Luận văn thạc sĩ tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4 dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƢƠNG THANH NGA

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA
HỢP PHẦN ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu
Cơ Mã số : 60440114

Hà Nội – 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƢƠNG THANH NGA

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA
HỢP PHẦN ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ
Mã số :60440114

Cán bộ hƣớng dẫn:

GS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nội - 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, t

c t n cho em

l

c m n ch n thành t

GS. TS N uyễn Đình Thành ao ề tà , tận tình h n dẫn và chỉ b o em trong
suốt th an thực h ện luận văn tốt n h ệp.
Em cũn x n ch n thành c m n các Thầy, cơ t on bộ mơn Hố Hữu C , các
anh chị, các bạn và các em t on phòn Tổn Hợp Hữu C I luôn tạo ều k ện,
ộn v n, t ao ổ và úp ỡ em hoàn thành luận văn tốt n h ệp này.

Hà Nội, thán 1 năm 2017
Học v n

Dƣơng Thanh Nga

1

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
13

: 13carbon C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộn h ởn từ hạt
nhân carbon-13)

DMSO-d6

: Dimethyl sulfoxide được deuteri

hóa Đnc

: Điểm nóng chảy

IR

: Infrared Spectroscopy (Phổ hồn n oạ

) MS

: Mass Spectrometry (Phổ khố l ợn )

C NMR

1

H NMR

δ

:1H-Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộn h ởn từ hạt nh np oton)
: Độ chuyển dịch hóa học


DANH MỤC BẢNG
BẢNG 3.1. Kết quả phổ IR của một số hợp chất ...........................................
...................................2-methylquinolin-4(1H)-on thế…......................................51
BẢNG 3.2. Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất.....................
....................................2-methylquinolin-4(1H)-on thế........................................55
BẢNG 3.3. Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất ....................
.....................................4-cloro-2-methylquinolin-4(1H)-on thế...........................56


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1.Phổ IR của 4-hydroxyquinolin-2-on….................................................44
Hình 3.2.Phổ IR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on….................................45
Hình 3.3.Phổ 1H NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on…......................46
Hình 3.4. Phổ 13C NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on….....................47
Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-propynyloxyquinolin-2(1H)-on….......48
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của 7-methyl-4-propynyoxyquinolin-2-on...................49
Hình 3.7. Phổ 13C NMR của 7-methyl-4-propynyloxylquinolin-2-on….............50
Hình 3.8.Phổ IR của 2-methylquinolin-4-on........................................................52
Hình 3.9.Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on..........................................52
Hình 3.10.Phổ 1H NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on...................53
Hình 3.11. Phổ 13C NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on…..............54
Hình 3.12. Phổ IR của 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin..........................................55
Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin….....................57
Hình 3.14. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin…...........58
Hình 3.15. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin...............59
Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin...............60

Hình 3.17. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin...............61
Hình 3.18. Phổ 1H NMR của Phản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với
propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside….................................................63
Hình 3.19. Phổ C NMR của Phản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với
propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside….................................................64


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

8
10

1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN............................................................ 10
1.1.1. Giới thiệu về quinolin...................................................................... 10
1.1.2. Tính chất của quinolin..................................................................... 10
1.1.3. Tổng hợp quinolin............................................................................ 11

1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ. . .14
1.2.1. Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất...............14
1.2.2. Tính chất hóa học............................................................................. 15
1.2.3. Phản ứng tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất............18

1.2.1. Ho t tính sinh học.......................................................................... 19
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK.............................................. 20
1.3.1. Giới thiệu......................................................................................... 20
1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu...................................................... 21

1.4

Tổng hợp 4-hydroxyquinolin................................................................ 27

1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate......................................................... 27
1.4.2. Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic..........................28
1.4.3. Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted............................... 28
1.4.4. Tổng hợp từ ethyl acetoacetat......................................................... 29

CHƢƠNG 2. PHẦN THỰC NGHIỆM

31

2.1. TỔNG HỢP 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ.............................. 32
2.1.1. Tổng hợp 2, 4-dihydroxyquinolin.................................................... 32
2.1.2. Tổng hợp 7-methyl-2,4-dihydroxyquinolin...................................... 32

2.2. TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾ.................33
2.2.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on........................................... 33
2.2.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on...........................33

2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT β-ENAMIN CỦA ETHYL βANILINOCROTONATE THẾ.......................................................................... 34
2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 2METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ.................................................................... 35
2.4.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4-on..................................................... 35


2.4.2. Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on............................................... 35
2.4.3. Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on............................................... 36
2.4.4. Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-on.................................. 37

