tố tiên lượng nặng ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ALT
APTT

ARN
AST
BNĐ
BVĐKTP Vinh
CHT
CLVT
CRP
DHCB
DEN-1
DEN-2
DEN-3
DEN-4
DSS
ĐN 1&2
ĐMRRTLM
Hct
KN
KT
MAC-ELISA:

NS
PT
PT%
SXHD
WHO
XH
XHDD

rAPTT
RT-PCR

Alanin amino tranferase
Activated partial thromboplastin time
(Thời gian thromboplastin từng phần được
hoạt hóa)
Acid Ribonucleic
Aspartate amino transferase
Khoa bệnh nhiệt đới
Bệnh viện đa khoa thành phố Vinh
Cộng hưởng từ
Cắt lớp vi tính
C reaction protein (protein C phản ứng)
Dấu hiệu cảnh báo
Vi rút dengue typ 1
Vi rút dengue typ 2
Vi rút dengue typ 3
Vi rút dengue typ 4
Dengue shock syndrom (Hội chứng sốc
dengue)
Đồng nhiễm týp 1và 2
Đông máu rải rác trong lòng mạch
Hematocrit
Kháng nguyên
Kháng thể
IgM Antibody Capture Enzym Linked Immunosorbent
Assays
(Thử nghiệm miễn dịch enzym tìm kháng thể IgM)
Non-structural (Không cấu trúc)

Thời gian Prothrombin
Tỷ lệ prothrombin
Sốt xuất huyết Dengue
Tổ chức Y tế Thế Giới
Xuất huyết
Xuất huyết dưới da
Tỷ lệ APTT bệnh/chứng
Reverse Transcriptase Chain Reaction
(Phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược)


TPTTBMNV
TCYTTG

Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi
Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................3
1.1. Dịch tễ học SXHD..............................................................3
1.1.1. Tình hình SXHD trên thế giới..........................................3
1.1.2. Tình hình SXHD tại Việt Nam..........................................5
1.2. Căn nguyên gây bệnh và véc tơ truyền bệnh...................6
1.2.1. Căn nguyên gây bệnh....................................................6
1.2.2. Véc tơ truyền bệnh.........................................................7

1.2. Đặc điểm sinh bệnh học và sinh lý bệnh..........................8
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của Sốt xuất huyết Dengue...............8
1.2.2. Sinh lý bệnh của sốt xuất huyết Dengue.....................10
1.2.3. Giải phẫu bệnh lý.........................................................14
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng..............................14
1.3.1. Giai đoạn sốt ...............................................................14
1.3.2. Giai đoạn nguy hiểm....................................................15
1.3.3. Giai đoạn hồi phục ......................................................16
1.4. Chẩn đoán.......................................................................16
1.4.1. Sốt xuất huyết Dengue................................................17
1.4.2. Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo.............17
1.4.3. Sốt xuất huyết Dengue nặng.......................................18
1.4.4. Xuất huyết nặng...........................................................18
1.4.5. Suy tạng nặng..............................................................18
1.5. Chẩn đoán căn nguyên vi rút Dengue.............................19
1.5.1. Xét nghiệm huyết thanh..............................................19
1.5.2. Xét nghiệm PCR, phân lập vi rút..................................19
1.6. Điều trị............................................................................19
1.6.1. Điều trị sốt xuất huyết Dengue....................................19


1.6.2. Điều trị Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh
báo.........................................................................................19
1.6.3. Điều trị sốt xuất huyết Dengue nặng...........................20
1.6.4. Chăm sóc và theo dõi người bệnh SXHD nặng ............23
1.6.5. Tiêu chuẩn cho người bệnh xuất viện .........................23
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU........................................................................................24
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.........................................24

