nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-o-acetyl-β-d-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN



NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-O-

ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ



LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C



H Ni – 2012


ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣

I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-O-
ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên nga
̀
nh: Hoá Hữu cơ
M s: 60 44 27
LUÂ
̣
N VĂN THA
̣

C SI
̃
KHOA HO
̣
C


NGƢƠ
̀
I HƢƠ
́
NG DÂ
̃
N KHOA HO
̣
C
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

H Ni – 2012

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- i -



MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT v
DANH MỤC CÁC BẢNG vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ vii
MỞ ĐẦU 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 3
1.1.1. Cấu trúc sydnone 3
1.1.2. Tính chất của sydnone 5
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone 10
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 11
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 11
1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat v glucosyl isothiocyanat 12
1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat v glucosyl isothiocyanat 14
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 16
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 16
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid 18
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 19
1.5. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 20
Chƣơng 2. THỰC NGHIỆM 24
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- ii -

2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 25
2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone 25
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone 36
2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZIDE 40
2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-galatopyranosyl bromide 40
2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl isothiocyanat 41
2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid 41
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-
ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 42
2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) 43

2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 43
2.3.3. Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 43
2.3.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) 43
2.3.5. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 44
2.3.6. Tổng hợp 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-
β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) 44
2.3.7. Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) 44
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 45
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- iii -

3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 45
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế v các dữ kiện vật lý của chúng 45
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine 46
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone 48
3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế v dữ kiện phổ của chúng 50
3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT 51
3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZID 52
3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-
ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON 54
3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
của 4-formylsydnone thế 54
3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon 55
3.5. THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYL-SYDNONE
(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON . 66
3.5.1. Chuẩn bị mẫu 66
3.5.2. Phương pháp tiến hành 66
3.5.3. Nhận xét 66
3.5.4. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch 68
KẾT LUẬN 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO 73
Tiếng Việt 73
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- iv -

Tiếng Anh 73
PHỤ LỤC 78

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- v -

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

13
C NMR
Phổ cng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C Nuclear Magnetic
Resonance)
COSY

Phổ tƣơng quan

1
H-
1
H (Correlated Spectroscopy)
DMF
Dimethyl fomamid
DMSO
Dimethyl sulfoxide
DMSO-d
6

Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1
H NMR
Phổ cng hƣởng từ hạt nhân proton (
1
H Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC

Phổ tƣơng tác xa
13
C-
1
H (Hetherronuclear Multiple Bond
Coherence)
HRMS
Phổ khi lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC
Phổ tƣơng tác gần

13
C-
1
H (Hetherronuclear Single Quantum
Correlation)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS
Phổ khi lƣợng (Mass Spectrometry)

Đ chuyển dịch hóa học


Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- vi -


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h 45
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h 47
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h 49
Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h 50
Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h 55
Bảng 3.6: Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 56
Bảng 3.7 : Đ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của mt s hợp chất 3-aryl-
4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 60

Bảng 3.8 : Đ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của mt s hợp chất 3-aryl-
4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 63
Bảng 3.9: Tƣơng tác HMBC (
1
H –
13
C xa) của hợp chất 3-(4-methylphenyl)4-
formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon 65
Bảng 3.10: Kết quả thử hoạt tính chng oxi hóa DPPH 68
Bảng 3.11 : Các thông s hóa lý v thông s không gian 70



Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- vii -


DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.1. Sự phân b electron trong phân tử sydnone. 3
Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone 4
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b. 46
Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (3b). 48
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. 49
Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
isothiocyanat……………………………………………………………………….52
Hình 3.5. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. 53
Hình 3.6. Phổ

1
H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
thiosemicarbazid………………………………………………………………… 53
Hình 3.9. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 59
Hình 3.10. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 59
Hình 3.11. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 60
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 1 -

