ĐỀ CƯƠNG dược ĐỘNG học (ĐÁP ÁN)

GIỚI HẠN ÔN TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC LỚP D116 K9
Phần 1: Lý thuyết
Câu 1: Trình bày các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng tế bào.
Trả lời:

1. Cơ chế khuếch tán thụ động
⮚ Nguyên lý cơ bản: Với các chất có bản chất acid yếu hoặc base yếu, khả năng khuếch tán phụ thuộc vào
hằng số phân ly (pKa) tuân theo phương trình Henderson – Hasselbach:

− Với các acid yếu :
− Với các base yếu:
− Theo phương trình:
+ Các chất có bản chất acid yếu nếu muốn hấp thu tốt cần mơi trường có pH nhỏ hơn pKa nhưng
nếu muốn bài xuất tốt lại cân mơi trường có pH lơn hơn pKa.

+ Các chất có bản chất base yếu nếu muốn hấp thu tốt cần mơi trường có pH lớn hơn pKa nhưng
nếu muốn bài xuất tốt lại cân môi trường có pH nhỏ pKa.

⮚ Đặc điểm
− Đây là phương thức vận chuyển chính.
− Theo gradient nồng độ nghĩa là chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nới có nồng độ thấp.
− Không cần năng lượng, không cần chất mang, khơng đặc hiệu, khơng bão hịa, khơng cạnh tranh.
⮚ Điều kiện
− Hệ số lipid/nước cao:
+ Tan trong nước để tiếp cận được màng.
+ Tan trong lipid để qua được lớp phospholipid kép.
− Ở dạng tự do không liên kết với protein huyết tương
− Dạng khơng ion hóa (phân tử) ở pH môi trường
⮚ Ứng dụng: Giải độc phenol barbital bằng cách kiềm hóa nước tiểu (truyền tĩnh mạch Natri bicarbonat
NaHCO3).

2. Lọc
⮚ Đặc điểm: Thuốc được vận chuyển theo các kênh protein.
⮚ Điều kiện:
− Những thuốc vận chuyển theo cơ chế này là những chất tan trong nước.
− Phân tử lượng nhỏ (<100)
− Khả năng qua màng phụ thuộc 3 yếu tố:
+ Kích thước phân tử nhỏ.
+ Áp lực thủy tinh 2 bên màng (áp lực lọc).
1


+ Kích thước lỗ lọc.
⮚ Lưu ý:
− Khả năng lọc mạnh nhất ở màng cầu thận vì tại đây áp lực lọc rất cao và kích thước lỗ màng lớn
hơn các tổ chức khác.

− Mạng mao mạch cũng có khả năng lọc tốt với nhiều chất còn màng tế bào có sức lọc kém hơn cả.
− Lọc khơng được coi là khuyếch tán vì khả năng thấm ở đây có tính chọn loc cao do tính đa dạng
về đường kính của kênh, về hình dáng, về diện tích ở mặt trong kênh

3. Vận chuyển tích cực:
⮚ Điều kiện: Thuốc qua màng nhờ gắn vào protein ở màng tế bào:
− Protein sau khi gắn thuốc, biến dạng và đẩy thuốc qua các kênh.
− Protein vận chuyển được gọi là chất mang.
⮚ Đặc điểm:
− Có tính đặc hiệu: Chất mang chỉ có thể gắn với một số loại thuốc nhất định → thuốc chỉ được hấp
thu ở một số vị trí nhất định.

− Có tính bão hịa: Lượng chất được vận chuyển phụ thuộc vào số lượng chất mang trên bề mặt
màng.

− Có tính cạnh tranh: Các chất có cấu trúc hóa học tương tự nhau có thể gắn vào cùng một loại
chất mang.

− Có thể bị ức chế bởi một chất hóa học nào đó, ví dụ rượu làm giảm khả năng vận chuyển của
vitamin B1.

− Cần năng lượng:
+ Vận chuyển tích cực nguyên phát:

o Khi năng lượng cần cho quá trình vận chuyển lấy từ ATP.
o Chất được vận chuyển đi từ nơi có nồng độ thấp đến nơi có nồng độ cao.
o VD: acid amin, các nguyên tố vi lượng hay đa lượng (chất khoảng),…
+ Vận chuyển tích cực thứ phát:

o Khi năng lượng được lấy từ bậc thang nồng độ (thế năng).
o Chất được vận chuyển đi từ nơi có nồng độ thấp đến nơi có nồng độ cao.
o VD: Na+ vận chuyển qua màng nhờ chất mang và thường đi cùng glucose.

