Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4 acetylsydnone tetra o acetyl β d galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

HO
ĐAI C
QUỐ C GIA HÀ NÔI
TRƢỜ NG
ĐAI

HO KHOA
C
HOC

TƢƢ̣ NHIÊN

--------

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngành: Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27

LN

VĂN
THAC

SĨ KHOA HOC
Hà Nội – 2012

ĐAI
TRƢỜ NG
ĐAI

HO QUỐ C GIA HÀ NỘI
C
HO KHOA
C
HOC

TƢƢ̣ NHIÊN

--------

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngaǹ h: Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27
LUÂN

VĂN
THAC

SĨ KHOA HỌC

NGƢỜ I HƢỚ NG DẪ N KHOA HOC̣
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nợi–2012


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU.........................................................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN...............................................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE............................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc sydnone...........................................................................................................3
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone...........................................................................10
1.2. TỔ NG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin...................................................................................11
1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin......................................................................................11
1.2.2.Các phƣơng pháp tổng
hơp

1,3,4-thiadiazin.................................................................21

1.2.3. Các hợp chất quan trọng và các ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin.................................. 25
1.3. TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID.......................................................................26
1.3.1. Tổng hợpthiosemicarbazid...........................................................................................26
1.3.2. Tính chất củathiosemicarbazid.................................................................................... 27
1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE................................28
2.2. TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID................................................................................34
2.3. TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6)..................................36
2.3.2. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5)...............................................................45
2.3.3. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6).................................................... 48
2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7)
50
2.4.1. Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a)..............................................................................51
2.4.2. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’- methyl

phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b)............................................................................51
2.4.3. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’- methyl
phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c)............................................................................52
2.4.4. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’- metoxy
phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d)............................................................................52
2.4.5. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e).................................................................... 52
2.4.6. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f).................................................................. 53
iii


3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE.................................54
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine..............................................................54
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine..............................................56
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone..............................................................56
3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone....................................................................58
3.1.5. Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone......................................................60
3.2. VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID.....................................................................................................62
3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN...63
3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN......................76
3.4. PHÂN TÍCH CẤU TRƯC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-

THIADIAZIN

64
3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN............................76
KẾT LUẬN....................................................................................................................................78
TÀI LIỆU THAM KHẢO….........................................................................................................79
PHỤ LỤC........................................................................................................................................83

MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc
biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thớng liên hợp. Các 1,3,4- thiadiazincó nhiều hoạt
tính sinh học hƣũ ich,
́ các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc
học mà nó cịn đóng vai trị quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh
trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều
ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình,
trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu
khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc
tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng
khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính
sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vịng phẳng, kính thƣớc
tƣơng đới nhỏ, và sự phân bớ mật đợ electron trong vịng là khơng đồng đều. Điều đó có
nghĩa là cấu trúc cợng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó
với các phân tử sinh học.
Từ khi đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã luôn nhận đƣợc
sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo
luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo
cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu
dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử
sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong q trình tổng hợp pirazole, vì
vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cợng đóng vịng của
chúng.
Với hy vọng rằng, mợt hợp chấtthiadiazin có chứa cả hai hợp phần sydnone
vàthiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và
hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các
hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa mợt
5

số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các
nhiệm vụ chính nhƣ sau:
+ Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone đi từ các anilin thế qua các
hơp̣ chất N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng.
+ Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng.
+ Tổng hợp các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.
+ Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.
+ Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc.


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong sớ nhóm các hợp chất dị
vịng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là
hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ
lƣỡng nhất. Mợt cơng thức đúng quy chuẩn khơng có điện tích của một hợp chất
mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp
chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng mợt vịng thơm mang điện
tích dƣơng và mợt ngun tử oxy enolat ngoại vịng:
O

-

O
N

N

-

OO
+N

R

O

O+
N

N

N
O6

R

C4
O

R

C5 O 1
N2

N3

-

O

R

O
N
+

+

O
N

N
R

N
O

R
O
-

+

1

N

N

R

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính tốn về obitan phân
tử (Hình 1.1). Dạng mơ tảcấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho
thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi


điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu
diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên
tử oxy ngoài vịng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon(C 4) có dạng liên kết hóa học của
nguyên tử C enolat nhƣng nó lại khơng có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta
dựtính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này cịn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có
pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbonbên cạnh có dạng nhƣ
keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng
sóng ~1730cm–1 điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.
1.52

