NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN cứu cải THIỆN độ ổn ĐỊNH THUỐC NANG CỨNG hệ NANO tự NHŨ hóa ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOA
Mã sinh viên: 1601282

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN
ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC NANG CỨNG
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn :
1. PGS. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. ThS. Phan Thị Nghĩa
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2021


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành
tới PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang và ThS. Phan Thị Nghĩa – người đã ln tận tình
hướng dẫn, chỉ dạy, đưa cho em những lời khuyên, những kiến thức, kinh nghiệm vô
cùng quý báu và động viên em trong suốt q trình thực hiện khóa luận này.
Em xin trân trọng cảm ơn TS. Trần Thị Hải Yến đã luôn sẵn sàng giúp đỡ, góp ý
và cho em những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian qua.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên,
nghiên cứu viên, các bạn sinh viên đang làm nghiên cứu tại Bộ môn Bào chế Trường
Đại học Dược Hà Nội. Em xin gửi lời cảm ơn tới các bạn Hoàng Kiều Yến, Bùi Thu

Phương, Phạm Thúy Hạnh đã luôn sẵn sàng hỗ trợ và chia sẻ cùng em trong chặng
đường nghiên cứu vừa qua
Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa và chương trình
“Nghiên cứu ứng dụng và phát triển cơng nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ và chăm
sóc sức khỏe cộng đồng KC.10/16-20” đã hỗ trợ về điều kiện tài chính và kỹ thuật
trong q trình nghiên cứu của em.
Em cũng xin đặc biệt cảm ơn Bộ Khoa học và Công nghệ Việt Nam và Công ty
cổ phần Traphaco đã hỗ trợ về kỹ thuật cho em hoàn thành khóa luận này.
Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới ban giám hiệu nhà trường, các phòng ban, các bộ
mơn trong trường và tồn thể cán bộ, giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội, ngơi
trường kính mến đã gắn bó với em trong suốt 5 năm qua, nơi đã cho em những kiến thức
và cả sự rèn luyện trong suốt chặng đường sinh viên.
Cuối cùng, bằng cả tấm lòng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình và bạn
bè đã ln ở bên động viên em, đã tiếp cho em nguồn sức mạnh vô cùng to lớn để hồn
thành khóa luận này.
Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021
Sinh viên

Nguyễn Thị Hoa


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
MỤC LỤC ............................................................................................................................4
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...............................................................................................2
1.1. Tổng quan về rosuvastatin ..........................................................................................2

1.1.1. Cấu trúc hóa học ...................................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ....................................................................................................2
1.1.3. Tính chất dược lý .................................................................................................2
1.2. Sơ lược về động học phân hủy thuốc .........................................................................4
1.2.1. Một số phương trình động học đơn giản ..............................................................4
1.2.2. Mơ hình động học phân hủy thuốc. ......................................................................5
1.3. Độ ổn định của thuốc ..................................................................................................6
1.4. Một số phản ứng phân hủy .........................................................................................6
1.4.1. Phân hủy hóa học .................................................................................................6
1.4.2. Phân hủy vật lý .....................................................................................................7
1.4.3. Phân hủy sinh học ................................................................................................7
1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin
10mg. ............................................................................................................................8
1.5.1. Bản chất dược chất ...............................................................................................8
1.5.2. Nhiệt độ ................................................................................................................8
1.5.3. Ánh sáng ...............................................................................................................8
1.5.4. Ảnh hưởng của dung mơi pha chế tá dược dính ..................................................8
1.5.5. Ảnh hưởng của các tá dược trong công thức. ......................................................9


1.6. Nghiên cứu đánh giá tính tương hợp giữa dược chất và tá dược ...............................9
1.7. Các phương pháp đánh giá tính tương hợp giữa dược chất và tá dược. ...................10
1.7.1. Sắc ký lỏng hiệu năng cao ..................................................................................10
1.7.2. Phân tích nhiệt quét vi sai ..................................................................................11
1.7.3. Quang phổ hồng ngoại .......................................................................................11
1.7.4. Nhiễu xạ tia .......................................................................................................11
1.7.5. Phép đo vi nhiệt lượng đẳng nhiệt .....................................................................12
1.7.6. Quét kính hiển vi điện tử ....................................................................................12
1.8. Một số nghiên cứu khoa học về động học phân hủy của rosuvastatin và đánh giá tính
tương hợp dược chất - tá dược ...................................................................................12

1.8.1. Nghiên cứu về động học phân hủy của rosuvastatin trong điều kiện khắc nghiệt
................................................................................................................................12
1.8.2. Một số nghiên cứu về đánh giá tính tương hợp dược chất- tá dược ..................14
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................16
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ...........................................................................................16
2.1.1. Nguyên vật liệu ..................................................................................................16
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ............................................................................................17
2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................................17
2.3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................................18
2.3.1. Phương pháp bào chế .........................................................................................18
2.3.2. Phương pháp đánh giá ........................................................................................19
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu. .................................................................................28
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................................29
3.1. Kết quả nghiên cứu động học phân hủy ...................................................................29
3.1.1. Đánh giá sự biến đổi hàm lượng dược chất trong các điều kiện khác nhau ......29
3.1.2. Đánh giá sự biến đổi tổng hàm lượng tạp chất trong các điều kiện khác nhau .32
3.2. Nghiên cứu cải thiện độ ổn định của dược chất trong hạt SNEDDS rosuvastatin ...35


3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính đến độ ổn định .......................................36
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược chống oxy hóa đến độ ổn định của viên ........37
3.3. Bào chế và bước đầu đánh giá độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin
10mg ...........................................................................................................................43
3.3.1. Bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10mg ......................................43
3.3.2. Đánh giá các đặc tính của hạt SNEDDS và thuốc nang cứng SNEDDS
rosuvastatin 10 mg ..................................................................................................44
3.3.3. Bước đầu đánh giá độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Acc

Acconon

ACN

Acetonitril

AUC

Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong)

CETP

Cholesteryl Ester Transfer Protein (protein trung chuyển
cholesterol-este)

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa

Cr RH40

Cremophor RH 40

CYP

Cytochrome P450

DC

Dược chất

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DSC

Different Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt quét vi sai)

EP

European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu)

HDL-C

High Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng
cao)

HLB

Hydrophilic Lipophilic Balance (Chỉ số cân bằng dầu nước)

HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase
HPLC

High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng

hiệu năng cao)