2


Câu 2: Trình bày đặc điểm hấp thu thuốc qua đường uống. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu
thuốc qua đường uống và ý nghĩa trong điều trị.
* Trình bày đặc điểm hấp thu thuốc qua đường uống:

− Hấp thu thuốc qua đường uống chịu nhiều yếu tố ảnh hưởng hơn so với các đường đưa thuốc khác vì
đây là đường đưa thuốc có sự hao hụt thuốc nhiều nhất trước khi thuốc đạt đến được vòng tuần hoàn
chung.

− Khi đưa thuốc qua đường uống, hai vị trí hấp thu chủ yếu là dạ dày và ruột non.
⮚ Tại dạ dày:
− Cơ chế hấp thu: khuếch tán thụ động.
− Tỷ lệ hấp thu ít, hạn chế.
− pH 1-2 → Chỉ thuốc có bản chất acid mới được hấp thu.
− Niêm mạc dày, chủ yếu là niêm mạc tiết, khe hở giữa các tế bào biểu mô hẹp.
− Ít mạch máu, tốc độ tưới máu ít.
− Diện tích tiếp xúc bé ~ 1 m2
− Thời gian lưu ngắn.
⮚ Tại ruột non:
− Cơ chế hấp thu: mọi cơ chế hấp thu như khuếch tán thụ động, vận chuyển tích cực,…
− Là nơi hấp thu chính, chủ yếu với các thuốc dùng theo đường uống
− Dài pH rộng:
+ Tá tràng: pH 5-6 → pH acid yếu.
+ Hỗng tràng: pH 6-7→ pH trung tính.
+ Hồi tràng: pH 7-8→ pH kiềm yếu.
−
−
−
−
⮚
−
−
−
−
−
−
−

Niêm mạc mỏng, nhiều nhung mao, vi nhung mao, van ngang hình liềm.

Hệ thống mạch máu phong phú, đặc biệt ở mạch mạc treo ruột, tốc độ tưới máu lớn 1 lít/phút.
Diện tích tiếp xúc lớn ~ 200 m2 , dài 5-7 m .
Thời gian lưu dài + nhu động ruột → Tăng diện tích tiếp xúc
Tại ruột già:
Cơ chế hấp thu: khuếch tán thụ động
Hầu như thuốc không hấp thu tại đây
pH 5,5-7.
K có nhung mao, vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa.
Lưu lượng máu nhỏ.
Diện tích tiếp xúc nhỏ.
Thời gian lưu dài, thích hợp hấp thu thuốc ít tan, thuốc giải phóng kéo dài.

* Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua đường uống và ý nghĩa điều trị:

3


1. Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử
− Những thuốc ở dạng phân cực thường khó qua màng, ví dụ:
+ Kháng sinh nhóm aminosid: amikacin, gentamicin, neomycin,…
+ Kháng sinh nhóm beta-lactam: cefazolin, cefotaxim, cetazidim,…
+ Kháng sinh khác: Vancomycin, teicoplanin.
− Ý nghĩa điều trị: Những thuốc này hấp thu kém do tồn tại dạng phân cực trong môi trường dịch ruột (hấp
thu chỉ 0,1-14%), vì vậy chỉ có dạng tiêm.

2. Ảnh hưởng của pH dịch vị
− Độ phân ly của các chất có bản chất acid yếu và kiềm yếu tuân theo phương trình Handerson Hasselbach.

− Nồng độ thuốc trong máu khác nhau tương ứng với pH khác nhau tại vị trí hấp thu thuốc.
− Ý nghĩa điều trị:

+) Tại dạ dày, pH acid là điều kiện cẩn thiết để một số thuốc có thể hấp thu được khi xuống ruột như sắt,
griseofulvin...

+ Khi dùng đồng thời thuốc vời các chất giảm tiết HCI dịch vị có thể gây giảm hấp thu
+ pH acid giúp các thuốc có bản chất acid yếu thành dạng phân tử, dễ qua màng hơn .
+ pH acid tại dạ dày làm tăng khả năng hoà tan của một số thuốc có bản chất kiểm nhờ đó
khả năng hấp thu tại ruột sẽ thuận lợi hơn.
+) Mặt trái của độ acid tại dạ dày:

+ Phá huỷ một số thuốc kém bền trong môi trường acid
VD: ampicilin, erythromycin..

+ Một số thuốc sẽ chuyển sang dạng ion hoá có thể gây bất lợi cho hấp thu.
VD: các chất chẹn bơm proton (omeprazol, pantoprazol)

3. Ảnh hưởng của độ tháo rỗng dạ dày
− Ruột non đều là vị trí hấp thu thuận lợi nhất, do đó tháo rỗng dạ dày có vai trị hết sức quan trọng liên
quan đến thời gian xuất hiện tác dụng và cường độ tác dụng của thuốc.