MỞ ĐẦU
Ngy nay, khi khoa học kỹ thuật ngy cng phát triển, cuc sng của con
ngƣời đƣợc cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe v chất
lƣợng cuc sng đ đƣợc cải thiện rõ rêt. Có đƣợc nhƣ vậy, mt phần chính l nhờ
sự phát triển của hóa học, đặc biệt l hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất
có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dƣợc học lm thuc chữa trị
các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng v sức khỏe của con ngƣời, vật
nuôi.
Thiosemicarbazon l mt lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học
đa dạng, nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chng ung thƣ, chng
st rét, ức chế ăn mòn v chng gỉ sét . Các hợp chất thiosemicarbazon đƣợc ứng
dụng rng ri trong nhiều lĩnh vực khoa học khác nhƣ tinh thể học, hóa học đại phân
tử, v ngnh quang electron. Ngoi ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có
khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính
sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngy cng đƣợc quan tâm
nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm
tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính
sinh học cao để có thể ứng dụng đƣợc trong y học v dƣợc học.

Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp v có rất
nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone l hợp chất mesoionic
điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone l họ
đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Mt s
lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng
dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chng vi rút, giảm đau, trừ
giun sán, chng ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích l do
chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc tƣơng đi nhỏ, v sự phân b mật đ
electron trong vòng l không đồng đều. Điều đó có nghĩa l cấu trúc cng hƣởng của
sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học.
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 2 -

Từ khi đƣợc Earl v Mackney tổng hợp vo năm 1935 [9], sydnone đ luôn
nhận đƣợc sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis v Steward đ
đƣa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý v cấu trúc của
sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đ gây chú ý đáng kể qua sự phát
hiện hng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn
thêm nhiều nhóm thế mới vo phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone l chất đầu quan
trọng trong quá trình tổng hợp pyrazole, vì vậy nó đ góp phần đẩy mạnh các nghiên
cứu về phản ứng thế v cng đóng vòng của chúng.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thng liên hợp. Các thiosemicarbazon
của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao l nhờ sự có mặt hợp phần phân cực
của monosaccaride lm các hợp chất ny dễ ho tan trong các dung môi phân cực
nhƣ nƣớc, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate l những hợp chất
quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học nhƣ acid nucleic, coenzyme, trong
thnh phần cấu tạo của mt s virut, mt s vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất
ny không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học m nó còn đóng vai trò
quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của

cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Với hy vọng rằng, mt hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone v thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học v hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vo các nghiên
cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đ tiến hnh lựa chọn
đề ti “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế”

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 3 -

Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
Sydnone[9] l hợp chất đƣợc nghiên cứu rng ri nhất trong s nhóm các hợp
chất dị vòng, do có sự phân b điện tích đi lập trong phân tử m sydnone thƣờng
đƣợc gọi l hợp chất mesoionic. Trong s các sydnone, N-phenyl sydnone nhận
đƣợc sự phân tích kĩ lƣỡng nhất. Mt công thức đúng quy chuẩn không có điện tích
của mt hợp chất mesoionic v điều ny đ gây ra nhiều tranh ci về công thức hợp
lí nhất cho các hợp chất ny. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng
mt vòng thơm mang điện tích dƣơng v mt nguyên tử oxy enolate ngoại vòng:
O
N
-
N
+
O
R
O
+

N
N
O
-
R
O
+
N
N
O
R
O
N
N
O
-
R
O
N
N
+
O
-
R
O
N
N
+
O
R

C
5
O
1
C
4
N
2
N
3
O
6
R
1

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 4 -

Sự phân b electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính toán về
obitan phân tử (hình 1.1). Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đ đƣợc tính
toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoi vòng. Điều ny đƣợc
khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) v (4). Dạng cấu tạo (5)
cho thấy sự biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện
tích âm luôn ở nguyên tử oxi ngoi vòng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon (C
4
) có
dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhƣng nó lại không có những đặc
trƣng về electron m ngƣời ta dự tính (so sánh 2 v 3 với 4 v 5, hình 1.2). Điều ny
còn phức tạp hơn bởi vì H ở C