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

LDL-C

Low Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng
thấp)

NL

Nguyên liệu

PEG

Polyethylene Glycol

PVP

Polyvinylpyrrolidone

RCa

Rosuvastatin calci

RH

Độ ẩm tương đối

SNEDDS

Self - nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano tự
nhũ hóa)

S-SNEDDS

Solid Self – nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ
nano tự nhũ hóa rắn)


TC

Tạp chất

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

Tmax

Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa

UPLC

Ultra Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng
siêu hiệu năng)

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

v/v

Thể tích/thể tích

Vd

Thể tích phân bố

VLDL-C

Very Low-Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ
trọng rất thấp)

XRD

X-Ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng ................................4
Bảng 1.2. Bảng tóm tắt các mơ hình động học phân hủy thuốc ......................................5
Bảng 2.1. Danh sách nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu...................16
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................17
Bảng 2.3. Đánh giá khả năng trơn chảy qua chỉ số CI ..................................................24
Bảng 2.4. Giới hạn chấp nhận tạp chất liên quan ..........................................................26
Bảng 3.1. Các mơ hình biểu diễn sự biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian khi
nghiên cứu động học phân hủy dược chất ở các điều kiện khác nhau ..........................30

Bảng 3.2. Thời gian để hàm lượng dược chất còn lại 50% và 90% trong các điều kiện
acid, oxy hóa và UV ......................................................................................................31
Bảng 3.3. Các mơ hình biểu diễn sự biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian khi
nghiên cứu động học phân hủy dược chất ở các điều kiện acid và UV ........................34
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của tá dược dính đến hàm lượng dược chất và tạp chất của
SNEDDS rắn..................................................................................................................36
Bảng 3.5. Công thức bào chế SNEDDS rắn rosuvastatin 10mg ...................................38
Bảng 3.6. Hàm lượng dược chất và tạp chất của SNEDDS rắn sử dụng tá dược dính là
PVP 10%/isopropanol ...................................................................................................39
Bảng 3.7. Hàm lượng dược chất và tạp chất của hạt SNEDDS sử dụng tá dược dính là
PVP 10%/ethanol tuyệt đối. ..........................................................................................41
Bảng 3.8. Công thức S-SNEDDS rosuvastatin đóng nang ............................................43
Bảng 3.9. Đặc tính của hạt SNEDDS và thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin ......44
Bảng 3.10. Một số chỉ tiêu chất lượng của thuốc nang cứng chứa S-SNEDDS
rosuvastatin 10mg ban đầu và sau 1 tháng ....................................................................45


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của rosuvastatin .................................................................2
Hình 3.1. Biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian khi nghiên cứu động học phân
hủy dược chất ở các điều kiện khác nhau ......................................................................29
Hình 3.2. Biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian khi nghiên cứu động học phân
hủy của dược chất dưới tác động của tia UV ................................................................29
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự biến đổi hàm lượng dược chất trong điều kiện acid, oxy
hóa và UV ......................................................................................................................31
Hình 3.4. Biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian khi nghiên cứu động học phân
hủy dược chất ở các điều kiện khác nhau ......................................................................33
Hình 3.5. Biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian khi nghiên cứu động học phân
hủy dưới tác động của tia UV ........................................................................................33
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự biến đổi hàm lượng tạp chất trong điều kiện acid, oxy hóa

và UV .............................................................................................................................35


ĐẶT VẤN ĐỀ
Rosuvastatin là một thuốc thuộc nhóm statin được dùng theo đường uống để điều
trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu và xơ vữa động mạch nhờ vào khả năng
ức chế cạnh tranh chọn lọc và thuận nghịch enzym HMG-CoA-reductase. Tuy nhiên
sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin chỉ khoảng 20% do độ tan trong nước kém
[11]. Do đó nhiều biện pháp đã được nghiên cứu làm tăng độ tan nhằm mục đích cải
thiện sinh khả dụng của thuốc mà trong đó phương pháp phổ biến hiện nay là bào chế
hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS). Khi được đưa vào cơ thể và tiếp xúc với dịch tiêu hóa,
SNEDDS nhanh chóng phân tán thành các giọt có kích thước cỡ nano chứa dược chất ở
dạng đã hòa tan, tăng vận chuyển thuốc qua hệ bạch huyết và giảm chuyển hóa bước
một qua gan [12].
Trong những năm gần đây, nhóm nghiên cứu bộ môn Bào chế - trường Đại học
Dược Hà Nội đã tiến hành nghiên cứu bào chế và ứng dụng SNEDDS rosuvastatin vào
dạng thuốc nang [4], [6]. Trong quá trình đánh giá các chỉ tiêu chất lượng và nghiên cứu
độ ổn định của thuốc, chỉ tiêu tạp chất liên quan mặc dù vẫn đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn
USP 42 nhưng có xu hướng tiến tới cận trên. Vì thế trong nghiên cứu này chúng tơi
muốn tiếp tục nghiên cứu để cải thiện về độ ổn định của viên, đặc biệt là về chỉ tiêu tạp
chất liên quan.
Với những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ ổn
định thuốc nang cứng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg” với mục tiêu cụ thể:
1. Xác định được động học phân hủy của rosuvastatin trong các điều kiện khắc nghiệt.
2. Nghiên cứu cải thiện được độ ổn định thuốc nang cứng hệ nano tự nhũ hóa
rosuvastatin 10 mg.

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về rosuvastatin
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của rosuvastatin [24]
- Công thức phân tử: C22H28FN3O6S
- Khối lượng phân tử: 481,539 g/mol.
- Tên khoa học: (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2- [methyl(methylsulfonyl) amino]-6propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6- enoic acid [24].
1.1.2. Tính chất lý hóa
Rosuvastatin dược dụng tồn tại ở dạng muối rosuvastatin calci ở dạng bột vơ định
hình màu trắng. Rosuvastatin ít tan trong nước (41 mg/l ở 25°C), ít tan trong methanol
và hơi tan trong ethanol. Nhiệt độ nóng chảy: 151-156°C. LogP (ở pH 7,0) = 0,13.
Rosuvastatin được xếp vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học [9].
Tính thân dầu, thân nước: Cấu trúc chung của statin có thể được chia thành ba
phần: một nhóm chất tương tự với cơ chất của enzym HMG ‐ CoA, một cấu trúc vịng
kỵ nước phức tạp liên kết cộng hóa trị với nhóm chất tương tự cơ chất trên và tham gia
vào liên kết của statin với enzym reductase và nhóm phụ trên các vịng xác định tính tan
của thuốc. Nhóm phụ này của rosuvastatin là nhóm methyl sulphonamid phân cực do
đó rosuvastatin có tính thân nước cao hơn các statin khác (trừ pravastatin có nhóm phụ
là OH). Giá trị log D của rosuvastatin ở pH 7,4 là -0,33 (nhỏ hơn 1 thể hiện tính thân
nước của rosuvastatin) [11], [24], [27].
1.1.3. Tính chất dược lý
1.1.3.1. Dược lực học
Rosuvastatin ức chế cạnh tranh chọn lọc và thuận nghịch với enzym HMG-CoA
reductase, là một enzyme cần thiết trong q trình chuyển hóa HMG-CoA thành acid
2