− Việc kiểm soát độ tháo rỗng dạ dày do đó là khâu quan trọng trong sử dụng thuốc theo đường uống.
− Thực chất tuy thuốc có hấp thu tại dạ dày nhưng với tỷ lệ không đáng kể so với tại ruột non và nên coi dạ
dày là "túi" chưa thuốc chuẩn bị cho việc hấp thu tại ruột.

− Ý nghĩa điều trị:
+ Metoclopramid là chất làm tăng nhu động đạ dày -ruột, tăng sự tháo rỗng dạ dày nên tạo thuận
lợi cho sự hấp thu acetaminophen (paracetamol) tại ruột;

+ Propanthelin làm giảm nhu động ống tiêu hoá nên thuốc ứ lại đa dày lâu làm giảm tốc độ và mức
độ hấp thu.

4. Tác động của các enzym ruột đến hấp thu thuốc
− Thành ruột có nhiều enzym tham gia vào các phản ứng như liên hợp (sulfonic, glucuronic), oxi hoá - khử,
thuỷ phân..

4


− Các thuốc chịu tác động của enzym có thể chuyển thành dạng hoạt tính hoặc ngược lại: bị mất hoạt tính.
− Ý nghĩa điều trị:
+ Enzym ruột cũng là yếu tố được lợi dụng trong công nghệ tổng hợp thuốc: một số chất khả năng qua
màng kém như ampicilin được tổng hợp đưới dạng ester như pivampicilin, sultamicin,.. => Tăng tác dụng
dược lý.

+ Do tác động của hệ enzym ở thành ruột, nhiều thuốc xẩy ra tương tác qua cảm ứng hoặc ức chế enzym,
dẫn đến thay đổi tỷ lệ thuốc được hấp thu.
VD: Các chẹn Ca++ (nifedipin, felodipin) bị phá hủy một phần bởi cytocin P.450 ở thành ruột. Khi uống
nước ép bưởi (bioflavonoid) gây kìm hãm cytocin P.450 ở thành ruột => tăng nồng độ thuốc 2-4 lần =>
gây nguy cơ quá liều thuốc chẹn Ca++
Câu 3: Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phân bố thuốc.

1. Liên kết của thuốc với protein huyết tương.
− Sau khi vào vịng tuần hồn, một phân thuốc được liên kết với protein- huyết tương (albumin hoặc
globulin). Protein được coi như là con thuyền chở thuốc đi khắp cơ thể.

− Thuốc khi ở trạng thái liên kết với protein huyết tương sẽ dễ dàng được vận chuyển trong máu.
− Tuy nhiên, ở dạng liên kết, thuốc không có tác dụng dược lý, chỉ dạng tự do với có tác dụng dược lý
− Tỷ lệ liên kết với protein- huyết tương tùy theo ái lực của từng thuốc.
+ Những thuốc có tỷ lệ liên kết mạnh > 80% với protein-huyết tương nếu dùng đồng thời sẽ có xu
hướng đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết làm nồng độ trong máu
=> Tăng tác dụng hoặc độc tính.

VD: aspirin, diazepam, phenytoin, ..

+ Những thuốc có ty lệ protein – huyết tương thấp hơn bình thường do sinh lý (trẻ em) hoặc mắc
bệnh làm giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, bệnh thận hư, bệnh xơ gan…), tỷ lê
thuốc được liên kết có thể bị giảm dẫn
=> Tăng dạng tự do, tăng độc tính.

+ VD: Uabain, Lithi,…
− Các protein huyết tương liên kết với thuốc:
+ Albumin (bình thường 3,5-5,0 g/dL) liên kết với các thuốc có bản chất acid.
+ Alpha 1-acid glycoprotein (bình thường 0,03=3-0,1 g/dL): Liên kết với hầu hết các thuốc có bản
chất bsse.

+ Lipoprotein liên kết với các thuốc có bản chất base.
− Một số trạng thái bệnh lý dẫn đến sự thay đổi protein huyết tương.
− VD:
+ Ở bệnh nhân xơ gan, bỏng, suy thận,… albumin giảm.
+ Ở bệnh nhân phẫ thuật, chấn thương,… glycoprotein tăng.
2. Liên kết thuốc với protein của tổ chức
5


− Thuốc được vận chuyển vào tổ chức nhờ khả năng vượt qua các hàng rào sinh học, từ đây thuốc sẽ phát
huy tác dụng, được dự trữ hoặc đào thải ra ngoài cơ thể.