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................24
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu...................................24
2.3 Thiết kế nghiên cứu..........................................................24
2.4. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu................................24
2.4.1 Cỡ mẫu..........................................................................24
2.4.2 Phương pháp chọn mẫu................................................25
2.5. Các biến số nghiên cứu...................................................25
2.6. Công cụ và phương pháp thu thập thông tin..................29
2.7. Các khái niệm, thước đo, tiêu chuẩn đánh giá (nếu
có)..........................................................................................29
2.7.2. Các tiêu chuẩn đánh giá kết quả xét nghiệm..............31
2.8. Xử lý và phân tích số liệu................................................32
2.9. Sai số và cách khắc phục................................................32
2.9.1 Sai số.............................................................................32
2.9.2 Cách khắc phục sai số...................................................32
2.10. Đạo đức trong nghiên cứu.............................................33
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.....................................34
3.1. Các yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng ở bệnh
nhân sốt xuất huyết Dengue..................................................34
3.1.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu.........................34
3.1.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng....................................35
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................36
3.2 Khảo sát mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng
nặng ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue.............................38
3.2.1. Đặc điểm chung.........................................................38
3.2. Đặc điểm lâm sàng.........................................................39
3.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng...........................................40
Chương 4. BÀN LUẬN..........................................................42

KẾT LUẬN..............................................................................43
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ......................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU SỐT XUẤT HUYẾT
DENGUE
Phụ lục 2. KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Phân bố theo giới, tuổi, phân độ lâm sàng............34
Bảng 3.2: Đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI)..........................34
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng bệnh nền
khi nhập viện..........................................................................34
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo số ngày từ khi bị bệnh
đến khi nhập viện....................................................................35
Bảng 3.5: Phân loại sốt..........................................................35
Bảng 3.6: Các triệu chứng lâm sàng......................................35
Bảng 3.7: Phân loại bệnh nhân theo mức độ xuất huyết.......35
Bảng 3.8: Biểu hiện tràn dịch các màng................................36
Bảng 3.9: Các triệu chứng tiên lượng nặng............................36
Bảng 3.10: Đặc điểm số lượng tiểu cầu ngày thấp nhất
(n=205)..................................................................................36
Bảng 3.11: Đặc điểm số lượng bạch cầu ngày thấp nhất......37
Bảng 3.12: Đặc điểm Haematocrit.........................................37
Bảng 3.13. Biểu hiện đông máu cơ bản.................................37
Bảng 3.14. Đánh giá kết quả điều trị(n).................................37
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa tuổi và giới với mức độ
nặng.......................................................................................38
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể và mức

độ nặng (n).............................................................................38
Bảng 3.17. Tình trạng bệnh nền với mức độ nặng.................38
Bảng 3.18: Thời gian nhập viện của 2 nhóm bệnh.................39
Bảng 3.19: Phân loại sốt........................................................39
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa triệu chứng tiêu hóa với
mức độ nặng..........................................................................39
Bảng 3.21: Biểu hiện xuất huyết với mức độ nặng................39
Bảng 3.22. Tràn dịch các màng có ý nghĩa tiên lượng...........40
Bảng 3.23: Các triệu chứng khác có ý nghĩa tiên lượng.........40
Bảng 3.24: Mối liên quan giữa số lượng Tiểu cầu với mức
độ nặng..................................................................................40


Bảng 3.25. Mối liên quan giữa số lượng bạch cầu và mức độ
nặng của bệnh........................................................................41
Bảng 3.26: Mối liên quan giữa Hematocrite với mức độ
nặng.......................................................................................41
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa thời gian prothrombin và
mức độ nặng (n=180)............................................................41


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Bản đồ lưu hành vi rút Dengue trên thế giới
trong 70 năm từ 1943 đến 2013..............................................4
Hình 1.2. Tình hình SXHD tại Việt Nam năm 2017...................5
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu....................................................31