mevalonic trong con đường sinh tổng hợp cholesterol, đây chính là giai đoạn giới hạn
tốc độ trong quá trình tổng hợp cholesterol nhờ đó mà làm giảm tổng hợp cholesterol ở

gan và cuối cùng dẫn đến giảm nồng độ cholesterol trong tế bào gan. Ngồi ra
rosuvastatin cịn làm tăng tổng hợp các thụ thể LDL để tăng cường tái hấp thu LDL ở
gan từ tuần hoàn dẫn đến tăng dị hóa LDL và kết quả là làm giảm nồng độ LDL-c cũng
như cholesterol toàn phần trong huyết thanh. Bên cạnh đó, rosuvastatin cũng giống với
các statin khác trong việc làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm tổng hợp
cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp ở gan (VLDL-C) và chất béo trung bình [18].
Trong cấu trúc hóa học của rosuvastatin có một nhóm methyl sulfonamid phân
cực có khả năng tạo ra một liên kết giữa rosuvastatin và HMG-CoA reductase. Vì thế so
với các statin khác, rosuvastatin có nhiều liên kết hơn enzyme này. Ngồi ra, nhờ nhóm
methyl sulfonamid này mà rosuvastatin được vận chuyển vào gan nhiều hơn các mô
khác do tạo ra tính thân nước tương đối cho dược chất, từ đó dẫn đến tác dụng chọn lọc
của rosuvastatin trên tế bào gan [14].
Rosuvastatin đã chứng minh việc giảm nồng độ triglycerid (TG) tương đương
với các statin khác với lợi ích lớn nhất được thấy ở những bệnh nhân có nồng độ TG
trung bình cao. Ngồi ra rosuvastatin cũng làm tăng HDL-C do làm giảm protein trung
chuyển cholesterol-este (CETP) [18].
1.1.3.2. Dược động học
- Hấp thu:
Sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin là 20%, tương đương với
atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, cao hơn lovastatin và simvastatin nhưng thấp hơn
cerivastatin. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng
độ - thời gian (AUC) của rosuvastatin cho thấy mối quan hệ tuyến tính trong khoảng
liều 5 - 80 mg. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) của rosuvastatin trong khoảng từ 3 đến
5 giờ sau khi uống. Thức ăn làm giảm 20% tốc độ hấp thu rosuvastatin nhưng không
ảnh hưởng đến mức độ hấp thu [11].
- Phân bố:
Thể tích phân bố trung bình (Vd) của Rosuvastatin ở trạng thái ổn định là 134 lít.
Rosuvastatin liên kết thuận nghịch với protein huyết tương với tỷ lệ là 88% [11]
- Chuyển hóa:

3


Rosuvastatin được chuyển hóa hạn chế bởi CYP2C9 và CYP2C19. Trong đó có
khoảng 10% rosuvastatin được chuyển hóa thơng qua CYP2C9 tạo ra chất chuyển hóa
N–desmethylrosuvastatin dạng cịn hoạt tính tuy nhiên tác dụng ức chế HMG – CoA chỉ
bằng 1/6 so với chất gốc. Rosuvastatin khơng có bất kỳ tác dụng ức chế hoặc gây cảm
ứng đáng kể nào trên hệ thống isozym CYP. Do đó, ít có khả năng xảy ra tương tác giữa
rosuvastatin và thuốc khác [11].
- Thải trừ:
Rosuvastatin được thải trừ chủ yếu qua phân (90%) và một phần qua thận (10%).
Thời gian bán thải là khoảng 20 giờ, dài hơn so với các statin khác [11], [14].
1.2. Sơ lược về động học phân hủy thuốc
Việc nghiên cứu về động học phân hủy của dược chất sẽ cho phép xác định được
khả năng phản ứng của dược chất tại điều kiện nhất định dưới sự ảnh hưởng của nhiều
yếu tố, nhờ đó giúp xây dựng, hồn thiện phát triển cơng thức, lựa chọn quy cách đóng
gói phù hợp cũng như xác định được các điều kiện bảo quản và hạn sử dụng thích hợp
cho chế phẩm. Việc xác định dược động học quá trình phân hủy dược chất giúp lựa chọn
tá dược phù hợp để làm tăng độ ổn định của dược chất trong nghiên cứu cải thiện cơng
thức thuốc.
1.2.1. Một số phương trình động học đơn giản
Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng [2], [3]
Bậc phản ứng
Phương trình vi phân
Phương trình tích phân
Bậc 0

v=-

Bậc 1

v=-

Bậc 2

v=-

=k

C= C0 – kt

= kC

ln C = ln C0 - kt

dC
dt

dC
dt
dC
dt

= kC2

1
C

=

1
Co

+ kt

Trong đó:
C là nồng độ chất tham gia phản ứng tại thời điểm t
C0 là nồng độ chất tham gia ban đầu
k là hằng số tốc độ phản ứng.
Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng được thể hiện ở phương trình
Arrhenius như sau: [7]
E

k = A. e−RT

hay

E

1

R

T

lnK = lnA - x
4


Trong đó

E là năng lượng hoạt hóa
T là nhiệt độ tuyệt đối (°K)
R là hằng số khí lý tưởng 8,314 J.K-1.mol-1, 1,987 cal.K-1.mol-1.
Do đó bằng thực nghiệm trong điều kiện khắc nghiệt, tuổi thọ của thuốc có thể
được dự đốn chính xác hơn dựa trên việc xác định hàm lượng dược chất giảm đi.
1.2.2. Mơ hình động học phân hủy thuốc.
Bảng 1.2. Bảng tóm tắt các mơ hình động học phân hủy thuốc [1]
Ký hiệu
Mơ hình
Phương trình
b3.(X0−X).f(t)

