Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và ứng dụng bào chế viên nén Dimenhydrinat 50 mg dùng làm thuốc chống say tàu xe

Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

40

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆUVÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN
DIMENHYDRINAT 50 mgDÙNG LÀM THUỐC CHỐNG SAY TÀU XE
(INTEGRATED RESEARCH MATERIALS AND APPLICATIONS DOSAGE Tablets
MEDICINE DIMENHYDRINATE 50 MG TABLETS USE AS DRUGS
MOTION SICKNESS)
Võ Duy Việt, Nguyễn Trí Hịa
Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

SUMMARY
Dimenhydrinate are antihistamine H1, sedative, is heading ethanolamine salt derivatives
of 8-chlorotheophylline and diphenhydramine reduce symptoms of motion sickness very
effective. Currently, there is no company in Vietnam that produced dimenhydrinate, research
materials prepared from theophylline and diphenylhydramine hydrochloride to dimenhydrinate
inexpensive. The results of this have upgraded successfully synthesized the lot size 8chlorotheophylline from theophylline and N-chlorosuccinimide. Process for the 8chlorotheophylline is high yield (90.16%), and high-purity (99.88%). Investigate and process
optimization synthesis batch dimenhydrinate 5 g: Solvents reaction is isopropanol, ratio of 8chlorotheophylline : diphenhydramine is 1: 1.22, perform at room temperature, stir with
ultrasound. The process for high yield (90.03%) and products obtained standards USP 37.
Successful upgrade lot sizes in batches prepared dimenhydrinate 50 g and 500 g. The process
stability for high yield (94.33%) products obtained standards USP 37. The study successfully
process dimenhydrinate 50 mg tablets by direct stamping method. Tablets achieve the targets
under the USP 37 and with its release of equivalent reference products on the market. Develop
standardized basis for dimenhydrinate 50 mg tablets. Based on the above results show that
dimenhydrinate 50 mg tablets met all the conditions and specifications set out, in vitro
bioequivalence with the reference drug.
Keyword: Motion sickness, antihistamine H1, 8-clorotheophylline, diphenhydramine,
dimenhydrinate, dimenhydrinate 50 mg tablets.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay hầu hết nguồn nguyên liệu để sản

xuất thuốc tân dược đều phải nhập hoàn toàn
từ nước ngoài, việc sản xuất nguyên liệu thuốc
hóa dược trong nước vẫn cịn rất nhiều hạn
chế. Vì vậy, nhu cầu phát triển nền cơng
nghiệp dược Việt Nam nói chung và hóa dược
Việt Nam nói riêng cần được phát triển, chúng
ta khơng thể mãi dựa vào nhập khẩu vì chi phí
cao và khơng chủ động được nguồn nguyên
liệu. Theo sự phát triển của kinh tế xã hội, nhu
cầu giao lưu, đi lại của con người tăng lên
nhanh chóng. Các phương tiện giao thơng
cũng ngày càng hiện đại: từ ban đầu phải đi
bộ, hoặc sử dụng lừa, ngựa ngày nay đã có xe
máy, xe ô tô, xe lửa, máy bay…. Điều này

giúp cho việc đi lại của con người trở nên dễ
dàng, thuận tiện hơn nhiều. Tuy nhiên có đến
khoảng 33% số người dễ bị say tàu xe ngay cả
khi di chuyển trong những khung cảnh êm dịu
như đi thuyền trên mặt nước phẳng và 66% số
người nhạy cảm trong những điều kiện khắc
nghiệt hơn. Say tàu xe gồm nhiều triệu chứng
như: chóng mặt, buồn nơn, tốt mồ hơi, gây
cảm giác rất khó chịu và mệt. Vì vậy, việc
giảm triệu chứng của say tàu xe là một việc
hết sức cần thiết. Hiện nay trên thị trường có
nhiều thuốc dùng trong say tàu xe như:
scopolamin, diphenhydramin, dimenhydrinat,
nautamin, meclizin, cyclizin…, trong đó
dimenhydrinat là muối của diphenhydramin và

Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

8-clorotheophyllin hiện tại được sử dụng
nhiều. Dimenhydrinat là thuốc kháng
histamin, an thần gây ngủ, thuộc nhóm dẫn
xuất ethanolamin. Thuốc tác dụng bằng cách
cạnh tranh với histamin ở thụ thể H1. Ngoài
tác dụng kháng histamin, dimenhydrinat cịn
có tác dụng kháng cholinergic, chống nơn và
tác dụng an thần mạnh. Dimenhydrinat được
dùng chủ yếu làm thuốc chống nơn khi say tàu