1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm gây dịch do virus
Dengue gây nên, bệnh do muỗi Aedes truyền virus từ người bệnh sang người
lành [1], [2], bệnh gặp cả ở trẻ em và người lớn, đặc điểm lâm sàng của sốt
xuất huyết Dengue là sốt cao cấp diễn, xuất huyết và thốt huyết tương, có thể
dẫn đến sốc giảm thể tích tuần hồn, rối loạn đơng máu, suy tạng, nếu khơng
được chẩn đốn sớm và xử trí kịp thời dễ dẫn đến tử vong [3].
Tổ chức Y tế thế giới ước tính hằng năm trên tồn thế giới có khoảng
390 triệu trường hợp nhiễm virus Dengue, trong số này có khoảng 500.000
trường hợp phát triển thành thể nặng và trên 25.000 trường hợp tử vong mỗi
năm. Bệnh đang lưu hành tại hơn 100 quốc gia, tập trung nhiều ở Châu Phi,
Châu Mỹ, Đông Địa Trung Hải, Đơng Nam Á và Tây Thái Bình Dương[6].
Năm 2018, dịch SXHD được báo cáo bùng phát tại Paraguay, Argentina,
Bangladesh, Campuchia, Ấn Độ, Myanmar, Malaysia, Pakistan, Philippines,
Thái Lan và Yemen.
Tại Việt Nam, Theo số liệu của Cục Y tế dự phòng, tính đến tháng 10
năm 2018, cả nước ghi nhận 67.414 trường hợp SXHD tại 62/63 tỉnh, thành
phố, trong đó có 11 trường hợp tử vong tại Khánh Hịa, Bình Dương, Bình
Phước, An Giang, Ðồng Nai, Bình Ðịnh, Trà Vinh, Cà Mau và TP Hồ Chí
Minh. Bệnh sốt xuất huyết Dengue tại khu vực Nghệ An trong những năm qua
diễn biến phức tạp, số mắc bệnh ngày càng tăng, tỷ lệ diễn biến nặng và tỷ lệ
tử vong vẫn còn khá cao, mặc dù đã có nhiều biện pháp và phác đồ điều trị
tích cực.
Năm 2009, Tổ chức Y tế thế giới thống nhất phân độ lâm sàng: SXHD,
SXHD có dấu hiệu cảnh báo và SXHD nặng [9]. Cho đến nay, vẫn chưa có
thuốc điều trị đặc hiệu và vaccin phịng bệnh SXHD. Do đó, nghiên cứu các
yếu tố tiên lượng bệnh nhân SXHD rất cần thiết nhằm phát hiện sớm diễn
biến nặng, hạn chế biến chứng và nâng cao hiệu quả điều trị.

2
Chúng tôi thực hiện đề tài: "Đánh giá một số yếu tố tiên lượng nặng
ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue điều trị tại khoa bệnh nhiệt đới Bệnh
viện Đa khoa Thành phố " nhằm mục tiêu:
1. Mô tả các yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng ở bệnh nhân sốt xuất
huyết Dengue điều trị tại khoa bệnh nhiệt đới
2. Đánh giá mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng nặng ở bệnh nhân
sốt xuất huyết Dengue điều trị tại khoa bệnh nhiệt đới BVĐK TP


3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học SXHD
1.1.1. Tình hình SXHD trên thế giới
Một nghiên cứu gần đây cho thấy trên tồn thế giới hiện có khoảng
3,97 tỷ người có nguy cơ bị nhiễm vi rút sốt xuất huyết, mỗi năm có khoảng
390 triệu ca mắc mới, trong đó 96 triệu người có biểu hiện lâm sàng ở các
mức độ khác nhau [2], [6].
Những ghi nhận đầu tiên về bệnh SXHD trên thế giới là vào năm 1779
tại Jakarta (Indonesia) và Cairo (Ai Cập) [7].
Từ cuối thế kỷ XVIII đến trước năm 1970, chỉ có 9 quốc gia đã từng
trải qua dịch SXHD. Hiện nay, bệnh đang lưu hành tại hơn 120 quốc gia thuộc
các khu vực khác nhau trên thế giới, trong đó khu vực Nam Mỹ, Đơng Nam Á
và Tây Thái Bình Dương chịu ảnh hưởng nặng nề nhất [8], [9].
Trong suốt thế kỷ XIX và đầu thế kỷ XX, nhiều vụ dịch SXHD lớn đã
được ghi nhận ở Mỹ, Nam Châu Âu, Bắc Phi, Đông Địa Trung Hải, Châu Á,
Châu Úc cũng như các đảo tại Ấn Độ Dương, Nam và Trung Thái Bình
Dương và vùng Caribe [10]. Đại dịch SXHD bắt đầu từ những năm cuối thế

kỷ XX với số mắc hàng năm khoảng 10 triệu người. Vụ dịch lớn nhất ở Châu
Á xảy ra vào năm 1987 với tỷ lệ tử vong do SXHD trung bình khoảng 5% [7].
Trong 10 năm trở lại đây, các vụ dịch SXHD lớn vẫn tiếp tục xảy ra ở
khắp các khu vực trên thế giới như ở Pháp và Croatia vào năm 2010, đảo
Madeira của Bồ Đào Nha năm 2012, Florida (Hoa Kỳ) năm 2013, Delhi (Ấn
Độ) năm 2015 [11]. Tại Châu Á, số ca mắc bệnh tại Singapore, Trung Quốc,
Hàn Quốc, Malaysia, Nhật Bản cũng có xu hướng gia tăng [5], [12], [13]