− Tại tổ chức, thuốc được gắn vào protein đặc hiệu gọi là receptor (thụ thể).
− Sau khi thuốc gắn vào receptor , tạo ra 2 loại phức:
+) Phức hợp có tác dụng dược lý (nghĩa là tạo được luồng kích thích gây hiệu lực). Đây là khâu đầu tiên khởi
phát tác dụng và cơ chế tác dụng đặc hiệu của mọi thuốc đều xảy ra nhờ quá trình này.
+) Phức hợp ngăn cản tác dụng dược lý của một chất trung gian hóa học có sẵn trong cơ thể hoặc của một

thuốc.

3. Độ tưới máu của tổ chức cơ quan.
− Sự phân bố mạch máu tại cơ quan là một trong những yếu tố liên quan đến khả năng phân bố của
thuốc.

+ Những cơ quan có mạng lưới mạch máu dày, được tưới máu nhiều nên lượng thuốc tập trung tại
đây nhiều tương đương với lượng thuốc trong huyết tương (trừ não do khả năng cản trở của
khả năng thấm của hàng rào máu não với một số thuốc).

⇨ Thời gian điều trị ngắn.
VD: Tim, phổi, gan, thận

+ Ngược lại, những cơ quan có mạng lưới mạch máu mỏng, được tưới máu ít thì nồng độ thuốc tại
các cơ quan thấp hơn lượng thuốc trong huyết tương nhiều

⇨ Thời gian điều trị dài hơn.
VD: Xương, gân, sụn, móng,…

4. Khả năng qua màng sinh học tại tổ chức phân tử thuốc.
− Quá trình thâm nhập của thuốc vào tổ chức bị cản trở bời hàng rào sinh học của màng tế bào tại tổ chức.
− Để vào được dịch não tủy hoặc nào, thuốc phải vượt qua những rào cản sau.
+ Hàng rào bảo vệ thần kinh trung ương:
o Hàng rào máu não
o Hàng rào máu-dịch não tủy.
+ Hàng rào bảo vệ gan.
+ Hàng rào bảo vệ cơ tim.
+ Hàng rào bảo vệ tụy.
− Với những hững hàng rào rất lỏng lèo: gan, thận, tụy tạng, lách … => Việc xâm nhập của thuốc là thuận
lợi

− Một số tổ chức lại có hàng rào cản trở rất nhiều sự thấm thuốc. VD: hàng rào thần kinh trung ương.
− Khi điều trị bệnh tại các tổ chức khó thấm thuốc, liều thuốc thường cần cao hơn và nếu có thể thì tận
dụng đương đưa tại chỗ.
VD: Điều trị viêm màng não do nhiễm khuẩn G (-) nặng, kháng sinh aminosid được tiêm thẳng vào ống
sống.

6


Câu 4: Trình bày các giai đoạn chuyển hóa thuốc qua gan. Phân tích 4 yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa
thuốc: tuổi, di truyền, suy gan và tương tác thuốc.
* Các giai đoạn chuyển hóa thuốc qua gan:
Để bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể, một số thuốc phải trải qua giai đoạn chuyển hóa qua gan. Sau khi bị chuyển
hóa, chất tạo thành ở dạng dễ tan trong nước hơn nên thuận lợi cho việc bài xuất ra ngồi qua nước tiểu hoặc
qua mật.
1. Chuyển hóa thuốc qua pha I

− Hệ enzym chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc chủ yếu là cytocrom P450.
− Các phản ứng chính:
+ Phản ứng oxy hóa.
+ Phản ứng khử
+ Phản ứng thủy phân.
− Kết quả:
+ Trong đa số trường hợp, chất tạo thành mất hoặc giảm hoạt tính.
+ Tuy nhiên có trường hợp chất chuyển hóa mới có tác dụng dược lý hoặc có độc tính cao hơn chất
mẹ.

− VD:
+ Chất chuyển hóa của Meperidin là Nor-mepreridin có độc tính gây co giật.

+ Chất chuyển hóa của phenacetin là paracetamol có tác dụng dược lý là hạ sốt, giảm đau.
2. Chuyển hóa thuốc qua pha II.

− Hệ enzym chịu trách nhiệm chuyển hoa thuốc là hệ enzym liên hợp: glucuronic, sulfuric, acetic..
− Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp.
− Kết quả:
+ Các sản phẩm sau khi liên hợp trở nên phân cực hơn, dễ tan trong nước hơn và thường được bài
xuất ra ngoài theo nước tiểu hoặc đổ vào mật rồi ra ngoài theo phân.