O

O

1.37
1.64

1.41

N

1.64 N 1.64

+0.11

N -0.34

N+0.73

Ph

Ph

2

3
+0.21

-0.71 O
+0.24

O+0.03

-0.88 O
+0.19
+0.03

O

N-0.43
N+0.57
Ph

4

O+0.35

-0.35O
+0.08
+0.01

N

N-0.14

+0.3

Ph

5

Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vịng sydnone.
Các cơng thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N 3 là một nguyên tử nitrogen
dạng imine và do đó nó đóng vai trị nhƣ mợt nhóm thế hút electron trên vịng phenyl, gợi
ý này đã bị bác bỏ bởi cơng trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho
rằng electron  của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và
N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài ra, họ cịn cho
rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cợng hƣởng  giữa nhóm phenyl N3 và vịng sydnone. Quả
thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự

đoán ở trên là đúng
1.1.2. Tính chất của sydnone


1.1.2.1. Độ bền của sydnone
Nhiều sydnone đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng
kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt đợ phịng, tuy nhiên mợt vài chất bị
phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất
hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một
phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vịng mesoionic phân
hủy:
H2N
N

N NH2

N
N

Trong q trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự
phân hủy sydnone và thấy rằng có mợt q trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo
thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi
Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosydnonetạo
thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể:
-

O

O
Br

N

+

N

O
NH

N
H

N
N

R
R

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bớ điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vịng sydnone vừa có
tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:
+ Thế electrophil của vịng thơm
+ Depronton hóa sau đó cợng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tn thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt
tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất
hóa học đặc biệt của dị vòng này.


1. Phản ứng thế electrophil của vịng thơm

+ Acyl hóa trực tiếp
O

O

-

O

+

H3C

CH

-

O+
N

3

N

N

O

aceton

O
H
N

A
r

B
F
3

,
E
t
2

O
Ar

Zhang và các đồng
nghiệp gần đây đã phát hiện
ra rằng phản ứng FriedelCrafts nợi phân tử của 1 có
thể thực hiện đƣợc khi dùng
3,2 đƣơng lƣợng của BF3,
Et2O
vàaceton. Ngƣời ta


tin rằng phản ứng này xảy ra qua
trạng thái trung gian hoạt động cao

ox°Carbeni để tạo thành (2).
Phản ứng acyl hóa trực tiếp
đã thực hiện đƣợc bằng việc kích
thích bằng âm thanh (sonication) với
acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid
acetic với một quy trình xúc tác dị
thể trên đất sét (clay) đƣợc phát
triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là
phản ứng thế electrophil với
clorosulfonyl isocyanattạo thành
sydnone mợt lần thế :
O
O

-

O

+

Ac2O, HClO4
O
O

N
NR

+
Halog
en hóa

or K10
Clay,
Ac2O,
110 °C

N
H3C

Mợt loạt các phƣơng pháp
halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát
triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I
đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá
nhiều tác nhân halogen hóa tiêu
biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy
các 4-halogen sydnone, sử dụng
acid acetic, CH3COONa và nguồn
halogen phù hợp:

N
R


O

-

O
O

+

O

AcOH, NaOAc
N

N

+

XY
XY= Cl2, Br2 or ICl

R

O
-

AcOH
,
NaOA
c

O

X

N
R

O

-

O

+

N
N
N

I

ICl

N

R

R

Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa
bằng phƣơng pháp này với hiệu suất tớt đến rất tớt.Phản ứng
bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu nhiều
nhất của sydnone.Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng
bromohóa của vịng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự
hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl.
2. Phản ứng lithi hóa

Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp mợt phƣơng thức
tiện lợi để đƣa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 q trình
chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil
hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các q
trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là
tƣơng đới dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến hành với N-butyl
lithi.
-