41

xe và chống chóng mặt. Hiện nay vẫn chưa có
cơng ty trong nước nào sản xuất được nguyên
liệu dimenhydrinat dùng trong sản xuất, đề tài
thực hiện nhằm nghiên cứu điều chế
dimenhydrinat
từ
theophyllin
và
diphenylhydramin hydroclorid rẻ tiền, dễ
kiếm. Cơng trình nghiên cứu cũng nhằm nâng
cấp cỡ lô labo lên quy mô công nghiệp để ứng
dụng và việc sản xuất thuốc dimenhydrinat.

VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

NGUYÊN LIỆU
Tổng hợp và ứng dụng bào chế viên nén
dimenhydrinat 50 mg từ theophyllin và
diphenhydramin hydroclorid, bên cạnh đó
nâng cấp cỡ lơ 8-clorotheophyllin quy mô 500
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

g làm nguyên liệu tổng hợp dimenhydrinat.
Sau cùng xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên
nén dimenhydrinat 50 mg.

Phần tổng hợp 8-clorotheophyllin quy mô 500 g/mẻ
Tiến hành tổng hợp 8-clorotheophyllin nghiên cứu và tối ưu hóa của tác giả Trương
trên mẻ 500 g dựa theo quy trình đã được Cảnh Hồn [6].

Hình 1. Tổng hợp 8-clorotheophylin bằng tác nhân cloro hóa là NCS [35]
Sản phẩm thơ được tinh chế bằng cách
kết tinh lại bằng cách thay đổi pH phù hợp. Độ
tinh khiết sản phẩm được kiểm tra bằng nhiệt
độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng. Cấu trúc sản

phẩm được xác định bằng khối phổ, phổ UVVis, Phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Cuối cùng,
sản phẩm được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn
Dược điển Việt Nam IV.

Phần tổng hợp muối dimenhydrinat
Giai đoạn 1: Tổng hợp diphenhydramin từ diphenhydramin.HCl

Diphenhydramin hydroclorid

Diphenhydramin


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

42

Hình 2. Phản ứng tổng hợp diphenhydramin
Sản phẩm được chiết bằng dung môi hữu cơ và làm khan, sau đó kiểm nghiệm sơ bộ theo
tiêu chuẩn USP 37.
Giai đoạn 2: Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin và diphenhydramin

Hình 3. Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin và diphenhydramin
Khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng
đến hiệu suất phản ứng như: lượng
diphenhydramin sửa dụng, dung môi, thể tích
dung mơi, nhiệt độ phản ứng. Sau đó nâng cấp
cỡ lô lên quy mô 50 g và 500 g/mẻ. Sản phẩm

được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37.
Độ tinh khiết sản phẩm được kiểm tra bằng
nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng. Cấu trúc
sản phẩm được xác định bằng khối phổ, phổ
UV-Vis, Phổ 1H-NMR và 13C-NMR.

Phần ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg
Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
dimenhydrinat: khảo sát các yếu tố về độ
đúng, độ lặp lại và khoảng tuyến tính.
Đánh giá viên đối chiếu ApoDimenhydrinat sau đó xây dựng tiêu chuẩn

nghiên cứu cho viên dimenhydrinat của quy
trình.

Sàng lọc tá dược chọn phương pháp bào chế
phù hợp tiến hành bào chế viên nén
dimenhydrinat 50 mg chọn công thức phù hợp
để tiến hành nâng cấp cỡ lô lên quy mô 10000
viên.
Đánh giá độ giải phóng hoạt chất so với
viên đối chiếu. Cuối cùng, xây dựng tiêu
chuẩn cơ sở cho viên dimenhydrinat 50 mg.