7


+ Có những thuốc trải qua qua trình chuyển hóa rất phức tạp có sản phẩm chuyển hóa có tác dụng
dược lý, tác dụng kéo dài hơn, ít ảnh hưởng đến gan hơn.

− Ứng dụng:
+ Oxazepam, lorazepam được lựa chọn làm thuốc an thần cho người cao tuổi vì chỉ chuyển hóa
qua pha II nên ít ảnh hưởng đến chức năng gan hơn diazepam và clodiazepoxid.

+ Loại trừ một số thuốc mà sản phẩm chuyển hóa trung gian có độc tính cao và thay thế vào đó là
thuốc an tồn hơn :Phenacetin thay thế bằng paracetamol.
* Phân tích 4 yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc: tuổi, di truyền, suy gan và tương tác thuốc.
1. Tuổi

− Lứa tuổi có ảnh hưởng đến chuyển hóa gan là trẻ nhỏ và người cao tuổi vì hoạt tính men chuyển hóa
thuốc của gan:

+ Ở trẻ em: chưa phát trển đầy đủ.
+ Ở người cao tuổi: bị suy giảm.
− Nhìn chung, tốc độ chuyển hóa thuốc ở hai đối tượng này chậm hơn ở tuổi trưởng thành nên:

+ Kéo dài thời gian tồn tại của các dạng thuốc cịn hoạt tính trong máu.
+ Nếu không hiệu chỉnh lại liều lượng hoặc khoảng cách đưa thuốc thì dễ dẫn đến ngộ độc với một
số thuốc.
2. Di truyền

− Yếu tố di truyền thể hiện khả năng chuyển hóa thuốc liên quan đến chủng tộc
+ Với một số thuốc, khả năng chuyển hó thuốc của người châu Á chậm hơn người châu Âu.
+ Ví dụ:
▪ Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ omeprazol ở người châu Á có thể cao gấp 4 lần
so với người da trắng.

▪ Ảnh hưởng của di truyền đến typ enzym chuyển hóa thuốc cũng đúng với thuốc chống lao
isoniazid và nhiều thuốc khác

− Đặc điểm này cần được lưu ý khi tính liều lượng thuốc hoặc khả năng găọ ADR và độc tính.
3. Suy gan

− Sự tổn thương gan mà nguy hiểm nhất là xơ gan làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng
độc tính của nhiều thuốc

− Sự tổn thương chức năng gan làm suy giảm chức năng gan dẫn tới:
+ Giảm khả năng chuyển hóa thuốc
+ Giảm sản xuất protein.
+ Giảm khả năng sản xuất và bài tiết mật.
− Những biến đổi này ảnh hưởng rõ nhất đến sự bài xuất thuốc qua gan.
4. Tương tác thuốc

− Tương tác thuốc gặp phải khi phối hợp các thuốc chuyển hóa qua gan.

8

+ Các thuốc có hệ số chiết xuất qua gan (E H<0,3) rất nhạy cảm với hiện tượng ức chế hoặc cảm ứng enzym
gan. Nếu các thuốc dùng đồng thời với chúng có ảnh hưởng lên hoạt tính của enzym gan (cảm ứng hay
ức chế) thì cũng có nghĩa là làm thay đổi lượng thuốc bị chuyển hóa khi qua gan.
VD: Diazepam, phenytoin, wafarin, Theophyllin…

+ Một số thuốc làm tăng khả năng chuyển hóa thuốc phối hợp với chính nó dẫn đến hậu giảm nồng độ của
thuốc trong huyết tương như: phenobarbital, phenytoin, spironolacton, rượu, thuốc lá.
Ví dụ: Sự giảm hiệu quả điều trị của theophyllin ở người nghiện thuốc lá.

+ Một số thuốc gây ức chế enzym cuyển hóa thuốc ở gan dẫn tới tăng nồng độ của thuốc phối hợp.
Ví dụ: Cimetidin làm tăng nồng độ của nifedipin dẫn đến tăng nguy cơ quá liều thuốc chống tăng huyết
áp.

− Cần lưu ý khi phối hợp thuốc cần chú ý để tránh các tương tác bất lợi gây thay đổi hiệu quả điều trị.

Câu 5: Trình bày 3 cơ chế thải trừ thuốc qua thận. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng và ý nghĩa của đường thải
trừ này trong điều trị.