4
có pKa~18-20, cho thấy sự lm bền của base liên
hợp bởi carbon bên cạnh có dạng nhƣ keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hng
loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm
–1
[14] điều ny cũng ám chỉ
sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.
O
N
N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
1.52
1.37
1.64

1.64
1.41
1.64
-0.88
+0.19
+0.03
+0.03
-0.34
+0.73
-0.71
+0.24
+0.11
+0.21
-0.43
+0.57
-0.35
+0.08
+0.01
+0.35
-0.14
+0.3
2 3
4
5

Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone.
Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N
3
l mt nguyên tử nitro dạng
imine v do đó nó đóng vai trò nhƣ mt nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi

ý ny đ bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang v các cng sự. Giả thiết
cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân b không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận
rằng N
3
v N
4
trung tính, C
4,
O
1,
O
6
tích điện âm trong khi C
5
tích điện dƣơng. Ngoi
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 5 -

ra, họ còn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N
3
v
vòng sydnone. Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp
của các tính chất đƣợc dự đoán ở trên l đúng.
1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Độ bền của sydnone
Nhiều sydnone [10, 16,17] đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể v thƣờng
đƣợc tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt đ phòng,
tuy nhiên mt vi chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy
sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin v sự tách CO
2

. Trên thực tế, tính chất hóa học
ny đ đƣợc tận dụng nhƣ mt phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt
cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy:
N
O
+
N
O
-
N NH
2
1
2

Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đ tiến hnh phân tích
sự phân hủy sydnone v thấy rằng có mt quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể l
do sự tạo thnh của pyrrolidinhydrazin. Mt dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc
phát hiện bởi Puranik v Suschitzky. Việc xử lý mt loạt các dẫn xuất thế N của 4-
bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể:
N
N
O
+
O
-
Br
N
H
NH
N

N
O
R
R

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 6 -

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân b điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa
có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều ny dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:
1) Thế electrophil của vòng thơm
2) Depronton hóa sau đó cng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng
hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vo những đặc tính v
tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng ny.
1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm
+ Acyl hóa trực tiếp
N
N
O
+
OH
O
-
Ar
aceton
BF
3
, Et

2
O
N
O
O
+
O
-
N
CH
3
CH
3
Ar
1
2

Zhang v các đồng nghiệp gần đây đ phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-
Crafts ni phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF
3
,
Et
2
O v aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng ny xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt
đng cao oxocarbeni để tạo ra (2).
Phản ứng acyl hóa trực tiếp đ thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm
thanh (sonication) với acid percloric v anhydrid acetic với mt quy trình xúc tác dị
thể trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị l phản ứng thế
electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thnh sydnone mt lần thế :
O

+
N
N
O
-
R
Ac
2
O, HClO
4
hay K
10
Clay, Ac
2
O, 110 °C
O
+
N
N
O
-
R
O
CH
3

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 7 -

+ Halogen hóa

Mt loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đ đƣợc phát triển.Cho đến
nay, dẫn xuất Cl, Br, I đ đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa
tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp mt dy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic,
CH
3
COONa v nguồn halogen phù hợp:
O
+
N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
XY
XY= Cl
2
, Br
2
or ICl
O
+
N
N
O
-
R
X
O
+

N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
ICl
O
+
N
N
O
-
R
I

Cả N-alkyl v N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp ny
với hiệu suất tt đến rất tt. Phản ứng brom hóa l phản ứng halogen hóa đƣợc
nghiên cứu nhiều nhất của sydnone. Ngƣời ta đ chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của
vòng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy
phenyl.
2. Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp mt phƣơng thức tiện lợi để đƣa vo
hng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng
với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi phản ứng chuyển kim loại v các quá
trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone l tƣơng đi dễ dng v
thƣờng đƣợc tiến hnh với n-Butyl lithi.
O
+
N