MH1

Bậc 1 (kiểu 3)

Y = b0 + b1.e−b2.e

MH2

Bậc 1 (kiểu 4)

Y= b0.e−b1.e

MH3

MH4

MH5

b2.(X0−X).f(t)

Bậc 0 (tốc độ tuân theo phương trình
Arrhenius)
Bậc 0 (tốc độ phản ứng phụ thuộc vào
nhiệt độ theo phương trình đa thức)
Bậc 0 (tốc độ phản ứng phụ thuộc vào
nhiệt độ theo phương trình mũ)

Y= b0 ± e−b1+b2.X .f(t)
Y= b0 ± b1.e−b1+b2.(logX) .f(t)
Y= b0 ± e−b1+b2.X .f(t)

Trong đó
Y là hàm lượng dược chất còn lại chưa bị phân hủy
f(t) là hàm thời gian (có thể qua hoặc khơng qua một phép biến đổi, ví dụ
hàm log, hàm căn thức)
X0, X là nhiệt độ tại thời điểm ban đầu và tại thời điểm t
b0, b1, b2 là các tham số của mơ hình
Trong khóa luận này, chọn X0= 30°C (giới hạn nhiệt độ bảo quản tại vùng khí
hậu IVB).
Để xác định mơ hình động học phân hủy của dược chất, cần theo dõi sự biến đổi
hàm lượng dược chất hay tạp chất theo thời gian và nhiệt độ. Dựa trên kết quả số liệu
để lựa chọn phương trình thích hợp. Trong đó, phương trình phù hợp nhất được đánh
giá dựa trên giá trị tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC) hoặc -loglikelihood, AIC hoặc loglikelihood càng nhỏ thì mơ hình đó càng phù hợp.

5


1.3. Độ ổn định của thuốc

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc bảo quản trong điều kiện xác định
giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính
trong giới hạn qui định của tiêu chuẩn chất lượng thuốc [2].
1.4. Một số phản ứng phân hủy
1.4.1. Phân hủy hóa học
1.4.1.1. Phản ứng oxy hóa
Phản ứng oxy hóa là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây ra sự phân
huỷ dược chất trong một chế phẩm thuốc [23]. Phản ứng oxy hóa dược chất có thể được
xúc tác bởi oxy, các ion kim loại nặng và ánh sáng, dẫn đến hình thành gốc tự do. Các
gốc tự do phản ứng với oxy để hình thành các gốc peroxy lần lượt phản ứng với các
dược chất dễ oxy hóa tạo ra các gốc tự do bổ sung để cung cấp năng lượng cho các phản
ứng tiếp theo [25] và cuối cùng dẫn đến làm giảm hàm lượng dược chất, giảm hiệu lực
điều trị và độ an toàn của thuốc như: morphin, cathecholamin, diethylether,
phenothiazin, amyl nitrit, …[2]
Một số biện pháp khắc phục [2]:
- Thêm các chất chống oxy hóa như: natri sulfit, acid ascorbic, cystein, natri
metabisulfit, dithionit, natri bisulfit, Rongalite với nồng độ thích hợp.
- Thêm các chất hiệp đồng chống oxy hóa (khóa các ion kim loại nặng) như:
dinatri edetat, acid tartric, acid citric, acid fumaric, acid malic…
- Điều chỉnh khoảng pH thích hợp.
- Hạn chế tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại, đóng thuốc trong lọ thủy tinh màu.
- Hạn chế tác động nhiệt trong quá trình pha chế và bảo quản.
1.4.1.2. Phản ứng quang hóa
Các phản ứng như oxy hóa-khử, thay đổi vịng và phản ứng trùng hợp có thể được
xúc tác hoặc tăng tốc khi dược chất hay chế phẩm thuốc tiếp xúc với ánh sáng. Sự hấp
thụ năng lượng lớn hơn ở bước sóng thấp hơn, đặc biệt là tia UV, gây ra sự phân hủy
dược chất [25].
Một số biện pháp hạn chế [5]:
- Thêm các chất hấp phụ màu, hay các chất có khả năng kết hợp tạo ra phức hợp
ổn định với ánh sáng.

- Pha chế và bảo quản kín tránh ánh sáng.
6


- Dựa trên phổ hấp thụ của thuốc để chọn loại đèn chiếu sáng phù hợp như sử
dụng đèn ánh sáng đỏ với năng lượng thấp.
1.4.1.3. Phản ứng thủy phân
Một số dược chất có chứa các nhóm chức như este, amid, lacton, … dễ xảy ra
phản ứng thủy phân. Đây có thể là phản ứng phân hủy thuốc thường gặp nhất đối với
các chế phẩm thuốc mà trong quá trình sản xuất và bảo quản của nó có sự có mặt của
nước. Ngồi ra mơi trường nước cũng là một điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của
vi sinh vật [25].
Một số biện pháp hạn chế [2]:
- Lựa chọn dung mơi thích hợp hay sử dụng hỗn hợp đồng dung mơi thay thế
nước. Cũng có thể thay đổi dạng bào chế sang dạng bột pha tiêm.
- Kiểm soát nhiệt độ pha chế và bảo quản phù hợp với từng loại dược chất.
- Điều chỉnh pH thích hợp.
1.4.1.4. Phản ứng đồng phân hóa
Phản ứng đồng phân hóa liên quan đến việc chuyển đổi một hóa chất thành đồng
phân quang học hoặc hình học và các đồng phân có thể có đặc tính dược lý hoặc độc
tính. Ví dụ, hoạt động của dạng levo (L) của adrenaline lớn hơn 15-20 lần so với dạng
dextro (D) [25]. Phản ứng đồng phân hóa có thể được xúc tác bởi các tác nhân như nhiệt
độ, ánh sáng, pH...
Ngồi các phản ứng kể trên cịn có các phản ứng trùng hợp polymer hóa,
decarboxyl hóa, dehydrat hóa, …
1.4.2. Phân hủy vật lý
Trong q trình sản xuất và bảo quàn thuốc, một số tác nhân như nhiệt độ, dung
mơi, ánh sáng, độ ẩm, pH, ... có thể là nguyên nhân làm thay đổi các đặc tính vật lý, hóa
lý của chế phẩm như bay hơi, chuyển thể đa hình, biến màu, mất nước, hút nước... có
thể dẫn đến giảm hàm lượng dược chất và chế phẩm thuốc không đạt các chỉ tiêu chất

lượng [1], [2].
1.4.3. Phân hủy sinh học
Trong quá trình sản xuất và bảo quản thuốc, chế phẩm có thể bị nhiễm vi sinh vật
dẫn đến thuốc không đạt chỉ tiêu vô khuẩn, đồng thời vi sinh vật có thể gây phá hủy
dược chất làm giảm hàm lượng, sinh ra độc tố làm giảm tác dụng và tăng độc tính của
thuốc [1], [2].
7