− Bài xuất qua thận là đường thải trừ chính với hầu hết các thuốc. Có 3 cơ chế bài xuất thuốc qua thận là:
+ Lọc qua cầu thận
+ Tái hấp thi ở ổng thận theo cơ chế khuếch tán thụ động
+ Vận chuyển tích cực ở ống thận.
1. Lọc qua ống thận
− Đặc điểm: Theo cơ chế này thuốc vận chuyển qua màng lọc.
− Các yếu tố ảnh hưởng:
+ Kích thước của phân tử thuốc và kích thước lỗ màng:
o Các thuốc có phân tử lượng lớn khơng qua màng trong điều kiện bình thường.
o Khi màng lọc bị viêm, sự xuất hiện của protein trong nước tiểu cũng là dấu hiện cho thấy

các phân tử lớn có thể lọt qua.

+ Áp lực lọc:
o Khi suy thận áp lực lọc giảm dẫn tới khả năng thanh lọc thuốc giảm.
o Áp lực lọc cũng phụ thuộc vào sự chênh lệch nồng độ thuốc ở hai bên màng.
− Ý nghĩa trong điều trị:
+ Để đánh giá mức độ lọc cầu thận, người ta sử dụng độ thanh thải creatinin. Độ thanh thải
creatinin bình thường 120ml/phút.

+ Các thuốc thải trừ nhiều bằng lọc ở cầu thận:
o Digoxin, procainamide
o Thuốc lợi tiểu
9


o Kháng sinh aminosid
2. Tái hấp thu ở ống thận
− Đặc điểm:
+ Đây là quá trình vận chuyển ngược từ nước tiểu vào máu gây giảm thải trừ thuốc.
+ Cơ chế khuếch tán thụ động: Vận chuyển thuốc qua màng sinh học.
+ Xảy ra với các thuốc có bản chất là acid yếu hoặc base yếu.
− Các yếu tố ảnh hưởng:
+ pK của phân tử thuốc.
+ pH nước tiểu.
− Ý nghĩa trong điều trị: Dùng NSAID đồng thời với antacid, nước tiểu sẽ kiềm hơn bình thường và
các thuốc sẽ bài xuất nhanh hơn do các thuốc NSAID có bản chất là acid yếu sẽ được tái hấp thu
nhiều khi nước tiểu có pH thấp và ngược lại.

3. Thải trừ vận chuyển tích cực ở ống thận:
− Đặc điểm: Vận chuyển tích cực được thực hiện nhờ chất mang ở ống thận.

− Yếu tố ảnh hưởng chính: Sự tranh chấp chất mang. Đây là tương tác giữa các thuốc thải trừ chất
mang.

− Ý nghĩa trong điều trị:
+ Phối hợp ampicillin với probenecid để điều trị bệnh lậu.
▪ Trong trường hợp này, propenecid đã đẩy penicillin ra khỏi chất mang và do đó
ngăn cản q trìn bài xuất của penicillin => Hậu quả kéo dài thời gian bán thải cả
kháng sinh này từ 45 phút lên 79 phút.

▪ Hiện này ít dùng vì có các nhóm thuốc hiệu quả hơn.
+ Tránh:
▪ Phối hợp probenecid–nitrofurantoin
▪ Phối hợp probenecid–methotrexat
( vì probenecid cạnh tranh chất mang trong thải trừ với nhiều nhóm thuốc khác
nhưng việc kéo dài thời gian bài xuất nhiều khi dẫn đến tăng độc tính).

10


Câu 7: Những thay đổi dược động học trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan – thận.
* Những thay đổi dược động học trên bệnh nhân duy giảm chức năng gan.

1. Sinh khả dụng (F%)
− Sinh khả dụng của các thuốc tự bị chuyển hóa qua vịng tuần hồn đầu (1st pass) bị thay đổi do:
+ Sự giảm sút dòng máu qua gan
+ Sự giảm sút khả năng chuyển hóa thuốc tại gan.
− Hai yếu tố này làm giảm tỷ lệ thuốc bị phá hủy khi qua vòng tuần hoàn đầu (1 st pass) dẫn đến sự tăng
sinh khả dụng của những thuốc chịu sự khử hoạt mạnh khi qua vịng tuần hồn đầu,
Ví dụ: propranolol, morphin, nitroglycerin…làm tăng nguy cơ quá liều.

− Nguy cơ quá liều tăng nếu gặp thêm tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa với một thuốc gây kìm hãm
cytocrom P450.

2. Thể tích phân bố (Vd)
− Hậu quả của việc giảm tổng hợp protein tại gan, trong đó có albumin và globulin-những hợp phần liên
kết thuốc, sẽ làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do dẫn đến tăng thể tích phân bố của những thuốc có tỷ lệ
liên kết của protein cao.