N
O
-
R
O
+
N
N
O
-
R
Li
n BuLi, -50 °C

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 8 -

3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Mt vi phƣơng pháp để loại brom khỏi sydnone đ đƣợc phát hiện. Kato v
Ohta tiến hnh nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra
rằng đun nóng hợp chất ny với sự có mặt của Mg kim loại v sau đó dừng phản
ứng bằng nƣớc, tái tạo lại đƣợc sydnone không thế ban đầu, có thể l qua tác nhân
Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện đƣợc bằng
hydrazin monohydrate, NaHS, Na
2
S v Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất không
đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-
phenyl sydnone 1.
Mt cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ brom. Tien đ
phát triển mt phƣơng pháp đƣợc tăng tc bởi sóng siêu thanh v xúc tác bởi Zn để

loại brom khỏi mt loạt các sydnone:
O
+
N
N
O
-
R
Br
O
+
N
N
O
-
R
Zn power
MeOH

Ton b quá trình brom hóa v loại brom đ đƣợc sử dụng nhƣ mt cách để
sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có
thể đƣợc dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đ nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng mt s lớn
các cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thnh công với nhiều điều kiện xúc
tác khác nhau. Cả phƣơng pháp truyền thng v gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thnh
sản phẩm với hiệu suất cao (trong phạm vi đơn giản v thực tiễn). Hơn thế nữa,
Moran đ phát hiện mt phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa v alkynyl hóa trực tiếp
cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I v Br có
thể phản ứng cho hiệu suất cao. Mt nhóm chọn lọc bromoalken cũng đ đƣợc ni

vo vòng thnh công v mt ví dụ về phản ứng ghép ni alkyn trực tiếp diễn ra với
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 9 -

hiệu suất khá.
4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone
C4-carbonyl sydnone gần đây đ đƣợc Shih v cng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt
của CH
3
COONH
4
v CH
3
COOH tạo ra imidazole với hiệu suất cao:
O
+
N
N
O
-
R
1
NH
4
OAc/AcOH
N
N
H
N

O
+
N
O
-
Ar
Ar1
Ar2

Việc đƣa vo mt amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vo sản phẩm
imidazole. Tác giả ny cũng đ chuyển hóa C4 aldehyde thnh clorooxim v nghiên
cứu hoạt tính trong phản ứng cng hợp-đóng vòng của nitril oxide v phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone l phản ứng cng đóng
vòng với alkyn. Quá trình ny tạo ra pyrazole qua phản ứng cng đóng vòng- cng
đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO
2
. Phản ứng ny đƣợc công b lần đầu vo năm
1962 bởi Huisgen, ngƣời đ chỉ ra rằng phản ứng cng hợp-đóng vòng phù hợp với
mt loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ l các chất có
chứa nhóm chức rƣợu, acetal, acyl v ester. Trong những năm gần đây đ có những
sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn
khoa học. Sự quan tâm ny xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ
mt cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học.
Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực ny đ tập trung vo việc nghiên cứu kĩ lƣỡng
hơn phạm vi phản ứng đi với các sydnone v alkyn nhiều nhóm chức hơn v đặc
biệt nhấn mạnh vo kiểm soát chiều hƣớng phản ứng.
Phản ứng cng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hnh với các alkyn
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học

- 10 -

thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với
liên kết ba carbon-carbon . Ví dụ, các chất có đ hoạt đng cao nhƣ dienophil,
dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dng với C4 thế sydnone, v tính chất
ny đ đƣợc tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N
S
N
O
+
O
-
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me
CO
2
Me
N
S
N
CO
2
Me
CO
2
Me

O
+
N
N
O
-
R
I
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me
CO
2
Me
N
N
MeO
2
C
CO
2
Me
I
R

Alkynyl ester không đi xứng có triển vọng l hữu dụng hơn trong tổng hợp
vì chúng cung cấp mt phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của
sản phẩm pyrazole. Thêm nữa, những cơ chất ny cho phép nghiên cứu hƣớng phản
ứng của phản ứng cng đóng vòng của sydnone. Loại cng đóng vòng ny gần đây