2.5. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO 2-METHYLQUINOLIN THẾ 37

2.5.1. Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin................................................. 37
2.5.2. Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin........................................... 38
2.5.3. Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin........................................... 39
2.5.4. Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolin.............................39

2.6. TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾ.............40
2.6. 1. Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin............................................... 40
2.6.2. Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin.......................................... 41
2.6.3. Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin.......................................... 41

2.6. 4. Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolin............................ 41
2.7. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ
VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE........42
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

43

3.1. TỔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ...................43
3.1.1. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on.......................................... 43
3.1.2. Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on..........................44

3.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON
THẾ
47
3.2.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on........................................... 47
3.2.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on...........................47

3.3. TỔNG HỢP CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ.................... 49
3.3.1. Điều chế enamin.............................................................................. 49
3.3.2. Phản ứng đóng vịng các enamin.................................................. 49

3.3.3. Phổ hồng ngoại của các hợp chất của 2-methylquinolon-4(1H)-on
thế
50
3.3.4. Phổ cộng hƣởng từ của các hợp chất của 2-methylquinolon-

4(1H)-on thế.................................................................................................... 52
3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN..............53
3.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN................55


3.5.1. Phổ hồn n oạ các dẫn suất của các hợp chất của 2-metylquinolon-

4(1H)-on thế..................................................................................................... 55
3.5.2. Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,8-dimethylquinolin......................56
3.5.3. Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,6-dimethylquinolin.....................58

3.6. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN VỚI
PROPAGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE...................61
KẾT LUẬN

64

TÀI LIỆU THAM KHẢO

65

PHỤ LỤC

74

MỞ ĐẦU
Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu
cơ trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rựu ethylic. . Ngày nay cùng với
sự phát triển m nh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa
học về tổng hợp các chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm t o ra các hợp
chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các hợp chất có ho t tính
sinh học cao đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này ngày càng trở
nên có ý nghĩa quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn
bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật.
Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của
quinolone với ho t tính sinh học cao. Chẳng h n như chống viêm, kháng nấm,
kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6,17]. . Ngoài ra các dẫn xuất
của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.
Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có ho t tính sinh
học cao. Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn
thêm các nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có ho t tính sinh học đa
d ng phong phú. Một số dẫn xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc
cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp tồn phần
Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các
monosaccharide có chứa dị vịng, trong bản luận văn này, em đã đã tiến hành
nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin, là hợp chất
chìa khố cho các chuyển hố tiếp theo. Để thực hiện mục đích này, luận văn th c sĩ
khoa học của em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+ Tổng hợp một số 2, 4-dihydroxyquinolin thế.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 2, 4-dihydroxyquinolin thế.
+ Tổng hợp một số 2-methylquinolin-4-on thế.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methyl-4-cloroquinolin.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin.

+Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp
phổ cộng hưởng từ h t nhân (1H NMR và 13C NMR).


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN
1.1.1. Giới thiệu về quinolin
Công thức cấu trúc của quinolin như sau:

Công thức phân tử: C9H7N. Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol
Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng
pyridin gắn với nhau với một c nh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu
mỏ hay được chiết ra từ cây cankin. Nhân quinoline là thành phần cấu t o của
alkaloid.
Nó là một chất lỏng hút ẩm, khơng có mùi m nh, nhưng khi tiếp xúc với ánh
sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sơi là
149oC. quinolline ít tan trong nước và hịa tan trong rựu, ether, benzen, carbon
disulfide và nhiều lo i dung môi hữu cơ khác.
Các hợp chất có chứa dị vịng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động
không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng
sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ ho t động rộng, sinh khả dụng tốt.

1.1.2. Tính chất của quinolin
1.1.2.1.

Tính chất vật lý

Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sơi khá cao 257oC và thể hiện tính base.
1.1.2.2. Phản ứng thế electrophil

Trong mơi trường acid m nh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở
d ng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng
benzen [4].
1
0


NO2
1)

N

HNO3/H2SO4

+

0 oC, 30ph
2) Bazo

N

N
NO2

Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vịng pyridin bị mất
ho t hóa.
1.1.2.3. Phản ứng thế nucleophil
Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil m nh và có tính chọn lọc
cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn cơng ưu tiên vào vị trí 2 của
vịng quinolin [4].

