Bài giảng công nghiệp dược Phản ứng nitro hóa

Chương 2: NITRO HỐ
A. Mục tiêu
- Trình bày được khái niệm và cơ chế phản ứng nitro hố
- Trình bày được các loại tác nhân và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
nitro hố.
- Trình bày được các ứng dụng của phản ứng nitro hoá.
B. Nội dung
1. Đại cương
- Khái niệm: nitro hố là q trình hố học trong đó một hay nhiều nguyên tử
H của hợp chất được thay thế bởi một hay nhiều nhóm nitro (-NO2).
xt
� R-NO 2 + H 2 O
- Sơ đồ pư: R-H + HONO2 ��
Ví dụ: phản ứng nitro hố toluen:
CH3

CH3
+ HNO3

Toluen

H

CH3

NO2

CH3
O 2N

NO2

+ H2O

NO2

NO2

Nitro hố pyridine

-

Tính chất và ứng dụng sản phẩm nitro hoá:
Các hợp chất nitro thường là chất lỏng hay tinh thể màu vàng hoặc nâu, có
mùi hắc đặc biệt.
Dẫn xuất nitro thường được sử dụng làm dung môi (nitrrbenzene là dung môi
chọn lọc dùng rất nhiều trong tổng hợp hữu cơ, chất oxi hóa…), thuốc thử,
thuốc nổ (TNT).
Hợp chất nitro là trung gian quan trọng trong nhiều quá trình tổng hợp thuốc
và các chất hữu cơ.
Trong thực tế cũng có một số loại thuốc chứa nhóm nitro:
+ Cloramphenicol: là kháng sinh có hoạt phổ rộng có tác dụng kìm vi khuẩn
với nhiều loại vi khuẩn Gram(+) và Gram (-). Cloramphenicol có thể diệt
khuẩn ở nồng độ cao hoặc với vi khuẩn nhạy cảm. (thực tế cloramphenicol
được dùng để hữa viêm mi mắt, viêm túi lệ, viêm giác mạc, nhiễm trùng mắt,
đau mắt hột).

+ Furaxilin: là chất kháng sinh đường ruột.

1

2. Cơ chế phản ứng nitro hoá
Phản ứng nitro hoá có thể xảy ra theo hai cơ chế: thế ái điện tử (S E) và thế gốc
(SR).
2.1. Phản ứng thế ái điện tử
Phản ứng nitro hoá theo cơ chế ái điện tử thường xảy ra ở hợp chất thơm. Phản
ứng thực hiện trong pha lỏng, ở nhiệt độ không cao.
a) Thế ái điện tử vào vòng benzen
- Sơ đồ phản ứng thế điện tử SE vào nhân thơm (SEAr):
H

E
+

-

E

+

+

H+

Cơ chế phản ứng:

 Tác nhân ái điện tử tấn công và nhân thơm tạo phức không bền gọi là phức π .
Sau đó tác nhân ái điện tử liên kết với cacbon của nhân thơm bằng cách mượn
hai điện tử của vòng 6 electron π của nhân thơm tạo ra phức . Phức này có 4
electron π giải toả trên 5 nguyên tử C (sp 2) và 1 cacbocation. Cuối cùng, 1
nguyên tử H của C (sp3) được tách ra và trả lại 2 electron π để tái lập vòng 6

điện tử π của dẫn xuất C6H5-E

-

Phản ứng nitro hoá benzen:
NO2
+ HNO3

H2 SO 4

+

H2O

Cơ chế phản ứng:

2


HNO3 + 2H 2SO4 ��
� NO 2+ + 2HSO4- + H3O +

H2SO4 là xúc tác tạo ion nitroni và tạo ra môi trường axit đủ mạnh để ngăn
cản sự phân ly của HNO3 thành H+ và NO3-. Khi giảm nồng độ H2SO4 thì tốc độ
phản ứng nitro hố cũng giảm.
Ảnh hưởng của nhóm thế đến phản ứng nitro hố nhân thơm:
+ Nhóm thế loại I (nhóm đẩy điện tử: ankyl, -OH, NH 2, Hal, Ankoxy, nhóm
mang điện tích âm, ...): hoạt hoá nhân thơm làm tăng khả năng phản ứng nitro
hố, và định hướng ortho, para.
+ Nhóm thế loại II (nhóm hút điện tử: -NO 2, -CHO, -COOH, nhóm mang

điện tích dương, ...): làm giảm khả năng phản ứng nitro hoá (so với benzen),
định hướng thế meta.