đ đƣợc dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn. Đặc biệt, mt dy các
amino acid đ đƣợc cặp vo nhựa Arneba v chuyển hóa thnh các nitrosamin tƣơng
ứng. Phản ứng cng loại nƣớc v cng đóng vòng sau đó tạo ra pyrazole m sau đó
đƣợc giải phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế
aminoacid:
N
H
R
1
R
2
CO
2
H
NaNO
2,
H
2
O
HCl
N
N
R
1
R
2
CO
2

H
O
c
2
O,
O
+
N
N
O
-
R
1
R
2

Phản ứng nitroso hóa theo sau l đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo
ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đi tt. Trong khi đây l phƣơng pháp
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 11 -

phổ biến nhất, mt vi bƣớc phát triển v mt s bƣớc tiến hnh thay thế đ đƣợc
giới thiệu, đáng chú ý l việc dùng TFAA đ thay thế việc dùng (CH
3
CO)
2
O chủ
yếu để tăng tc đ đóng vòng. Turnbull đ miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman v Voaden đ báo
cáo việc sử dụng than củi để cải thiện đ tinh khiết của sản phẩm, điều ny đƣợc

minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không mu (N-phenyl sydnone thƣờng đƣợc
tách ra dƣới dạng tinh thể có mu):
N
H
R
1
R
2
CO
2
H
IAN
DME
N
N
R
1
R
2
CO
2
H
O
TFAA
O
+
N
N
O
-

R
1
R
2

Azarifar đ báo cáo mt vi phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua mt phản
ứng , đó l mt trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:
R
1
NH
CO
2
H
DBH, NaNO
2
Ac
2
O, DCM, 0
-
5 °C
O
+
N
N
O
-
R
1

Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin đc hại v

tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.

1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
Isothiocyanat [29, 31] l nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin
của nhóm –NCS. Đặc tính ny có đƣợc l do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen
có đ âm điện cao nên mang điện tích âm v nguyên tử carbon mang điện tích
dƣơng (Đ âm điện của các nguyên tử N, C v S tƣơng ứng l: 3,04; 2,55 v 2,58).
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 12 -

R N C S
- +

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh đng tấn công vo phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
R N C S
+
HX
R NH C X
S

1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đ tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí peracetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân
cực. Phụ thuc vo khả năng phản ứng của halide v điều kiện phản ứng, nhận đƣợc
hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.

Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức đ no đó thnh
isothiocyanat tƣơng ứng. Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ
có thể chạy theo có chế S
N
1 hay S
N
2. Cơ chế S
N
1 tạo điều kiện cho sự tạo thnh
thiocyanat, hợp chất ny có thể bị đồng phân hoá thnh isothiocyanat. Chẳng hạn,
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isothiocyanat đƣợc điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl bromide phản ứng với bạc
thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất
thiocyanat tƣơng ứng nhận đƣợc từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl
bromide v kali thiocyanat trong aceton:
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H

H
H
H
AcO
AcO
OAc
S C N
AgSCN
KSCN

O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
N=C=S

Đáng chú ý l 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-galactopyranozơ
hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thnh sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 13 -

tri-O-acetyl-2-deoxy--D-galactopyranosyl isothioxy anat, trong phản ứng ny xảy
ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
O

OAc
NH
3
Br
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN
O
H
NHAc
H
H
H
H
N=C=X
AcO
AcO
OAc
O
OAc
NH
3
Cl
H

H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN

Mt phƣơng pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat l bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:
O
OEt
H
H
H
H
H
OMs
SCN
O
OEt
H
H
H
H
H
OMs
NCS


Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-
dietoxycarbonylvinyl)--D-galactopyranosylamin để điều chế glycosyl thiocyanat.
Bƣớc đầu ngƣời ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz),
sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trƣờng
base, với sự có mặt của CaCO
3
trong CH
2
Cl
2
.
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OPh
3
H
NH CH C(OEt)
2
Br
2
(hoÆcCl
2
)