NaNH2

N

N

NH2

1.1.2.4. Phản ứng oxy hoá
Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hố thơng thường.
nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hố m nh như KMnO4 /H2SO4 thì quinolin được
chuyển hóa thành acid pyridin-2, 3-dicacboxylic [4].
COOH

[O]
KMnO4/H2SO4

N

N

COOH

1.1.2.5. Phản ứng khử hóa
Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử
m nh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3, 4tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vịng benzen bền hơn
vịng pyridin.
1.1.3. Tổng hợp quinolin
1.1.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes

11


Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-diketon để t o β-

12


eminoenon. Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vịng
dehydrat hóa xảy ra và t o thành vòng thơm quinolin [4].
O

O
R

R

NH2

R
N

R

1.1.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup
Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Sec Zdenko Hans Skraup
(1850-1910). Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và
chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó. Phản ứng đi từ amin thơm
bậc 1 với glycerin với xự có mặt của xúc tác acid sulfuric và 1 chất oxy hoá yếu [4].
OH

HO

OH

NH2

H2 S O 4
130oC

C6H5NH2,

N

1.1.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller
Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và
Wilhelm Miller (1848-1890) tìm ra và là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup
Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin và hợp chất carbonyl không no
(thông thường là andehyd).
R

O
H

N H2

N

R

H

NH2
2CH3CHO

N

CH3

1.1.3.4. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander
Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander
(1857-1923). Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonyl có


chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base.
R

O
X

R

O
R1

+

-2H2O

R2
X

H+

R

R1

N

2

NH2

1.1.3.5. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger
Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche. Đây là phản
ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để t o ra dẫn xuất quinolin-4carboxylic dưới xúc tác KOH và acid.
O

O
+

O

R

HOO

KOH

R2

1

N
H

N

R2

R1

O

O
KOH

H3C
N
H

H3C

COOK

O
H2O

NH2

CH3COCH2OC6H5

H3C

1. 6h
2. H+

COOH
OC6H5
N

CH3

1.1.3.6. Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack
Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do
2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra.
O

1. DMF, POCl 3, 0-50C

CHO


R
NH

CH3

R

2. 80-900C, 16 h

N

Cl

R= alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride (POCl 3)
cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để t o ra ion imin trung
gian và sự thủy phân tiếp theo để t o ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác
nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có
khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ.

1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ
1.2.1. Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin. Là chất rắn màu trắng ít tan
trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác. Nhiệt độ
sôi cao khoảng 340O C, có lợi ích sinh học cao. Hợp chất quinolin-4(1H)-on và
những dẫn xuất của nó có vai trị quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm
hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng
nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim m ch.
Ngoài ra các hợp chất này cịn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối lo n hệ
thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phan liệt, bệnh
Parkinson và Alzheimer.
Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và
một vòng pyridin gắn với nhau bởi 1 c nh, có nhóm thế methyl gắn với nguyên tử
carbon carbon C-2.
O

N
H

CH3

Công thức phân tử: C10H9NO. Khối lượng phân tử: M= 159,18 g/mol


2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn t i ở hai d ng
tautomer như sau:
O

OH

N

N

CH3

CH3
H

1.2.2. Tính chất hóa học
Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả
tính nucleophil và electrophil.
O

NH

E

Nu

CH3

Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia
phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế
nucleophil, còn một bên vòng thơm sẽ tham gia phản ứng thế electrophil
Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở dĩ tham gia được các phản ứng thế
Nucleophin là vì hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on tồn t i ở 2 d ng tautomer
như đề cập ở trên. Do đó mà các tác nhân Nucleophin có thể tấn cơng và thay
thế dần nhóm OH
1.2.2.1. Các Phản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C
Các phản ứng gắn thêm nhóm thế t i vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng
trong việc t o thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on.


Ph
O

O
OH
N

Ph

Ph

+

Pd, H O

CH

2

N
H

3

H

O

Ph

CH

N
H

3

CH

3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF,

xúc tác K2CO3 t o 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on.
O

O

+

H3C

Br

K2CO3, DMF

CH3

o

60 C, 12h

CH3

CH3

N
H

N

CH3

CH3
H

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA t o 3acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on.
O

O
COCH3

CH3COOH/PPA

N
H

CH3

N
H

CH3

Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của
clorofom và NaOH t o 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on.
O

O
CHO

CHCl3
NaOH

N
H

CH3

N
H

CH3

1.2.2.2. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N


Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid
acetic và acid nitric.
O

O
NO2

HNO3/CH3COOH

N
H

CH3

N
H

CH3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid
sulfuric đã thành cơng ở vị trí 6 để t o ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on:
O

O

O2N
HNO3/H2SO4
0 oC

N

H

N

CH3

H

CH
3

1.2.2.3. Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O
Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide,
benzyl bromide hay allyl bromide cùng b c carbonat hoặc kali carbonat t o 4alkoxyl-2-methylquinolin-4(1H)-on:
O