1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của viên nang cứng SNEDDS
rosuvastatin 10mg.
1.5.1. Bản chất dược chất
Một nghiên cứu về sự phân hủy của rosuvastatin trong điều kiện khắc nghiệt đã
chỉ ra rằng rosuvastatin dễ bị phân hủy dưới tác động của tác nhân UV, dung dịch acid
mạnh, ít bị phân hủy hơn trong mơi trường kiềm mạnh và tác nhân oxy hóa [16]. Tuy
nhiên một nghiên cứu khác lại chỉ ra rosuvastatin bị phân hủy mạnh trong điều kiện oxy
hóa, acid và UV, ổn định trong điều kiện kiềm và nhiệt độ cao [28]. Do đó cần đánh giá
động học phân hủy của dược chất trong các điều kiện khắc nghiệt để lựa chọn các tá
dược, dung mơi, kiểm sốt nhiệt độ và ảnh hưởng của ánh sáng trong quá trình bào chế
và bảo quản.
1.5.2. Nhiệt độ
Nhiệt độ thường làm tăng đáng kể tốc độ của tất cả các loại phản ứng như thủy
phân, oxi hóa, quang phân, ... làm tăng phân hủy dược chất kém bền nhiệt như
rosuvastatin. Điều này là dễ hiểu vì khi tăng nhiệt độ, động năng của các phân tử tăng
lên do đó chúng có xu hướng chuyển động nhanh hơn. Tốc độ va chạm của các phân tử
cũng vì vậy mà tăng lên rất nhiều.
Trong quy trình bào chế viên nang cứng rosuvastatin, có nhiều giai đoạn chịu tác
động bởi nhiệt độ như giai đoạn pha hệ SNEDDS và giai đoạn sấy hạt [4]. Do đó tạp
chất phân hủy có thể sinh ra trong các giai đoạn này.
1.5.3. Ánh sáng

Ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất nhạy cảm với ánh sáng
gây biến màu hoặc mất màu của chế phẩm. Quá trình quang phân làm phân hủy dược
chất, làm giảm hiệu lực điều trị của chế phẩm. Rosuvastatin có thể chuyển dạng đồng
phân quang học dưới tác động của UV gây ra tạp chất trong chế phẩm thuốc dẫn đến
làm giảm hàm lượng của dược chất.
1.5.4. Ảnh hưởng của dung môi pha chế tá dược dính
Dung mơi có thể sử dụng để pha chế tá dược dính lỏng trong giai đoạn hóa rắn là
nước, ethanol 96%, ethanol tuyệt đối, … Trong nghiên cứu xây dựng và bào chế viên
nang rosuvastatin trước đó, dung mơi được sử dụng là nước [4]. Nước là một tác nhân
của q trình thủy phân [19], khí oxy hịa tan trong nước là một tác nhân của quá trình

8


oxy hóa. Do đó, dược chất có thể bị phân hủy dưới tác động của cả hai tác nhân này sinh
ra tạp chất.
1.5.5. Ảnh hưởng của các tá dược trong công thức.
Các tá dược trong công thức tiếp xúc trực tiếp với dược chất do đó có khả năng
xảy ra các tương tác vật lý và/ hoặc hóa học giữa chúng. Những tương tác này có thể tác
động tiêu cực đến độ ổn định của dược chất cũng như của chế phẩm thuốc [13].
- Tương tác vật lý: Các tương tác vật lý giữa dược chất và tá dược không liên
quan đến việc hình thành hoặc phá vỡ các liên kết hóa học trong cấu trúc phân tử. Tuy
nhiên, những tương tác này có thể dẫn đến những thay đổi về đặc tính cảm quan, dạng
đa hình, trạng thái kết tinh, khả năng giải phóng và độ ổn định của thuốc [22].
- Tương tác hóa học: Các tương tác hóa học giữa dược chất và tá dược liên quan
đến những thay đổi trong cấu trúc phân tử của dược chất. Những thay đổi có thể dẫn đến
phân hủy của dược chất hoặc hình thành các chất mới được gọi là “chất phân hủy”.
Tương kỵ hóa học cuối cùng dẫn đến việc giảm hàm lượng dược chất và chất lượng của
dạng thuốc hoặc thậm chí có thể gây độc do các chất phân hủy. Các phản ứng phân hủy
phổ biến nhất bao gồm thủy phân, oxy hóa, đồng phân hóa, quang phân, và trùng hợp.

Mỗi phản ứng này có thể được phân loại thêm thành nhiều cơ chế khác nhau. Ví dụ,
phản ứng oxy hóa có thể xảy ra do quá trình oxy hóa gốc tự do, phản ứng
nucleophin/electrophin và cơ chế chuyển điện tử. Hầu hết các cơ chế cơ bản liên quan
đến các phản ứng phân hủy thuốc này chủ yếu do độ ẩm của dạng bào chế, sự thay đổi
pH mơi trường, sự có mặt của các acid/ base và/ hoặc phản ứng trực tiếp giữa dược chất
và các tạp chất [22].
1.6. Nghiên cứu đánh giá tính tương hợp giữa dược chất và tá dược
Các nghiên cứu về khả năng tương hợp với tá dược được thực hiện với mục đích
xác định, định lượng và dự đốn các tương tác tiềm ẩn (vật lý hoặc hóa học) cùng với
tác động của những tương tác này đến khả năng sản xuất, chất lượng và hiệu suất của
sản phẩm thuốc cuối cùng. Những nghiên cứu này thường dựa trên những kiến thức
trước đây về các đặc tính hóa lý và cơ chế phân hủy của dược chất và tá dược [23].
Ngoài việc đánh giá các tương tác trực tiếp giữa dược chất và tá dược, ảnh hưởng của
các yếu tố như nước (độ ẩm) và nhiệt độ cũng đã được nghiên cứu. Đây là các tác nhân
xúc tác làm tăng khả năng xảy ra và mức độ tương tác của tá dược thuốc hoặc bằng cách
thay đổi các đặc tính hóa lý hoặc tốc độ phân huỷ của dược chất và / hoặc tá dược [13].
9