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Phần tổng hợp 8-clorotheophyllin quy mô 500 g/mẻ
Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng ổn
định. Thời gian phản ứng sau 15 phút xảy ra
hồn tịa khơng cịn nguyên liệu cũng như xuất

hiện tạp. Sản phẩm được tinh chế bằng cách
thay đổi pH môi trường. Hiệu suất phản ứng
thực hiện trên 3 lô như sau:

Bảng 1. Kết quả thẩm định quy trình tối ưu trên mẻ 500 g
STT

Khối lượng (g)

Hiệu suất (%)

1

530

88,99

2

543

91,17

3

538

90,33


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

Hiệu suất trung bình 90,16%, khơng
khác nhau có ý nghĩa thống kê so với với hiệu
suất mẻ 100 g nguyên liệu 90,28% (Z =
0,15 < C = 1,96; p= 0,05). RSD = 1,22% (<
2%), quy trình ổn định. Kiểm nghiệm 8clorotheophyllin: Bột màu trắng, khơng tan
trong nước, ethanol ở nhiệt độ thường. Ít tan
trong chloroform, ethyl acetat. Tan trong dung
dịch hydroxyd kiềm hoặc dung dịch amoniac.
Tonc = 297-298 oC. Độ tinh khiết đạt 99,88%

43

(HPLC). Phổ IR (ν, KBr): 3131, 1713, 1638,
1549, 738 cm-1. 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6) : N-CH3: 3,19, s; N-CH3: 3,34, s; C-NHCCl: 14,36, s. 13C-NMR (125 MHz, DMSOd6) : N-CH3: 27,67; N-CH3: 29,72; N=CClN: 136,36; C-C-N: 107,70; N-C-N: 146,98;
CH3-N-C-C: 153,38; CH3-N-C-N-CH3:
150,73. MS (EI, 70 eV): m/z = 237,0173
[M+Na]+.

Phần tổng hợp muối dimenhydrinat
Giai đoạn 1: Tổng hợp diphenhydramin từ diphenhydramin.HCl
Bảng 2. Kết quả tổng hợp diphenhydramin trên quy mô 10 g
Hiệu suất (%)

Định lượng (%)

Mẻ 1

91,35

99,87

Mẻ 2

92,48

100,34

Mẻ 3
90,57
101,03

Nhận xét: Quy trình cho hiệu suất cao (91,47%) và ổn định (RSD < 2%).
Tiến hành tổng hợp trên quy mô 500 g
Bảng 3. Kết quả tổng hợp diphenhydramin trên quy mô 500 g
Hiệu suất (%)

Định lượng (%)

Mẻ 1

96,54

100,81

Mẻ 2

97,12

99,95

Mẻ 3

96,54

100,28

Nhận xét: Quy trình cho hiệu suất cao
(96,73%) khơng khác nhau có ý nghĩa thống
kê so với với hiệu suất mẻ 100 g nguyên liệu

90,28% (Z = 0,15 < C = 1,96; p= 0,05).

RSD = 1,22% (< 2%), quy trình ổn định.

Giai đoạn 2: Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin và diphenhydramin
Kết quả khảo sát các điều kiện tối ưu ảnh
hưởng đến hiệu suất phản ứng. Các thông số
tối ưu lựa chọn: Dung môi phản ứng là
isopropanol, nồng độ phản ứng là 82,5%, tỷ lệ

mol của 8-clorotheophyllin : diphenhydramin
là 1 : 1,22, nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phịng
30 oC. Thực hiện 3 lơ kiểm chứng quy trình tối
ưu đã chọn


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

44

Bảng 4. Kết quả kiểm tra quy trình tối ưu đã chọn
STT

Khối lượng (g)

Hiệu suất (%)

1

4,5358

90,72

2

4,4275

88,55

3

4,5417

90,83

Hiệu suất thực tế trung bình là 90,03% sai
khác khơng có ý nghĩa thống kê so với hiệu
suất khảo sát là 90,15% (Z = 0,001 < C =

1,96; p= 0,05), quy trình điều chế ổn định
(RSD = 1,4 % < 2%).

Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 50 g/mẻ

Bảng 5. Kết quả điều chế dimenhydrinat ở quy mô 50 g
STT

Khối lượng (g)

Hiệu suất (%)

1

47,012

94,024

2

46,884

93,768

3

46,739

93,478

Hiệu suất trung bình của 3 mẻ là 93,76
%, cao hơn hiệu suất ở mẻ 5 g (90,03 %). Quy

trình trên quy mơ 50 g ổn định hơn nhiều so
với 5 g (RSD = 0,002% < 2%).

Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 50 g/mẻ
Bảng 6. Kết quả điều chế dimenhydriant ở mẻ 500 g
STT

Khối lượng (g)

Hiệu suất (%)

1

475

95

2

470

94

3

475

94

Hiệu suất trung bình của 3 mẻ là 94,33% = 1,96; p= 0,05). Quy trình đạt độ ổn định cao
khơng khác nhau có ý nghĩa thống kê với hiệu (RSD = 0,006% < 2%).
suất trên mẻ 50 g (93,76%) (Z = 0,01 < C
Kết quả kiểm nghiệm muối dimenhydrinat


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

45

Bảng 7. Kết quả kiểm nghiệm 3 mẻ 500 g theo tiêu chuẩn USP 37

TIÊU CHUẨN
Định tính

MẺ 1
Đúng

MẺ 2
Đúng

MẺ 3
Đúng

Nhiệt độ nóng chảy: 102 - 107oC

103-104 oC

103-104 oC

103-104 oC

Mất khối lượng do sấy khô ≤ 0,5 %

0,08%

0,10%

0,07%

Cắn sau khi nung ≤ 0,3 %

0,06%

0,12%

0,10%

Brom và iod

Đạt

Đạt

Đạt

Chlorid

Đạt

Đạt

Đạt

- Diphenhydramin: 53,0-55,5%

54,35%

54,6%

54,50%

- 8-clorotheophyllin:44,0-47,0%

45,23%

45,3%

45,06%

Định lượng: trên chế phẩm khan

Tonc = 105,74 oC. Độ tinh khiết đạt 98,18% (DSC). Phổ
IR (ν, KBr): 1689, 1646, 1574, 752 cm-1. 1H-NMR (500 MHz,
DMSO-d6) : N-CH3: 3,19, s; N-CH3: 3,34, s; O-CH2-CH2NH+: 3,26, t (J = 10,0 Hz); O-CH2-CH2-NH+: 3,64, t (J = 10,0
Hz); NH+(CH3)2: 2,74, s; Ph2CH: 5,50, s; p-(HC6H4)2-CH:
7,30-7,36,
m;
p-(HC6H4)2-CH:
7,22-7,26,
m.
13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) : N-CH3: 27,35; N-CH3:
29,73; NH+(CH3)2: 43,08; N=CCl-N: 141,53; C-C-N: 113,70;
N-C-N: 141,85; CH3-N-C-C: 151,30; CH3-N-C-N-CH3:
155,91; Ph2CH: 82,76; O-CH2-CH2-NH+: 63,25; O-CH2-CH2NH+: 56,32; Phenyl: C1: 148,97; C2: 128,29; C3: 127,36; C4:
126,48. MS (EI, 70 eV): m/z = 492,1881 [M+Na]+.
Phần ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg
Xây dựng và thẩm định quy trình định
lượng dimenhydrinat: khảo sát các yếu tố về
độ đúng, độ lặp lại và khoảng tuyến tính tất cả
các tiêu chí đều đạt. Có thể áp dụng quy trình

phân tích vào định lượng viên nén
dimenhydrinat.

Đánh giá thuốc đối chiếu Apodimenhydrinat dựa vào tiêu chuẩn đánh giá
đưa ra tiêu chuẩn nghiên cứu cho viên theo
quy trình


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

46

Bảng 8. Tiêu chuẩn nghiên cứu viên nén dimenhydrinat
CHỈ TIÊU

YÊU CẦU

Độ cứng

≥ 3 kg/cm2

Độ rã

≤ 5 phút

Độ mài mịn

≤ 1%

Khối lượng trung bình viên

150 mg ± 7,5%

Độ phân tán khối lượng viên (n=20)

≤ 2%

Định lượng (mg) (n=10)

97% – 102,5%

Độ phân tán hàm lượng viên (n=10)

≤ 2%

Độ hòa tan

≥ 85% sau 15 phút
≥ 95% sau 45 phút

Phương pháp bào chế: Do nguy cơ phân hủy do nhiệt và ẩm ta chọn
dimenhydrinat có dạng tinh thể, hàm lượng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén
trong dạng bào chế không lớn. Đồng thời giảm dimenhydrinat.
Bảng 9. Thành phần công thức khảo sát
Thành phần

CT 1

CT2

Dimenhydrinat

50,00 mg

50,00 mg

Avicel 112

36,10 mg

36,10 mg

Flowlac 100

54,15 mg

54,15 mg

Croscarmellose natri

4,50 mg

6,00 mg

Kollidon VA64

3,00 mg

4,00 mg

Silicon dioxyd

0,75 mg

1,5 mg

Magnesi stearat

1,50 mg

2,00 mg

Tổng

150 mg

200 mg

Bảng 10. Kết quả dập viên
CHỈ TIÊU

CT 1

CT 2

Hình thức

Viên tròn, màu trắng

Viên tròn, màu trắng

Độ cứng (kg/cm2) (n=10)