OR

RX, base
N
H

CH3

N
H

CH3

Base: Ag2CO3 hoặc K2CO3
RX: MeI, C4H9Br, CH2=CHCH2Br, …

1.2.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen

Chẳng h n, phản ứng gắn clor hóa được thực hiện bằng cách đun nóng các
quinolon với POCl3:
O

Cl

N


POCl3
N

H

CH3

CH3


Cơ chế phản ứng như sau:
O
OP
Cl

OH

CH 3

P

O Cl Cl

Cl

Cl

Cl

N

H

O

+ Cl

Cl

N

+

CH3

P
HO

3

N

CH

Cl

Cl

1.2.3. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
1.2.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethyl acetoacetat
2-Methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất thế trên vòng benzen của quinolin
được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thế) với ethyl acetoacetat thơng qua
enamin trung gian khi có mặt của acid HCl làm chất xúc tác:

H3C
O

O
HCl

R

NH2

OEt

O
OEt

R
N

CH
3

- EtOH

O

OH

R

R

N
H

CH3

N

CH3

Quá trình vịng hố xảy ra khi đun nóng enamin ở nhiệt độ cao (240−250°C)
trong dung môi trơ, như diphenyl ether. Cơ chế của phản ứng xảy ra như sau:


1.2.3.2. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on
Các tổng hợp dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on Là phản ứng cloro hóa,
được thực hiện cho phản ứng với POCl 3 bằng cách đun hồi lưu cách thủy ở 70 0C
trong một giờ và sau đó xử lý và trung hịa bằng NaOH thu được sản phẩm là chất
rắn màu trắng là chất phản úng cho giai đo n tiếp theo.
Tiếp theo là phản ứng azide hóa là phản ứng sau đó của phản ứng clo hóa, phản
ứng được thưc hiện bằng cách cho phản ứng với NaN 3 trong dung môi DMF được
đun hồi lưu cách thủy ở 80oC trong 12 giờ. Sản phẩm thu được là chất rắn màu
trắng là chất phản ứng cho giai đo n tiếp theo.
Tiếp theo cuối cùng là phản ứng click, phản ứng được thực hiện bằng cách cho
phản ứng với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside.

1.2.1. Ho t tính sinh học
Các hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ có ho t tính
sinh học cao như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc
diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim m ch. Ngoài ra các hợp chất này cịn có tác
dụng chọn lọc với các bệnh lý rối lo n hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ,

động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer.
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
1.3.1. Giới thiệu
Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu m ch, ph n ứn cl ck, dẫn
đến sự t o thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu ý. Dị vịng
1,2,3-triazol có những tính chất hố học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được
quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách m nh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước
cũng như ở quốc tế [19,20]. Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng,
từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu 2O và CuO, hoặc ở d ng tự do, phức chất,
hoặc được mang trên các chất mang khác nhau. Người ta đã sử dụng phản ứng này
trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học
(các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và
trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các vòng
carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này cho các
carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23], đặc biệt là việc sử dụng phản
ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và
disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến.
Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và
propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực
hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng. Hợp phần dị vịng có thể là,
quinolin và pyran. Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được
nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung mơi xanh và chất lỏng ion làm dung
mơi hoặc đóng vai trò làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion). Các chất xúc tác như
đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở d ng tự do hoặc trên chất mang
(than ho t tính), ZnO- CuO, …sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để
tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phần monosaccharide và các dị
vòng quinolin và pyran.

2
0


1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu
Hố học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và đang
được nghiên cứu một cách rộng rãi. Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các nhóm
chìa khố vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25]. Nhiều lo i phản ứng
quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều hợp chất của
chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất trong số này
thể hiện ho t tính sinh học đáng chú ý.
Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ, từ
việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P. Griess, vào năm 1866 [26], song cho
đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27]. Vào năm
1893, A. Michael đã phát hiện sự t o thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản
ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28]. Người ta nhận
thấy rằng sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn
đầu m ch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29]. Sự t o thành này
của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click
reaction) [20,22]. Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích
sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker
(các chất được dùng để t o ra những bộ phận nhân t o trong cơ thể, gắn trực tiếp
vào các mô sống). Các ứng dụng in vivo trong mơi trường nước là có thể thực hiện
được. Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các cơng cụ mới này của
hóa học azide [15]. Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vịng hố 1,3lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34]. Theo định nghĩa
chung và sự phân lo i, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargylallenyl [35]. Sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với
các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36,
37].
Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan tâm
trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh ho t

[38,40]. Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn
của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp.
21