4

Hình 1.1. Bản đồ lưu hành vi rút Dengue trên thế giới trong 70 năm từ
1943 đến 2013 [8]
Năm 2016, SXHD bùng phát trên toàn thế giới. Khu vực Châu Mỹ có
hơn 2,38 triệu trường hợp với 1032 trường hợp tử vong [14], [15]. Vùng Tây
Thái Bình Dương có hơn 375.000 trường hợp mắc SXHD, trong đó
Phillipines có 176.411 trường hợp và Malaysia là 100.028 trường hợp [1].
Theo thông báo của Tổ chức Y tế Thế giới, trong năm 2017, tình hình
dịch SXHD vẫn diễn biến hết sức phức tạp ở khu vực Đơng Nam Á và Tây
Thái Bình Dương với số bệnh nhân mắc SXHD không ngừng gia tăng. Các
nước có tỷ lệ mắc/100.000 dân ở mức rất cao như: Peru (195), Nicaragua
(199), Argentina (121), Brazil (171), Ecuador (49), Malaysia (141),
Philippines (33), Lào (30), Singapore (20) [1].


5
1.1.2. Tình hình SXHD tại Việt Nam

Ca bệnh SXHD đầu tiên ở Việt Nam xuất hiện vào mùa hè năm 1958 tại
Bệnh viện Bạch Mai. Chỉ 2 năm sau, SXHD đã lan ra 29 tỉnh miền Bắc. Từ đó,

SXHD lan rộng ra khắp các tỉnh thành trên cả nước, từ thành phố thị xã về các thị
trấn, vùng nông thôn và cả miền núi. Vụ dịch lớn nhất xảy ra năm 1987, cả nước
có tới trên 300.000 người mắc SXHD và hơn 1500 trường hợp tử vong. Tỷ lệ
mắc sốt xuất huyết tăng liên tục, từ 32,5 ca/100.000 dân năm 2000 (tổng số
24.434 ca) lên 120 ca/100.000 dân năm 2009 (105.370 ca). Giai đoạn từ 2000
- 2015 (có Chương trình mục tiêu quốc gia) tình hình dịch đã giảm, trung bình
mỗi năm ghi nhận khoảng 50.000 đến 100.000 trường hợp mắc mới [16].
Tình hình nhiễm sốt xuất huyết ở Việt Nam không ổn định. Những năm
trước đây, các vụ dịch lớn thường có chu kỳ cách nhau 5-6 năm. Tuy nhiên
hiện nay, dịch thường xảy ra mỗi năm và diễn biến ngày càng phức tạp [17].
10 00 0

30

9 00 0
25

8 00 0

20

6 00 0
5 00 0

15

4 00 0
10

300 0

2 00 0

Số mắc

Số tử vong

7 00 0

5

1 00 0
0

0

Số tử vong 2017

T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
T13

T14
T15
T16
T17
T18
T19
T20
T21
T22
T23
T24
T25
T26
T27
T28
T29
T30
T31
T32
T33
T34
T35
T36
T37
T38
T39
T40
T41
T42
T43

T44
T45
T46
T47
T48
T49
T50
T51
T52

Số tử vong 2016

Hình 1.2. Tình hình SXHD tại Việt Nam năm 2017 [18]
Theo Cục Y tế dự phòng, Bộ Y Tế [18], trong năm 2017, cả nước ghi
nhận 181.741 trường hợp mắc sốt xuất huyết, trong đó số trường hợp nhập
viện là 155.618 trường hợp và 32 trường hợp tử vong. Mười tỉnh có số ca mắc
cao nhất cả nước là Hà Nội, Nam Định, Thanh Hóa, Đà Nẵng, Quảng Nam,
Tp HCM, Đồng Nai, Bình Dương, An Giang, Đồng Tháp [16].