4,75 ± 0,54

4,92 ± 0,64

Độ rã (phút) (n=6)

1p15 – 2p20

1p55 – 2p45

Khối lượng viên (mg) (n=20)

151,35 ± 1,12

202,10 ± 0,93


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

47

Độ hòa tan 15 phút(%) (n=6)

100,13 ± 0,97

99,89 ± 1,21

Định lượng (%) (n=3)

99,84 ± 0,13

100,15 ± 0,22

Nhận xét: Cả hai công thức đều đạt tiêu
chuẩn đã đề ra, độ hòa tan tốt. Khối lượng viên
nhỏ 150 mg không ảnh hưởng đến độ trơn
chảy của cốm và viên dập tốt. Độ hịa tan
khơng khác nhau có ý nghĩa thống kê so với

cơng thức viên khối lượng 200 mg (Z =
0,36 < C = 1,96; p= 0,05). CT1 có độ trơn chảy
và khả năng chịu nén tốt hơn, RSD nhỏ hơn so
với CT2 và để tiết kiệm nguyên liệu ta chọn
CT1.

Thử nghiệm lặp lại thêm 2 lô nữa để kiểm chứng công thức.
Bảng 11. Kết quả kiểm chứng cơng thức lựa chọn
CHỈ TIÊU

Lơ 1

Lơ 2

Lơ 3

Hình thức

Viên nén tròn, màu trắng

Đạt

Đạt

Độ cứng (kg/cm2) (n=10)

4,75 ± 0,84

4,82 ± 0,95

4,55 ± 0,52

Độ rã (phút) (n=6)

1p15 – 2p20

1p00 – 1p45

1p00 – 2p10

Khối lượng viên (mg) (n=20)

151,37 ± 2,72

152,18 ± 1,84

151,74 ± 2,07

Độ hòa tan 15 phút(%) (n=6)

100,13 ± 1,38

99,40 ± 2,72

98,29 ± 2,72

Định lượng (%) (n=3)

99,84 ± 0,13

100,15 ± 0,22

100,67 ± 0,16

Cơng thức được lựa chọn thích hợp để đưa vào sản xuất. Tiến hành nâng cấp cỡ lô lên
quy mô 10000 viên, thực hiện trên 3 lô
Bảng 12. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 3 lô 10000 viên
CHỈ TIÊU

Lơ 1

Lơ 2

Lơ 3

Hình thức

Đạt

Đạt

Đạt

Chỉ số hausner (n=3)

1,19 ± 0,00

1,19 ± 0,01

1,19 ± 0,00

Độ cứng (kg/cm2) (n=3)

4,74 ± 0,36

4,12 ± 0,47

4,86 ± 0,61

Độ rã (phút) (n=3)

2

2

2

Khối lượng viên (mg) (n=20)

150,35 ± 1,35

151,85 ± 0,98

151,40 ± 0.83

Độ hòa tan (%)(n=6)

100,43 ± 1,21

101,72 ± 1,34

100,18 ± 1,27

8-Clorotheophyllin (%) (n=3)

45,27 ± 0,06

45,34 ± 0,17

45,28 ± 0,11

Định lượng (%) (n=3)

99,84 ± 0,13

100,15 ± 0,22

100,67 ± 0,16

Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

48

Công thức được lựa chọn thích hợp để đưa vào sản xuất quy mơ cơng nghiệp.
Kết quả thử nghiệm so sánh độ giải phóng hoạt chất:

Thuốc thử
Thuốc…

0

20

40

Thời gian (phút)

60

120
100
80
60
40
20
0

Độ hòa tan (%)

Độ hòa tan (%)

120
100
80
60
40
20
0

Thuốc thử
Thuốc…

0

20

Mơi trường nước

Độ hịa tan (%)

Thuốc thử
Thuốc đối…

20

60

Mơi trường đệm pH = 4,5

120
100
80
60
40
20
0
0

40

Thời gian (phút)

40

Thời gian (phút)