Chuẩn bị mẫu thử: Phối hợp dược chất với các tá dược khác nhau theo (các) tỷ lệ
khác nhau. Sau đó hỗn hợp có thể được đánh giá thử nghiệm lão hóa cấp tốc bằng cách
bảo quản trong lọ thủy tinh ở điều kiện 40°C và 75% RH trong 3 tháng [20], [26] và ở
điều kiện thường [7].
1.7. Các phương pháp đánh giá tính tương hợp giữa dược chất và tá dược.
Một số phương pháp được dùng để đánh giá tính tương hợp giữa dược chất và tá
dược như sau [13], [19]:
- Phương pháp phân tích nhiệt: phân tích nhiệt quét vi sai (Different Scanning
Calorimetry - DSC), phân tích nhiệt vi sai (Differential Thermal Analysis - DTA), phân
tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric Analysis - TGA).
- Nghiên cứu độ ổn định cấp tốc.

- Quang phổ FT-IR, nhiễu xạ tia X (X-Ray Diffraction - XRD), quang phổ phản
xạ khuếch tán (Diffuse Reflectance Spectroscopy - DRS).
- Quét kính hiển vi điện tử (Scanning Electron Microscope - SEM)
- Sắc ký: sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography - TLC), sắc ký lỏng hiệu
năng cao (High Pressure Liquid Chromatography - HPLC)
- Các phương pháp khác như kỹ thuật đánh dấu bức xạ, phép đo thẩm thấu áp
suất hơi, quang phổ huỳnh quang, …
Dưới đây là đặc điểm của một số phương pháp thường dùng hơn cả trong đánh
giá tính tương hợp:
1.7.1. Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) là một cơng cụ phân tích khơng thể thiếu trong
việc đánh giá độ ổn định của sản phẩm thuốc. Các phương pháp HPLC có thể phân tách,
phát hiện và định lượng các tạp chất phân hủy liên quan có thể sinh ra trong quá trình
bảo quản hoặc sản xuất [15]. Kỹ thuật này rất hữu ích trong trường hợp tương tác xảy
ra giữa dược chất với tá dược dẫn đến sự thay đổi hàm lượng dược chất [17]. Trong các
nghiên cứu về khả năng tương hợp của dược chất với tá dược, hỗn hợp dược chất - tá
dược có thể được lưu giữ trong điều kiện nhiệt độ xác định, có hoặc khơng có độ ẩm
trong một khoảng thời gian xác định (khoảng 3-4 tuần) đẩy nhanh bất kỳ tương tác thuốc
- tá dược nào. Tiếp theo là xác định hàm lượng thuốc bằng cách sử dụng phương pháp
HPLC, do đó xác định sự suy giảm hàm lượng dược chất do tương tác với tá dược. Ưu

10


điểm của phương pháp này là độ chính xác cao tuy nhiên nhược điểm chính của nó là
phức tạp và tốn thời gian [13], [25].
1.7.2. Phân tích nhiệt quét vi sai
Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) là kỹ thuật nhiệt phổ biến nhất được sử dụng để
kiểm tra sự không tương hợp giữa dược chất với tá dược. Kỹ thuật này thường chỉ yêu
cầu cỡ mẫu nhỏ, kết quả thu được tương đối nhanh, rẻ tiền và thân thiện với mơi trường.

Tuy nhiên nó có thể khơng cung cấp kết quả chính xác trong mọi tình huống và đơi khi
có thể gây hiểu lầm do đó nó thường được sử dụng kết hợp với các kỹ thuật khác để đảm
bảo độ chính xác. DSC có thể được sử dụng kết hợp với SEM để phát hiện sự không
tương hợp vật lý trong một công thức thuốc [13].
Trong kỹ thuật này, các đường cong DSC của chất chuẩn đối chứng được so sánh
với các đường cong thu được từ hỗn hợp vật lý dược chất: tá dược (1:1). Giả định rằng
các đặc tính nhiệt (điểm nóng chảy, thay đổi entanpi) của hỗn hợp là tổng của từng thành
phần nếu chúng tương hợp với nhau. Một sự thiếu hụt hay một sự thay đổi đáng kể trong
q trình nóng chảy của các thành phần hoặc sự xuất hiện của một đỉnh thu nhiệt mới
và/ hoặc một sự thay đổi entanpi tương ứng của phản ứng trong hỗn hợp vật lý đều chỉ
ra sự không tương hợp giữa các thành phần trong hỗn hợp [25].
1.7.3. Quang phổ hồng ngoại
Quang phổ hồng ngoại (IR) là các kỹ thuật phi nhiệt được sử dụng phổ biến nhất
để đánh giá khả năng tương hợp của dược chất với tá dược. Kỹ thuật này cung cấp một
dấu vân tay duy nhất cho dược chất và các tá dược dựa trên thuộc tính hóa học. Do tính
nhạy cảm cao của kỹ thuật này mà bất kỳ sai lệch nhỏ nào về đặc tính hóa lý của API là
kết quả của các tương tác với tá dược đều được phát hiện dễ dàng [13].
Trong phương pháp quang phổ hồng ngoại, vị trí và cấu trúc của các nhóm chức
trong phổ của hỗn hợp dược chất- tá dược và dược chất, tá dược tinh khiết sẽ được so
sánh với nhau. Nếu như kết quả thu được cho thấy có sự thay đổi và mở rộng trong phổ
của hỗn hợp so với dược chất, tá dược tinh khiết thì giữa dược chất và tá dược đó có xảy
ra tương tác [29].
1.7.4. Nhiễu xạ tia X
Nhiễu xạ tia X (XRD) là một kỹ thuật sàng lọc đa hình được sử dụng rộng rãi để
đặc trưng cho một dược chất. Mỗi vật liệu kết tinh đều được đặc trưng bởi một phổ nhiễu
xạ tia X thể hiện qua các thông số mật độ đỉnh so với một loạt các góc nhiễu xạ (2θ).
11