CH
2
Cl
2
CXCl
2
/OH
-
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc
H
NH
3
Br
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc

H
NCX

Khi sử dụng mui kim loại kiềm, ngƣời ta thƣờng dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ l các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat
thông thƣờng.
KSCN
xt
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
N=C=S
AcO
AcO
OAc

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 14 -

Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất
cyanat hay thiocyanat thnh dẫn xuất isocyanat v isothiocyanat. Các xúc tác
chuyển pha thƣờng dùng l dialkyl ether của polyetylen glycol, các ether vòng, các
mui tetraalkyl halide bậc 4. Các mui kim loại kiềm thƣờng đƣợc sử dụng l natri
thiocyanat, kali thiocyanat v amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng ny khá cao,
thƣờng từ 70-80%.
1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tƣơng tự nhƣ các aryl isocyanat v isothiocyanat, các galactosyl isocyanat v
isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong
các dung môi trơ (nhƣ xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong
alcohol tạo thnh các ure v thioure N,N’-thế, phản ứng ny xảy ra dễ dng m
không cần sử dụng xúc tác:
O
H
OAc
H
H
H
H
N=C=S
AcO
AcO
OAc
O
H

OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
NHR
S
R-NH
2

1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid
D-Galactosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tƣơng tự bằng phản
ứng tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L-
alanin methyl ester hydrocloride:
O
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
H
NCX
+

CH
3
CH COOMe
NH
3
+
C
6
H
6
khan
O
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
H
NH
C
X
NH CH
CH
3
COOMe
X= S, O

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 15 -

1.2.3.3. Phản ứng với amid
1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-galactopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng
đƣợc điều chế từ phenacylamin hydrocloride trong môi trƣờng khí trơ:
O
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OH
H
NCX
O
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OH
H
NH
C

X
NH CO-Ph
X= S, O
dung dÞch NaHCO
3
PhCONH
2
. HCl

1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hnh trong môi trƣờng khí trơ với dẫn xuất của
galactopyranosyl isothiocyanat:
O
H
OR
H
H
H
H
N=C=S
RO
RO
OH
CH
3
COCH
2
NH
2
.HCl

NHN
S
Me
O
H
OR
H
H
H
H
RO
RO
OH

1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hnh trong dung dịch hỗn hợp nƣớc-điethylethe, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
O
H
OBz
H
H
H
H
N=C=S
OBz
OBz
OBz
+
ClCH

2
CH
2
NH
2
.HCl
t
0
, 12h
H
2
O-ete
O
H
OBz
H
H
H
H
OBz
OBz
OBz
NH
S
N
O
H
OBz
H
H

H
H
OBz
OBz
OBz
H
N
N
N
S
S
O
BzO
H
H
H
H
BzO
BzO
HOH
2
C

Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học
- 16 -

1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan
Các điamin nhƣ o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tƣơng ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá
của các thioure ny bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl

aminobenzimidazol v N-glycosyl-3-deazapurin tƣơng ứng:
R N C S
NH
2
NH
2
N
NH
2
NH
2
C
NH
2
NH
S
R
N
C
NH
2
NH
S
R
N
H
N
NHR
N N
H

N
NHR
R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl


1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid [9, 30, 31].l hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng
tinh thể mu trắng, có Điểm nóng chảy khoảng 183C v đ tan trong nƣớc khoảng
10%
Thiosemicarbazid có thể điều chế đƣợc từ hydrazin v kali thiocyanat:
HN=C=S
+
H
2
N-NH
2
H
2
N-CS-NH-NH
2

Thiosemicarbazid có thể dễ dng ngƣng tụ với hợp chất carbonyl, sản phẩm
ngƣng tụ sinh ra đƣợc gọi l thiosemicarbazon.
H
2
N-CS-NH-NH
2
+
O=C

R
1
R
2
H
2
N-CS-NH-N=C
R
1
R
2