O
O

+

-

O

n BuLi, -50 °C

+

N


O
N
Li
N

N
N

R
R

3. Chuyển

hóa C4halogen sydnone

Mợt
vài
phƣơng pháp để
loại
Br
khỏi
sydnone đã đƣợc
phát hiện.Kato và
Ohta tiến hành
nghiên cứu về
hoạt tính của C4bromo-N-phenyl
sydnone. Họ tìm
ra rằng đun nóng
hợp chất này với
sự có mặt của Mg
kim loại và sau đó
dừng phản ứng
bằng nƣớc, tái tạo
thành lại đƣợc

sydnone ko thế
ban đầu, có thể là
qua tác nhân
Grignard.
Họ
cũng phát hiện ra
rằng việc loại bỏ

bromocó thể thực hiện đƣợc bằng hydrazin monohydrate,
NaHS,


Na2S và Na-thiocresolat. Mặc dù hiệu suất ko đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng
chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1.
Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ bromo. Tien đã phát
triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt
các sydnone:
-

-

O

O

O

+

N

Br

+

O

Zn

N

MeOH

N

N

R

R

Toàn bợ q trình bromohóa và loại bromođã đƣợc sử dụng nhƣ mợt cách để sử
dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể đƣợc
dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các
cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác
nhau. Cả phƣơng pháp truyền thớng và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với
hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện mợt
phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế
C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất

cao. Mợt nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nới vào vịng thành cơng và một ví dụ
về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao.
4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone

C4-carbonylsydnone gần đây đã đƣợc Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của
CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao:
O

O

-

-

O

+

O
N
N
R1

Ar1

NH4OAc/AcOH

N

N
N

Ar2

+

H

N
Ar

Việc đƣa vào một amin bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm


imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu
hoạt tính trong phản ứng cợng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vịng với alkyl

Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cợng đóng vịng với
alkyl.Q trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cợng đóng vịng- cợng đóng vịng
lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 bởi
Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cợng hợp-đóng vịng phù hợp với một loạt các
dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ là các chất có chứa nhóm chức
rƣợu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt
tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này
xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ một cấu trúc đáng giá trong việc
phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã
tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và

alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm sốt chiều hƣớng phản ứng.
Phản ứng cợng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với các alkyn thiếu
hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết
ba carboN-carbon. Ví dụ, các chất có đợ hoạt đợng cao nhƣ dienophil, dimethyl acetylen
dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để
tổng hợp các sản phẩm
pyrazole chứa nhóm chức:
N
N

+

O

CO2Me

S

CO2Me

benzen, reflux, 6h

-

N

N
CO2Me

S

O

CO2Me

-

O

I

MeO2C

O
+
N
N
R

CO2Me

CO2Me

CO2Me

benzen, reflux, 6h

I

N

N

R

Alkynyl ester khơng đới xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì
chúng cung cấp mợt phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm
pyrazole. Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng của phản
ứng cợng đóng vịng của sydnone. Loại cợng đóng vịng này gần đây đã đƣợc dùng để
tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã đƣợc cặp


vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng ứng. Phản ứng cợng loại
nƣớc và cợng đóng vịng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó đƣợc giải phóng khỏi nhựa
bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế
aminoacid:
O
H
CO2H

N
H2O
R1

O

CO

+

N

R

2

R1

R2

-

Αc2O,∆

N
N
H

NaNO2,

HCl

O

2

R2

R1

Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vịng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo thành
sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt. Trong khi đây là phƣơng pháp phổ
biếnnhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay thế đã đƣợc giới thiệu,
đáng chú ý là việc dùng acid trifluoroacetic (TFAA) đã thay thế việc dùng (CH 3CO)2O
chủ yếu để tăng tớc đợ đóng vịng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo
việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này đƣợc minh chứng
bởi sự cơ lập của sản phẩm khơng màu (vì N-phenylsydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới
dạng tinh thể có màu):
O
H
CO2H

N
R1
R2

N

IAN
DME

OCO2H

N
R1
R2

O+
N

TFAA
R2

N
R1

Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua mợt phản ứng, đó
là mợt trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:


R1

DBH, NaNO2

CO2H

NH

O

-

O

+

N

Ac2O, DCM, 0-5 °C

N
R1

Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận
dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.
1.2. TỞ NG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin
1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin
1.2.1.1. Phản ứng nhiệt và quang hố
5-Aryl-1,3,4-thiadiazin khơng thế ở vị trí thứ 6 có thể trải qua sự co vịng khi đun
nóng mợt thời gian dài trong toluen với sự hình thành của pyrazolyl disulfides (6). Sự co
vòng của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole (7) cũng xảy ra khi sử dụng song siêu âm ở
trong dung môi trung tính, nhƣ ethanol hoặc toluen, và dƣới nhiệt độ thấp.
Ar
HN