b) Thế ái điện tử vào thơm 5 cạnh 1 dị tố
Phản ứng thế ái điện tử ở hợp chất dị vòng 5 cạnh một dị tố có thể xảy ra
theo các hướng sau:
3

X

2

3

+ E+

2
1

3

1

+ H+

X

1

X

E

2

3

+ E+

2

X
1

+ H+

E

Nếu tác nhân ái điện tử tấn cơng vào vị trí 3 sẽ tạo thành 2 cacbocation, trong
khi đó nếu vào vị trí 2 sẽ tạo thành 3 cacbocation theo sơ đồ sau:

3


Thực tế khi tác nhân ái điện tử tương tác vào vị trí 2 thì cacbocation tạo ra
bền hơn (vì có 3 trạng thái cacbocation). Do đó, sự thế ái điện tử vào dị vòng
thơm 5 cạnh 1 dị tố ưu tiên xảy ra ở vị trí 2 (vị trí ). Mỗi dị vịng thơm 5 cạnh
có những điều kiện khác nhau về khả năng phản ứng thế điện tử. Khả năng phản
ứng thế ái điện tử của các dị vịng 5 cạnh cơ bản có thể được sắp xếp theo sơ đồ
sau:

Pyrol > Furan > Thiophen > Benzen
Ví dụ: phản ứng nitro hoá pyrol

c) Phản ứng thế ái điện tử vào dị vòng thơm 6 cạnh 1 dị tố (Pyridin)
Phản ứng thế electronphin trên các nguyên tử cacbon của vịng piridin khó
khăn hơn nhiều so với benzen và tương tự như nitrobenzen.
Sự tấn công của tác nhân electrophin vào vòng piridin tạo nên các dạng cấu
trúc cộng hưởng sau:

Tất cả các dạng công thức cộng hưởng trên đều kém bền do ngun tử nitơ
hút điện tử về phía mình. Trong các trạng thái trên thì trạng thái III là kém bền
nhất vì nitơ chỉ có cấu trúc với 6 điện tử (vi phạm quy tắc bát tử). Phản ứng thế
ái điện tử xảy ra ở vị trí 3 và 5 là chủ yếu và phản ứng xảy ra chậm hơn so với
benzen.
Ví dụ: Phản ứng nitro hố pyridin

2.2. Phản ứng thế gốc (Radical Substitution)
Khi nitro hoá các hidrocacbon no mạch thẳng người ta thường dùng axit
HNO3 loãng (3040%). Phản ứng thực hiện ở thể khí, nhiệt độ cao
(300500C). Phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc (3 giai đoạn).
Giai đoạn 1: Hình thành gốc tự do

4


HO-NO 2 ��
� OH* + NO*2

Giai đoạn 2: Hình thành sản phẩm
RH + NO*2 ��

� R * + HNO 2
R * + HNO3 ��
� RNO 2 + OH *
RH + OH* ��
� R * + H 2O
R * + HNO3 ��
� ROH + NO*2

Giai đoạn 3: Khử gốc tự do
R * + NO*2 ��
� RNO 2
R * + OH* ��
� ROH
OH* + NO*2 ��
� HO-NO 2
R * + R * ��
� R-R

Chú ý: trong phản ứng nitro hoá hidrocacbon no, ngồi sản phẩm chính cịn
có các sản phẩm phụ như ancol, hidrocacbon, sản phẩm oxi hoá hidrocacbon.
3. Tác nhân phản ứng nitro hoá
3.1. Axit nitric (HNO3)
Đặc điểm
HNO3 là chất lỏng, mùi hắc, t onc = -41,6o C, t so = 85,3o C , d = 1,502. Ở nhiệt độ
cao hoặc để lâu ngồi khơng khí, HNO3 bị phân huỷ:
4HNO3 ��
� 4NO 2 + 2H 2O + O 2

Trong công nghiệp thường sử dụng HNO3 65-68% (d=1,42) và 95% (d=1,49,
bốc khói).

Bảo quản và vận chuyển:
HNO3 nồng độ cao: đựng trong bình bằng thuỷ tinh, sành hoặc nhôm, tránh
ánh sáng.
HNO3 nồng độ thấp: đựng trong bình thuỷ tinh, sành, thép khơng gỉ, tránh
ánh sáng.
Khả năng nitro hố:
HNO3 bị pha lỗng bởi nước tạo ra trong phản ứng, nên HNO 3 là tác nhân
nitro hố yếu.
HNO3 có tính oxi hố mạnh nên tạo ra nhiều sản phẩm phụ là các sản phẩm
oxi hoá hidrocacbon.
Lượng axit dùng cho phản ứng thường lấy từ 1,5-2 lần so với lý thuyết.
3.2. Hỗn hợp sulfo-nitric (H2SO4-HNO3-H2O)
Cation nitroni được tạo ra theo phản ứng:
HNO3 + 2H 2SO 4 ��
� NO 2+ + 2HSO-4 + H 3O +