− Thể tích nước ở dịch ngoại bào cũng tăng nếu có ứ trệ tuần hoàn ở tinh mạch cửa (đặc biệt trong xơ
gan), điều này dẫn đến tăng thể tích phân bố của các thuốc tan nhiều trong nước

− Nói chung, Vd của nhiều thuốc sẽ tăng ở bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên ảnh hưởng tới điều trị chỉ xảy ra
ở bệnh nhân xơ gan nặng.

3. Độ thanh thải quan gan (Clearance_Gan, CLH)
− Các yếu tố ảnh hưởng tới ClH bao gồm:
+ Lượng thuốc chuyển hóa qua gan sau từng đơn vị thời gian.
+ Tỷ lệ liên kết protein của thuốc.
+ Hoạt tính của enzym gan (được đo bởi clearance nội tại).
− Các thông số này liên hệ với nhau trong cơng thức:
− Trong đó:
ClH: Clearance gan.
Fu: Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do.

11


Cli: Clearance nội tại.
QH: Lưu lượng dòng máu qua gan.
EH: Hệ số chiết xuất của thuốc tại gan.

− Sự tổn thương chức năng gan ảnh hưởng rõ nhất đến sự bài xuất thuốc qua gan. Tuy nhiên, mức độ ảnh
hưởng nhiều hay ít phụ thuốc vào hệ số chiết xuất của thuốc qua gan.

+ Những thuốc có EH > 0,7 ít ảnh hưởng đến khả năng lọc sạch thuốc ở gan
VD: Lidocain, Morphin, Pethidin,..

+ Những thuốc có EH < 0,3 ít chịu ảnh hưởng của vịng tuần hồn đầu qua gan.
VD: Diazepam, Phenytoin, Theophyllin,…

4. Thời gian bán thải
− Ở bệnh nhân suy gan là chức năng tế bào gan giảm, dẫn tới:
+ Giảm độ thanh thải thuốc qua gan (ClH).
+ Giảm khả năng sản xuất và bài tiết mật (ClH).
+ Giảm sản xuất protein → tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do
− Công thức:
− Sự biến đổi t1/2 phụ thuộc vào Vd và Cl T. Cả 2 thông số này đều thay đổi: trong đa số trường hợp Cl H
giảm, Vd tăng (đặc biệt ở bệnh nhân suy gan nặng); do đó t1/2 thường tăng.
* Những thay đổi thơng số dược động học ở người duy giảm chức năng thận.

1. Sinh khả dụng (F%)
− Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ thể bị phù. Trạng thái bệnh lý này ảnh hưởng đến sinh
khả dụng của các thuốc dùng theo đường tiêm bắp và tiêm dưới da.

− Ngược lại, với thuốc đưa theo đường uống, tổn thương chức năng thận có thể làm tăng sinh khả dụng
của thuốc (first-pass) như propranolol, verapamil, các hormon… Hậu quả là do bão hòa khả năng phá
hủy thuốc của gan, do nồng đô thuốc trong máu răng cao do ứ trệ tuần hồn.

2. Thể tích phân bố (Vd)
− Một số tổn thương bệnh lý ở thận gây giảm lượng albumin trong huyết thanh, thay đổi cấu trúc một số

protein trong huyết tương.

− Ngoài ra, một số chất nội sinh bị ý trệ cũng là nguyên nhân cạnh tranh với thuốc trong liên kết với
protein huyết tương, làm tăng thuốc ở dạng tự do.

− Hậu quả: Sự tăng thể tích chất lỏng ở ngoại bào cộng với tăng nồng độ thuốc tự do dẫn đến tăng thể tích
phân bố (Vd) của nhiều thuốc.

− Tuy nhiên, quy luật này không đúng với mọi loại thuốc và trong một số trường hợp suy thận lại giảm thể
tích phân bố.

3. Độ thanh thải qua thân (Clearance renal – ClR)
− Tổn thương thận rất ít ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc tại gan.

12


− Sự ứ trệ các chất chuyển hóa khi suy thận có thể dẫn tới việc tăng bài xuất nhiều ở dạng này như
oxazepam, diflunisal…

− Ảnh hưởng đến độ thanh thải thuốc qua thận, hậu quả là giảm ClR.
4. Thời gian bán thải (t1/2)

− Các thuốc bài xuất qua thận trên 50% ở dạng cịn hoạt tính có t 1/2 tăng rõ rệt khi sức lọc cầu thận < 30
ml/ph.