NH
S

N

H
N

Ar

S

R

N

N
R

6

Ph

Ph

CH3
7

2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng trên nhiệt độ với
triethyloxonium tetrafluoroborate trong 7,5h thu đƣợc 35% 1,3,4-thiadiazinium
tetrafluoroborate và 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfide 42. Hợp chất trung gian
tetrafluoroborate trải qua sự co vòng với sự giữ lại nguyên tử lƣu huỳnh để hình thành
dipyrazolyldisulfide 8.


Ph

N

N

EtOBF , ClCH CH Cl

Ph

N

N

3

BF4

2

2

S

N

t°, 7h

S
N
O
O

Ph
Ph
H
N

S
S
N

NN

NH2

N

N

O
O
8

Nhiệt phân trong môi
trƣờng
chân
không
2dimethylamino-5-phenyl-6H1,3,4- thiadiazin-6-on ở 550ºC
và 0.08 Torr cho kết quả là sự
vỡ ra từng mảnh bởi nhiệt và sự
hình thành N,N-dimethyl-5phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin
tƣơng ứng (9) cùng với
dimethylcyanamide
và
benzonitril:
P
h

N
N
O

550
S °C,
0.008
Torr
C
O

P
N
h
N
S


2

N
M
e
9

+

M
e2
NC

N

+

electrophil vào
nguyên tử nitrogen

Ph
C
N

Trong anhydrid acetic
đun nóng, 1,3,4thiadiazin(12) trải qua
sự co vịng với sự

1(Benzensulfon
yl)-3phenylnaphth
o[2,3-e]1,3,4thiadiazin5,10-dion (10)
có thể bị
chuyển
hố
thành
1(benzensulfon
yl)-3-phenyl1Hbenzo[f]indaz
ole-4,9-dion
(11) bằng đun
hồi lƣu:
S
O
O

2P
Nh
S

O
t°, toluen

Ph

N
-S
N
O
O
P
h

10
11

1.2.1.2. Sự tấn công
của


tách nguyên tử lƣu huỳnh thu đƣợc acetylpyrazole (13)-(14)
MeO2C

H
N

MeO C

N
N

N

2

NH2
Ph

MeO C

N

2

Ac

H
N

S

Ph

MeO

CH3

NHAc
H3C
13

12

2

C

N

H3C

NH
14

N

NH2
15

Nghiên cứu các hợp chất 6-không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin
(R=NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 1-methylpiperazino) với anhydrid acetic
nóng cho kết quả là sự co vòng thu đƣợc pyrazole và đồng thời là sự acetyl hố, với sự
giữ ngun nhóm lƣu huỳnh trong sản phẩm (16) trong sự tạo thành của nhóm sulfanyl.
Sự thuỷ phân của (16) với HCl thu đƣợc 4-mercaptopyrazole(17), có thể bị chuyển thành
pyrazole (18) và pyrazolyl disulfides (19) bởi sự oxy hố của oxy khơng khí.
thiadiazinphản ứng trong anhydrid trifluoroacetic đun nóng để hình thành 3-thế 1trifluoroacetylsulfanyl-5-arylpyrazole:

Ar

N

S

t°,
Ac2O

N

Ac
N

Ar

Ac

HCl

N

Ar

N

N

R

AcS

R

AcS

16

17

-S

Ac
Ar

N

AcS

Ar

Ar
N
R

18

R

HN

N

NH

SS
R

19

N
R

1,3,4-thiadiazin thế ở 5,6 (20) (với R1=H, MeEt, Ar, COOEt, Ac; R2=H, Alk,Ar;
R3=NHAlk, NHAr, NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, Ph, Bn) có thể bị chuyển
hố thành pyrazole (21) bởi sự khử nguyên tử S trong dung môi ethanol HCl, hoặc loãng
hoặc HCl đặc. Sự xắp xếp lại của 1,3,4-thiadiazinthành pyrazole cũng xảy ra trong acid
acetic đun nóng. Xu hƣớng tạo thành pyrazole phụ tḥc rất nhiều vào cả hai nhóm thế ở