Bất kỳ tương tác nào giữa dược chất và các tá dược dẫn đến sự thay đổi dạng thù hình

của dược chất thường dẫn đến sự thay đổi, hình dạng hoặc sự biến mất của các đỉnh này.
Do đó, việc phân tích XRD có thể cho phép xác định ảnh hưởng của tương tác giữa dược
chất và tá dược đối với các thay đổi đa hình của dược chất. Ngồi ra XRD cũng có thể
đánh giá được q trình chuyển đổi đa hình của dược chất dưới sự tác động của độ ẩm
và nhiệt độ trong quá trình bào chế dù có hay khơng sự can thiệp của bất kỳ tá dược nào
[13], [30].
1.7.5. Phép đo vi nhiệt lượng đẳng nhiệt
Phép đo vi nhiệt lượng đẳng nhiệt (IMC) hoặc kiểm tra ứng suất đẳng nhiệt, là
một phương pháp khác giúp xác định tính tương hợp. Thử nghiệm bao gồm việc bảo
quản tá dược trong ba đến bốn tuần trong điều kiện có hoặc khơng có độ ẩm, nhiệt độ
trên 50°C. Q trình này mơ phỏng q trình lão hóa thuốc và kích thích các tương tác
tá dược. Phương pháp này khả năng xác định khả năng tương hợp nhưng bị hạn chế do
tốn thời gian. Sau thời gian lưu trữ đã định, các mẫu thử sẽ được phân tích bằng các
phương pháp như HPLC và DSC để xác định có hay khơng các thay đổi [13].
1.7.6. Qt kính hiển vi điện tử
Tương tác giữa dược chất và tá dược thường dẫn đến chuyển đổi đa hình và thay
đổi trạng thái tinh thể của dược chất. Kính hiển vi điện tử qt (SEM) cung cấp thơng
tin về những thay đổi đó bằng cách mơ tả hình thái bề mặt của tiểu phân dược chất. Mặc
dù SEM có thể khơng cung cấp thông tin về bản chất của tương tác thuốc với tá dược
tuy nhiên việc kết hợp SEM với các kỹ thuật phân tích khác như DSC/TGA có thể cung
cấp thơng tin đáng kể về các đặc tính chung của các điểm không tương hợp [13].
1.8. Một số nghiên cứu khoa học về động học phân hủy của rosuvastatin và đánh
giá tính tương hợp dược chất - tá dược
1.8.1. Nghiên cứu về động học phân hủy của rosuvastatin trong điều kiện khắc nghiệt
❖ Alaa Khedr và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về sự phân hủy của
rosuvastatin bằng phương pháp sử dụng phương pháp HPLC với điều kiện cột C18 (4,6
x 100 mm, 3,5 µm) pha động acetonitril: 0,1% acid formic trong nước (40: 60, v / v),
tốc độ dòng là 0,5 ml/min và mẫu được phát hiện đồng thời bằng detector UV ở bước
sóng 242 nm và detector ESI-MS. Dung dịch gốc nồng độ 1,0 mg/ml rosuvastatin được
chuẩn bị bằng cách hịa tan một lượng chính xác 10,0 mg ROS trong 5 ml acetonitril và

pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi [16].
12


Các điều kiện mẫu bao gồm
- Ảnh hưởng của tia UV: pha loãng 1 ml dung dịch gốc rosuvastatin (1,0 mg/ml)
với 1 ml nước trong bình 3ml và chiếu đèn UV 70 phút. Sau đó pha lỗng thành 5 ml
bằng acetonitril rồi định lượng.
- Ảnh hưởng của tác nhân oxy hóa: pha lỗng 1 ml dung dịch gốc rosuvastatin
(1,0 mg/ml) với 1 ml dung dịch H2O2 10% trong bình 3ml rồi đun nóng 80°C trong 15
phút. Sau đó pha lỗng thành 5 ml bằng acetonitril rồi định lượng.
- Ảnh hưởng của acid: pha loãng 1 ml dung dịch gốc rosuvastatin (1,0 mg/ml)
với 1 ml dung dịch HCl 0,1M trong bình 3ml rồi đun nóng 80°C trong 15 phút. Sau đó
trung hịa bằng 1 ml NaOH 0,1M rồi pha lỗng thành 5 ml bằng acetonitril rồi định
lượng.
- Ảnh hưởng của kiềm: pha loãng 1 ml dung dịch gốc rosuvastatin (1,0 mg/ml)
với 1 ml dung dịch NaOH 0,1M trong bình 3ml rồi đun nóng 80°C trong 15 phút. Sau
đó trung hịa bằng 1 ml HCl 0,1M rồi pha loãng thành 5 ml bằng acetonitril rồi định
lượng.
- Ảnh hưởng của nhiệt: pha loãng 1 ml dung dịch gốc rosuvastatin (1,0 mg/ml)
với 1 ml nước trong bình 3 ml rồi đun nóng 80°C trong 1 tiếng. Sau đó pha lỗng thành
5 ml bằng acetonitril rồi định lượng.
Kết quả: Khoảng 60% lượng thuốc bị phân huỷ sau 20 phút và phân hủy hoàn
toàn sau 70 phút chiếu tia UV; 30% lượng thuốc đã bị phân huỷ khi đun nóng trong 15
phút với dung dịch acid ở 80°C; 10% lượng thuốc đã bị phân huỷ khi đun nóng trong 15
phút với dung dịch oxy hóa ở 80°C, rosuvastatin tương đối bền với môi trương kiềm kể
cả khi tác động nhiệt [16].
❖ Trivedi và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về độ ổn định viên nén rosuvastatin
sử dụng phương pháp UPLC trong điều kiện acid (HCl 0,1N, 80°C, 2 giờ), kiềm (NaOH
0,5N, 80°C, 6 giờ), oxy hóa (3% H2O2, 80°C, 6 giờ), nhiệt (100°C, 8 giờ) và quang phân

(đèn UV) [33].
Kết quả thu được: Khơng có sự phân hủy đáng kể của rosuvastatin trong các mẫu
nghiên cứu trong điều kiện oxy hóa, kiềm và tác động của nhiệt. Ngược lại rosuvastatin
bị phân hủy mạnh trong điều kiện acid và dưới tác động của tia UV [33].
❖ Ashfaq và cộng sự đã nghiên cứu sự phân huỷ rosuvastatin bằng phương pháp
HPLC trong các điều kiện khắc nghiệt bao gồm thủy phân trong môi trường acid (HCl
13