6
1.2. Căn nguyên gây bệnh và véc tơ truyền bệnh
1.2.1. Căn nguyên gây bệnh
Năm 1944, bác sỹ Albert Sabin phát hiện vi rút Dengue là căn nguyên
gây bệnh SXHD. Vi rút này thuộc giống Flavivirus, họ Flaviviridae [19].
Cấu trúc vi rút gồm một sợi ARN (acid ribonucleic), một nucleocapsid
đối xứng hình khối, có một vỏ bao bọc nucleocapsid. Vi rút hồn chỉnh có
đường kính khoảng 50nm. Bộ gen của vi rút dài khoảng 11kb (kilobases), gồm
có 3 gen mã hóa các protein cấu trúc là nucleocapsid hoặc protein lõi (C),
protein màng (M) và protein vỏ bọc (E), và 7 gen mã hóa các protein khơng

cấu trúc (NS). Thứ tự mã hóa các protein như sau: 5’- C - prM (M) - E - NS1 NS2A - NS2B - NS3 - NS4A - NS4B - NS5 - 3’ [20], [21], [22].

Hình 1.3. Cấu trúc bộ gen ARN của vi rút Dengue [20]
NS1 là glycoprotein, kháng nguyên kết hợp bổ thể, có vai trò quan trọng
trong phản ứng đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi bị nhiễm vi rút. NS1 của vi
rút Dengue có trọng lượng phân tử 46-50 kD, thể hiện dưới 2 dạng: dạng kết
hợp màng (mNS1) và dạng tiết (sNS1) quyết định tính đặc hiệu nhóm và lồi
[21], [22].
Vi rút Dengue gồm có 4 týp kháng ngun chính: DEN-1, DEN-2, DEN3, DEN-4. Týp thứ 5 liên quan đến bệnh nhẹ hơn đã được phân lập vào năm
2013 tại Malaysia [23]. Các týp kháng nguyên của vi rút Dengue có tính chất
đặc hiệu của từng týp và có những tính chất chung của nhóm, do đó chúng có


7
thể gây phản ứng chéo một phần. Người bệnh mắc Dengue do týp nào thì có
miễn dịch suốt đời với týp đó và miễn dịch chéo với týp khác chỉ là một phần
và tạm thời. Khi người bệnh mắc thêm một týp kháng nguyên khác sẽ tăng
nguy cơ tiến triển thành SXHD nặng [1]. Kháng nguyên vi rút Dengue được
tìm thấy bên trong các đại thực bào ở gan, lách, tuyến ức, máu… [24].
1.2.2. Véc tơ truyền bệnh
Trung gian truyền bệnh trong SXHD là muỗi Aedes, thuộc phân giống
Stegomyia. Trong đó, muỗi Aedes aegypti là véc tơ quan trọng nhất. Các lồi
A.acbopictus ở nơng thơn, trong rừng hay A.polynesiensis ở Nam Thái Bình
Dương và một số lồi muỗi khác như A.scultellaris, A.niveus, A.cooki… được
xếp vào những véc tơ phụ [25].
A.aegypti là muỗi vằn, có nhiều ở thành phố, thị xã, nơi đơng dân cư,
sống cả trong nhà và ngồi trời, đẻ trứng ở những nơi nước đọng trong và
sạch. Nhiệt độ thuận lợi cho trứng muỗi phát triển là trên 26 oC (11 - 18 ngày),
ở nhiệt độ 32 - 33oC chỉ cần 4 - 7 ngày. Vào mùa mưa, với điều kiện mơi
trường và khí hậu thuận lợi, A.aegypti sinh sản và phát triển nhanh chóng

[26]. Muỗi hoạt động chủ yếu vào ban ngày, nhất là sáng sớm và chiều tối, chỉ
có muỗi cái mới đốt người và truyền bệnh. Sau khi muỗi hút máu, vi rút
Dengue phát triển trong ống tiêu hóa và cư trú ở tuyến nước bọt của muỗi,
chờ cơ hội muỗi đốt người khác sẽ truyền bệnh cho người đó. Vi rút lưu hành
trong máu của một người bị nhiễm bệnh trong 2-7 ngày, vào khoảng cùng thời
gian mà người đó bị sốt. Bệnh nhân đã bị nhiễm vi rút Dengue có thể truyền
vi rút qua muỗi Aedes sau khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên (trong 4-5
ngày, tối đa 12 ngày) [25]. Muỗi A.aegypti khơng có khả năng bay xa, chỉ
trong khoảng 400m và độ cao từ 2m trở xuống. Sự lan truyền SXHD không
phụ thuộc vào độ bay xa của muỗi mà chủ yếu do muỗi theo các phương tiện
giao thông để di chuyển từ vùng này sang vùng khác [24].