Môi trường đệm pH = 1,2

60

Hình 4. So sánh DGPHC trong 3 mơi trường nước, đệm pH 4,5 và 1,2
Kết quả thử nghiệm cho thấy độ giải
phóng hoạt chất của viên nén dimenhydrinat ở
cả ba môi trường đều tương đương với thuốc
đối chiếu. Do đó ta có thể kết luận độ giải
phóng hoạt chất của viên nén dimenhydrinat

tương đương với viên nén Apodimenhydrinat.
Dựa theo tiêu chuẩn Dược điển USP 37
và kết quả nghiên cứu viên nén dimenhydrinat
ta đề ra tiêu chuẩn cơ sở như sau:

Bảng 4.42. Tiêu chuẩn cơ sở viên nén dimenhydrinat 50 mg
CHỈ TIÊU

YÊU CẦU

Độ cứng

≥ 3 kg/cm2

Độ rã

≤ 5 phút

Độ mài mòn

≤ 1%

Khối lượng viên

150 mg ± 7,5%

Độ hòa tan

≥ 75% sau 45 phút

8-Clorotheophyllin

43,4 – 47,9%

Định lượng

97,0 – 102,5%


Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016

49

KẾT LUẬN
Cơng trình nghiên cứu đã thực hiện
được những kết quả sau: Nâng cấp thành công
cỡ lô tổng hợp 8-clorotheophyllin từ
theophyllin và N-clorosuccinimid. Quy trình
cho sản phẩm 8-clorotheophyllin có hiệu suất
(90,16%), và độ tinh khiết cao (99,88%).
Khảo sát và tìm quy trình tổng hợp
dimenhydrinat tối ưu trên mẻ 5 g: Dung môi
phản ứng là isopropanol. Tỷ lệ mol 8clorotheophyllin : diphenhydramin là 1 : 1,22.
Thực hiện ở nhiệt độ phòng. Khuấy bằng siêu
âm. Quy trình cho hiệu suất cao (90,03%) và

nguyên liệu thu được đạt tiêu chuẩn USP 37.
Nâng cấp thành công cỡ lô điều chế
dimenhydrinat ở mẻ 50 g và 500 g. Quy trình
ổn định cho hiệu suất cao (94,33%). Nguyên

liệu thu được đạt tiêu chuẩn USP 37. Nghiên
cứu thành cơng quy trình bào chế viên nén
Dimenhydrinat 50 mg bằng phương pháp dập
thẳng. Viên nén đạt các chỉ tiêu theo dược điển
USP 37, và có độ giải phóng hoạt chất tương
đương với chế phẩm đối chiếu trên thị trường.
Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén
Dimenhydrinat 50 mg.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trương Cảnh Hoàn, Trương Văn Đạt, Trần Bạch Dương, Lê Minh Trí, Trần Thành
Đạo (2015), “Nghiên cứu nâng cao hiệu suất phản ứng cloro hóa theophylin bằng
tác nhân N – clorosuccinimid”, Tạp chí dược học, 1, Tr. 55.
2. Bristish pharmacopoeia 2013.
3. U.S. pharmacopoeia, 36th edition.
A. Karx and G. I. Aniuha (1981), “Spectrophotometric determination of
dimenhydrinate with Reinecke Salt”, Journal of Pharmaceutical Sciences,
70(6), pp. 98 - 102.
4. Xiangfu Y., Chongdong Z., Hua Chensheng Q. L. (2013), "8-chlorotheophylline
preparation method", Chinese patent 103360394A
5. Homeyer A. H., De La M. G. B. (1952), "Preparation of 8-chlorotheophylline",
United States Patent Office, No. 94937.
6. John W. Cusic, et al. (1950) “8-Haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl
benzohydryl ether and the production thereof”. United States Patent Office., serial
No.2534813.
7. John W. Cusic, et al. (1950) “8-Haloxanthine salts of dialkyl-aminoalkyl type
antihistamin base”. United States Patent Office., serial No.2534235.
8. Johnson G. W. (1903), "Improvements in the Manufacture, or Preparation, of
Theophyline, and the Production of an Intermediate Product", United Kingdom
Patent, No. 5901.

9. Shengwen W. (2013), "Preparation process for 8-chlorotheophylline and
intermediate 7,8-dichlorotheophylline thereof", Chinese patent 102875553A
10. Alan J. Benson (2002), Medical Aspects of Harsh Environments, 2(35), pp 10491076.
11. August H. Homeyer (1952), “Preparation of 8-chlorotheophylline salts of some
nitrogen bases”, Journal of The American Pharmaceutical Association, XL(3), pp
178-181.