5M, 60 °C, 4 giờ), thủy phân trong kiềm (NaOH 5M, 60°C, 4 giờ), oxy hóa (6% H2O2,
nhiệt độ phịng, 24 giờ), nhiệt độ (60°C, 4 giờ) và quang phân (chiếu UV 366nm, 10
giờ). Kết quả là rosuvastatin bị phân hủy mạnh trong điều kiện acid (40%). Trong điều
kiện oxy hóa và kiềm, rosuvastatin bị phân hủy nhẹ với 6% và 5% suy giảm tương ứng.
Điều kiện nhiệt hầu như khơng có ảnh hưởng đến khả năng phân hủy thuốc [10].
1.8.2. Một số nghiên cứu về đánh giá tính tương hợp dược chất- tá dược
1.8.2.1. Nghiên cứu đánh giá tính tương hợp dược chất- tá dược sử dụng phương pháp
HPLC.
Manish K. Thimmaraju và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu về tính tương hợp
giữa rosuvastatin với các tá dược Poloxamer 188, Capmul PG 8NF, Capmul MC 8EP,
Maisine 35-1, Poloxamer 407, Labrafil M2130CS trong công thức của một nano nhũ
tương [32].
Tiến hành: Cân chính xác một lượng rosuvastatin (100 mg) và mỗi tá dược trong
công thức đã chọn (500mg) được cho vào lọ thủy tinh 5 ml và trộn đến đồng nhất sau
đó được bảo quản ở điều kiện 60°C và 40°C/75% RH trong 14 ngày. Mẫu rosuvastatin
chuẩn đối chứng không có các tá dược thêm vào cũng được giữ theo cách tương tự điều
kiện. Các mẫu được pha loãng với pha động, sau 14 ngày các mẫu được định lượng bằng
phương pháp HPLC. Điều kiện sắc ký: cột C18 (5 µm, 250 × 4,6 mm), pha động là hỗn
hợp của acetonitril:nước (70:30), tốc độ dòng chảy là 1,0 ml/phút; phát hiện bằng
detector UV-Vis ở bước sóng 243 nm [32].
Kết quả: Mức độ phân hủy của mẫu Poloxamer 188, Capmul PG 8NF, Capmul

MC 8EP, Maisine 35-1, Poloxamer 407, Labrafil M2130CS và rosuvastatin xấp xỉ 84,
87, 88, 89 và 93% ở 60°C và 91, 87, 90, 92, 89 và 94% ở 45°C, tương ứng. Từ những
kết quả này cho thấy rằng Poloxamer 188 và Capmul PG8NF được phát hiện là không
ổn định ở nhiệt độ cao khi kết hợp với rosuvastatin [32].
1.8.2.2. Nghiên cứu đánh giá tính tương hợp dược chất- tá dược sử dụng phương pháp DSC
Mohd Neyaz Ahsan và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu đánh giá tính tương hợp
giữa rosuvastatin với các tá dược bao gồm Acc 200 E6, Cr RH40, and lipoxol 300 bằng
kỹ thuật phân tích nhiệt quét vi sai như sau: Thiết bị được sử dụng là DSC-50, Shimadzu
Tokyo, Japan; khoảng nhiệt độ quét từ nhiệt độ phịng đến 170°C trong mơi trường thổi
khí nitơ với tốc độ thổi khí là 50 ml/phút và tốc độ gia nhiệt là 10°C/phút; mẫu được cân
(5-10 mg) trong đĩa nhơm có nắp đảm bảo độ kín thích hợp. Các mẫu thử bao gồm
14


rosuvastatin tinh khiết, các tá dược tinh khiết (Acc 200 E6, Cr RH40, and lipoxol 300)
và hỗn hợp trộn vật lý (PMs) của rosuvastatin với mỗi tá dược theo tỉ lệ 1:1.
Kết quả: Giản đồ nhiệt DSC của rosuvastatin tinh khiết cho thấy khơng có bất kỳ
sự chuyển đổi nhiệt nào cho thấy bản chất vơ định hình của thuốc. Giản đồ nhiệt DSC
của mỗi tá dược riêng lẻ (Acc 200E6, Cr RH40 và Lipoxol 300) và hỗn hợp vật lý của
rosuvastatin với mỗi tá dược đều khơng có hiện tượng thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt nào. Điều
này cho thấy rằng trạng thái vơ định hình của thuốc được bảo toàn trong tất cả các tá
dược được nghiên cứu. Hơn nữa, khơng có đỉnh thu nhiệt và đỉnh tỏa nhiệt mới nào
được quan sát thấy trong biểu đồ nhiệt của các hỗn hợp PMs chỉ ra sự tương hợp của
RSV với tá dược này [8].

15


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị

2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Danh sách nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1

Calci rosuvastatin

Enaltec- Ấn độ

TCNSX

2

PEG 400

BASF- Đức

EP

3

Cremophor RH 40

BASF- Đức

EP

4

Capryol 90

Gattefossé- Pháp

EP

5

Acetonitril

Trung Quốc

TCNSX

6

Acetonitril

Fisher- USA

Tinh khiết phân tích

7

Acid trifluoroacetic

Fisher- USA

Tinh khiết phân tích

8

Nước tinh khiết

Việt Nam

DĐVN V

9

Prosolv SMCC 50

JRS Pharma

EP

10

SYLOID XDP3050

Grace GmbH

EP

11

PVP K30

Trung Quốc

TCNSX

12

Talc

Trung Quốc

TCNSX

13

Aerosil

Trung Quốc

TCNSX

14

Acid stearic

BASF

TCNSX

15

Vỏ nang gelatin số 0

Traphaco – Việt Nam

TCNSX

16

Acid citric monohydrat

Trung Quốc

TCNSX

17

Natri hydroxid

Trung Quốc

TCNSX

18

Dinatri edetat

Trung Quốc

TCNSX

19

Acid hydrochloric

Đức Giang – Việt Nam

TCNSX

20

Hydrogen peroxid

Trung Quốc

TCNSX

21

Isopropanol

Trung Quốc

TCNSX

22

Ethanol tuyệt đối

Đức Giang – Việt Nam

TCNSX

23

BHT

Trung Quốc

TCNSX

24

α-tocopherol

CISME Italy

TCNSX

25

Rongalite

Trung Quốc

TCNSX

16