Tuỳ thuộc vào bản chất của chất cần nitro hoá mà tỷ lệ H2SO4-HNO3-H2O là
khác nhau:
- Với các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao (phenol, phenol-ete), dùng
dd HNO3 40%.
- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trung bình (chứa nhóm thế loại I,
trừ Hal) thì để nitro hoá 1 mol, cần 1,5 mol HNO3 68%, 2 mol H2SO4 98%.

5


-

Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp (chứa nhóm thế loại II): để
nitro hố 1 mol cần 2,3 mol HNO 3 95-100% (d=1,49-1,5) và 2,6 mol H2SO4

98%.
Trong công nghiệp người ta thường pha sẵn hỗn hợp sulfo-nitric có nồng độ
như sau:
HNO3: % (loại 60-65%, d=1,4)
H2SO4: 9,5% (loại monohidrat hoặc oleum 20%)
H2O: 2,5%
Tỷ lệ trên có thể pha lỗng thêm tuỳ ý, hỗn hợp có thể đựng được trong bình
thép thường, dễ vận chuyển.
Ưu điểm của loại tác nhân này:
+ Khả năng nitro hoá mạnh hơn HNO3
+ Giảm tác dụng oxi hoá của HNO3 khi sử dụng ở nhiệt độ cao
+ Tránh tạo thành dẫn xuất polynitro.
3.3. Muối nitrat và axit sulfuric
Hỗn hợp này được sử dụng trong trường hợp yêu cầu khan nước, và thường
áp dụng để điều chế các polynitro.
2NaNO3 + H 2SO 4 ��
� 2HNO3 + Na 2SO 4

HNO3 tạo ra tác dụng với H 2SO4 để tạo thành tác nhân ái điện tử cation
nitroni.
3.4. Acylnitrat (AcONO2)
Đây là loại tác nhân nitro hoá mạnh, dùng để oxi hoá các hợp chất dễ bị phân
huỷ bởi nước hoặc axit vô cơ. Tác nhân này không chứa axit vô cơ, sản phẩm
phụ là axit axetic.
(CH 3CO)2 O + HNO3 ��
� CH3COONO2 + CH3COOH
NO2
+ CH3COONO2

+ CH3COOH

Khi dùng tác nhân này để nitro hoá các amin thơm, đồng thời với q trình
nitro hố, nhóm amin cũng được bảo vệ (hình thành nhóm axetanilit).
NH2

NHCOCH3
Ac2O/HNO3

4. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nitro hoá
4.1. Nhiệt độ
6


-

Nitro hố là q trình toả nhiệt mạnh: nhiệt phản ứng và nhiệt pha loãng axit
H2SO4 bởi nước tạo ra của phản ứng.
- Tốc độ và hiệu suất quá trình phụ thuộc nhiều vào nhiệt độ. Nhiệt độ tối ưu
của q trình nitro hố phụ thuộc vào bản chất của chất phản ứng (thường
tiến hành ở -10  500C: với hidrocacbon no mạch thẳng tiến hành ở 170 
500C; với hidrocacbon thơm, thể lỏng tiến hành ở -10170C).
- Trong thực tế, các bình phản ứng phải có bộ phận trao đổi nhiệt và ổn định
nhiệt tốt. Nhiệt độ tăng cao sẽ tạo ra nhiều tạp chất do phản ứng oxi hố; đặc
biệt có thể gây nguy hiểm.
4.2. Khuấy trộn
- Phản ứng nitro hoá thường là dị pha: pha hữu cơ (chất cần nitro hố, khơng
tan trong nước) và pha axit (tác nhân nitro hoá, tan trong nước). Hỗn hợp
phản ứng ở dạng nhũ tương. Vì vậy cần khuấy trộn mạnh để tăng tiếp xúc
của các chất phản ứng.

