S. (2020), “Potential Interactions of Remdesivir with Pulmonary Drugs: a Covid-19 Perspective”, SN Compr Clin Med, 1-2.


● Bảng 1. Các thuốc điều trị COVID-19 và các CYP tương
ứng mà nó ức chế, cảm ứng [1]

1. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca, R. (2021), “ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals, 14, 655.


Bảng 2. Tương tác thuốc của remdesivir với các thuốc điều trị
bệnh đi kèm [1]

1. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca, R. (2021), “ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential, Pharmaceuticals, 14, 655.