− Trái lại, những thuốc bị chuyển hóa gần như 100% ở gan lại có t1/2 khơng dổi khi thiểu năng thận.
− Từ kết quả này, có ý kiến cho rằng trong trường hợp suy thận, nên chọn những thuốc được chuyển hóa ở
gan để làm giảm bớt độc tính. Những thuốc bài xuát gần như 100% ở dạng còn hoạt tính qua thận như
gentamycin, tetracyclin,.. bắt buộc phải hiệu chỉnh lại liều ở bệnh nhân suy thận.

Phần 2: Bài tập
Câu 8:
a. Tại sao dùng đồng thời Phenylbutazon với Warfarin lại làm tăng độc tính của warfarin?

− Khi phối hợp phenylbutazon với wafarin sẽ xảy ra tương tác do đẩy nhau ra khỏi protein trong huyết
tương:

+ Phenylbutazon với wafarin có cùng điểm gắn với một protein huyết tương và đều có tỷ lệ liên kết
với protein huyết tương cao (>90%).

+ Khi đó, phenylbutazon có ái lực mạnh hơn với protein nên sẽ đẩy wafarin ra khỏi vị trí liên kết
làm cho nồng độ wafarin dạng tự do trong máu tăng => làm tăng tác dụng của wafarin, gây độc
tính.

− Do đó, khi dùng chung phenylbutazon với wafarin sẽ là tăng tác dụng chống đông của wafarin => Gây
xuất huyết nguy hiểm.
b. Một bệnh nhân uống thuốc tránh thai hàng ngày (thuốc tránh thai vẫn tốt, không bị hỏng) cùng với
thuốc điều trị lao Rifampicin nhưng vẫn thấy có thai bình thường, vậy điều gì đã xảy ra?

− Khi phối hợp thuốc tránh thai hằng ngày với thuốc điều trị lao (Rifamicin) sẽ xảy tương tác do tăng cảm
ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan:

+ Rifampicin gây cảm ứng enzym gan dẫn đến tăng chuyển hóa các progesteron ở gan dẫn đến
giảm nồng độ và tăng hiệu quả của thuốc tránh thai gây nguy cơ có thai ngồi ý muốn.

+ Vì vậy, bệnh nhân vẫn có thai bình thường.
c. Tại sao khi dùng đồng thời rượu và Paracetamol lại làm tăng độc tính trên gan của Paracetamol?

− Khi dùng đồng thời rượu với paracetamol sẽ làm tăng độc tính trên gan của paracetamol vì:
Sử dụng rượu (ethanol) có tác dụng gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm tăng chuyển hóa

paracetamol (đặc biệt khi dùng liều cao) thành dẫn chất chuyển hóa độc với gan, gây viêm gan và hoại tử
tế bào.
d. Tại sao khi dùng đồng thời Erythromycin với Digoxin lại làm tăng độc tính của digoxin?

13


− Khi dùng đồng thời erythromycin với digoxin xảy ra tương tác thuốc do biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột:
+ Do 40% Digoxin được chuyển hóa bởi vi khuẩn đường tiêu hóa thành dạng khơng hoạt tính.
+ Các kháng sinh macrolid (erythromycin) ức chế hệ vi khuẩn này, nên có thêm nhiều digoxin hoạt động
được hấp thu hơn, làm tăng nồng độ digoxin trong máu
=> Tăng độc tính Digoxin.

Câu 9: Thể tích phân bố của Theophyllin là 35 lít. Liều Theophyllin dùng theo đường tĩnh mạch là 600 mg. Với
mức liều này nồng độ ước đốn có phù hợp cho điều trị hen không? Biết khoảng điều trị của Theophyllin là 8
– 20mg/L.
Trả lời:
Vd=35 lít

− Khoảng điều trị của Theophyllin là 8-20 mg/L

LD = 600mg

− Ta có:

Khoảng điều trị: 8-20 mg/L

⇨ Css nằm trong khoảng điều trị
− Vậy với mức liều này, nồng độ ước đoán phù hợp cho điều trị
hen.

Câu 10: Một bệnh nhân trưởng thành nặng 70 kg có nồng độ Theophyllin dưới ngưỡng điều trị (5µg/mL).
Tính liều tải bolus tĩnh mạch và liều duy trì (truyền tĩnh mạch) để nâng nồng độ thuốc lên 18µg/mL. Biết thể
tích phân bố Vd = 0,5 L/Kg, thời gian bán thải t1/2 = 8h.
Trả lời:
m=70 kg

− Thể tích phân bố của cơ thể:

C1=5µg/mL
C2=18µg/mL
Vd=0,5 L/kg
t1/2 = 8h.

− Liều tải để nâng nồng độ lên 18µg/mL khi cơ thể đã có sẵn nồng
độ 5µg/mL là:

− Độ thanh thải của thuốc:
− Liều duy trì:

14


15