vị trí 5 và 6 của 1,3,4-thiadiazin. Kết quả tốt nhất cho sự co vòng là việc sử dụng acid yếu
và nhóm thế ở vị trí 6 trong vịng 1,3,4-thiadiazin là phenyl hoặc mợt nhóm hút electron,


nhƣ ethoxycarbonyl hoặc acetyl.
R1
R2

N

N

R

S

R

H+
3

H
N

1

N

-S
R2

20

R3
21

Sự desulfur hố của các 6-khơng thế-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(22) (R=Me, Pr) trong acid acetic băng đun nóng thu đƣợc pyrazole (23).
Ngƣợc lại với sự tách lƣu huỳnh nhanh chóng của 6-phenyl- hoặc 6-ethoxycarbonyl-6H1,3,4-thiadiazin(20) (R2=Ph, COOEt) thành pyrazole thì sự đề sulfu hố của các hợp chất
(22) lại cần mợt thời gian phản ứng dài hơn rất nhiều (40 h). Phản ứng của 4H-1,3,4thiadiazin(24) với HCl đặc hoặc HBr (48%) thu đƣợc từ 30%-40% 5-imino-1,2dimethylpyrazole . Bằng cách sử dụng acid acetic băng hiệu suất có thể tăng lên 53%. Sự
tách nguyên tử lƣu huỳnh tăng nhanh và kết tủa lƣu huỳnh chỉ xuất hiện sau khi khuấy ít
nhất 5 phút.
Ph

N

Me
N

S

NR

22
Me
Ph

N

S
24

H+
-S

Ph

N

N

Me

NHR
23
Me

Me
N
NMe

H+
-S

Ph

N

N

Me

NM e
25

Với sự có mặt của polyphosphoric acid (PPA), 5-carboxy6-phenyl-2-phenylimino6H-1,3,4-thiadiazin(26) trải qua sự đề sulfu hố để hình thành hợp chất pyrazole trung
gian (27), từ đó tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo[1,5-a,1’,5’d]pyrazin (28).


HOOC

H
N

Ph

S

PPA

H
N

HOOC

-S

NH

N

NPh
27

NHPh

26

H
N
N
PhN

Ph

N
N
H
O
28

O

N
P
h
Ph


Phụ
tḥc vào
các nhóm
thế, 1,3,4thiadiazinc
ó thể bị
xắp xếp lại
thành 2,3đihyđrothi
azole dƣới
dự
thuỷ
phân của
acid.
Trong khi
1,3,4thiadiazinv

ới
mợt
nhóm thế
thơm ở vị
trí sớ 5 thì
tƣơng đới
bền,
2iminohoặc
2alkylimino
-5-methyl6H-1,3,4thiadiazin(
29)
trải
qua sự co
vịng tạo
ra
2aminohoặc
2-

[alkyl
(aryl)
amin
o]-4meth
yl2,3dihyd
ro1,3thiazo
le
(30).

2

R1 R

N 1
NH
H
N
H
N
R2

R2
S NH
+
29

S
30

5
Meth
yl6H1,3,4thiadi
azin(
31)
(R1=
H,
Me,

C
O
O
E
t,

P
h
)
c
ũ
n
g
tr
ải
q
u
2 a
s
ự
N
H c
+
o
v
ị
n
g
k
hi
đ
u
n
n
ó
n

g

v
ới
b
e
n
z
al
d
e
h
y
d
h
o
ặ
c
4
ni
tr
o
b
e
n
z
al
d
e
h

y
d
(
R
2

=H, NO2) trong sự có mặt của
acid, thu đƣợc 2-(benzylideNhydrazino)
hoặc
2-[(4nitrobenzylidene)hydrazino]thi
azole (32).
H

H NH2

3

C

N

N
NH
H

R

R

6

1

S
NH
+

31

2

2

4

2

S

32

NH
N

CH C H
-4-R


2Aminohoặc
2alkylamin

o-5phenyl6H-1,3,4thiadiazin(
33) phản
ứng
với
methyl
iodide thu
đƣợc 2alkylimino
-3-methyl4-phenyl2,3dihydro6H-1,3,4thiadiazin(
34). Hợp
chất 3-thế2-imino-5methyl2,3dihydro6H-1,3,4thiadiazinđ
ƣợc