Hệ nhũ tương
- Phản ứng nitro hoá toả nhiệt mạnh nên khuấy trộn nhằm tránh nhiệt cục bộ.
4.3. Dung lượng khử nước
Trong quá trình phản ứng, nước tạo ra làm giảm nồng độ của H 2SO4. Phản
ứng đạt cân bằng khi nồng độ H2SO4 giảm tới một giá trị nhất định. Mỗi chất
khác nhau giá trị giới hạn đó cũng khác nhau. Đại lượng đặc trưng cho giá trị
giới hạn đó của mỗi chất được gọi là dung lượng khử nước của chất đó.
Dung lượng khử nước (D.L.K.N) được tính theo cơng thức:

Biết dung lượng khử nước của mỗi chất có thể tính được lượng H 2SO4 cần
dùng để phan hỗn hợp sulfo-nitric dùng nitro hố chất đó.
Ví dụ: dung lượng khử nước của một số chất:
Nitronbenzen: 7,4; clorobenzen: 4,4: benzen: 3,5; toluen 2,4 và naphtalen:
2,0.
5. Cách tiến hành phản ứng nitro hoá
Nitro hoá các hợp chất thơm được tiến hành trong pha lỏng theo các nguyên
tắc sau:
Chất cần nitro hoá được làm lạnh xuống dưới 10C. Vừa khuấy vừa cho tác
nhân nitro hố sao cho nhiệt độ phản ứng khơng vượt q 10C. Các hợp chất có
7


khả năng phản ứng cao thì khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ thường; chất có khả
năng tham gia phản ứng trung bình thì khuấy 2-3h; chất phản ứng kém thì 3-5h.
Trường hợp cần thiết có thể làm nóng để kết thúc phản ứng.
Sau khi kết thúc phản ứng, đổ hỗn hợp vào nước đá, khuấy kỹ. Nếu sản
phẩm là chất rắn thì lọc, rửa lại với nước, sau đó kết tinh lại trong dung mơi
thích hợp. Nếu sản phâm ở thể lỏng thì chiết hỗn hợp phản ứng với ete hoặc
diclometan, rửa dịch chiết, làm khan và cất lại dung môi. Sản phẩm được tinh
chế bằng cất phân đoạn.

Với các hidrocacbon mạch thẳng thì q trình nitro hố thường tiến hành ở
pha hơi, nhiệt độ cao, trong thiết bị liên tục. Sau đó hỗn hợp phản ứng được
ngưng tụ, phân lớp và rửa lại bằng nước. Trung hoà dung dịch bằng natri
bicacbonat, làm khan và cuối cùng là cất phân đoạn.
6. Phản ứng nitroso hố
Nitroso hố là q trình đưa nhóm –NO vào hợp chất hữu cơ. Đây là phản
ứng của hợp chất thơm có nhóm thế hoạt hố nhân mạnh như –OH, -NR 2, ...với
HNO2.
Phản ứng nitroso hoá xảy ra theo cơ chế ái điện tử, tác nhân electronphil hoá
là ion nitrozoni NO+. Phản ứng thường tiến ở nhiệt độ thấp (<10C). Sản phẩm
thế chủ yếu là đồng phân para.
Cơ chế:
2NaNO 2 + H 2SO 4 ��
� HNO 2 + Na 2SO 4
HNO 2 + H 2SO 4 ��
� NO + + H 2 O + HSO -4
X

H + NO + HSO4

X

NO + H2SO4

7. Thiết bị phản ứng và an toàn lao động
Thiết bị dùng cho phản ứng nitro hoá cần đảm bảo yêu cầu về khuấy trộn và
trao đổi nhiệt.
Phản ứng nitro hoá toả nhiệt mạnh nên ngồi vỏ làm lạnh cần thiết có bộ
phận trao đổi nhiệt bên trong như ống xoắn hoặc ống hình trụ để đảm bảo hiệu
quả làm lạnh. Cánh khuấy thường dùng dạng tuốc bin, tốc độ khuấy 300-400

vịng/phút.
8. Một số ví dụ của phản ứng nitro hoá
a. Tổng hợp Azathioprine (imuran, azasan)
Azathioprine là thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng trong các phẫu
thuật ghép tạng, nhằm hạn chế phản ứng thải loại mảnh ghép của cơ thể.
Do có tác dụng ức chế miễn dịch, azathioprine còn được sử dụng để điều trị
một số bệnh da liễu có liên quan đến cơ chế miễn dịch như Lupus ban đỏ hệ
thống, viêm bì cơ.

8


b.

Tổng hợp thuốc hạ nhiệt, giảm đau Paracetamol

CÂU HỎI ÔN TẬP
1. Thế nào là q trình nitro hố? Trình bày cơ chế phản ứng nitro hố? Cho ví
dụ?
2. Trình bày các loại tác nhân nitro hố?
3. Trình bày các yếu tổ ảnh hưởng tới phản ứng nitro hố?
4. Trình bày phương pháp tổng hợp nitrobenzen và paracetamol trong công
nghiệp?

9