8

Hình 1.4. Muỗi Aedes aegypti
(Nguồn: />1.2. Đặc điểm sinh bệnh học và sinh lý bệnh
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của Sốt xuất huyết Dengue
Bệnh sốt xuất huyết Dengue có thể gây ra bởi bất cứ týp nào trong 4
týp virus Dengue. Nhưng đến nay vẫn chưa biết rõ vì sao khi virus vào cơ thể
người ở cá thể này biểu hiện lâm sàng nhẹ còn ở cá thể kia biểu hiện lâm sàng
lại ồ ạt, đôi khi rất nặng và có thể dẫn đến tử vong. Ngày nay, nhờ sự phát
triển của khoa học kỹ thuật đặc biệt là ngành sinh học phân tử đã đưa ra
những giả thuyết đáng tin cậy và hợp lý:
- Giả thuyết thứ nhất:
Sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue có thể bị nhiễm đồng thời 2 týp
huyết thanh khác nhau của virus Dengue do Hammon đưa ra và nhận xét thấy
hầu hết bệnh nhân bị Sốt xuất huyết Dengue trong thời kỳ bình phục có hiệu
giá kháng thể cao trong huyết thanh. Tác giả cho rằng có thể đó là kết quả của
sự phối hợp 2 týp virus gây nên. Tuy nhiên, người ta chưa phân lập được 2

týp của virus ở cùng mẫu huyết thanh và cũng chưa có bằng chứng rõ ràng về
nhiễm trùng đồng thời của 2 týp virus gây nên Sốt xuất huyết Dengue [19].
- Giả thuyết thứ 2 của Leon Rosen:
Tác giả cho rằng nguyên nhân của Sốt xuất huyết Dengue do những


9
chủng virus có động lực mạnh. Tác giả thấy hầu hết các chủng virus có sự
khác nhau về động lực và dựa vào tính chất nội sinh như khả năng nhân lên,
ly giải tế bào sinh miễn dịch, tính mãnh độc của virus phù hợp với một số vụ
dịch do 2 týp gây nên có nhiều trường hợp nặng và tỷ lệ tử vong cịn cao.
Nhưng những thơng tin về dịch tễ học, ở một số nước Đông Nam Á các ca
bệnh nặng không phải chỉ riêng ở 2 týp mà cịn có thể gặp ở các týp khác. Vì
thế giả thuyết này chưa giải thích được đầy đủ [20].
- Giả thuyết thứ 3:
Thuyết tái nhiễm virus tạo ra hiện tượng tăng cường miễn dịch do
Halstead đề ra vào giữa năm 1960. Đây là thuyết được nhiều người chấp nhận.
Thông thường nếu bị nhiễm theo thứ tự týp Dengue 1/2, 3/2, 4/2 thì dễ
xuất hiện hiện tượng kháng thể tăng cường. Nhiễm trùng thứ phát với virus
Dengue thứ 2 là nguyên nhân chủ yếu gây nên Sốt xuất huyết Dengue và hội
chứng sốc Dengue. Halstead cho rằng, khi cơ thể bị nhiễm virus Dengue lần
thứ nhất sẽ xuất hiện kháng thể gồm: IgM và IgG kháng virus Dengue. Trong
đó IgM xuất hiện khi nhiễm trùng cấp tính rồi sau đó giảm dần và hết. Còn
IgG xuất hiện muộn và tồn tại suốt đời. Khi nhiễm virus Dengue lần thứ 2 với
týp huyết thanh khác sẽ có nguy cơ cao bị Sốt xuất huyết Dengue hoặc hội
chứng sốc Dengue.
Kháng thể kháng virus Dengue từ lần nhiễm trước không đủ để loại trừ
virus mà nó tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể. Kháng thể tăng
cường là kháng thể IgG. Phần Fc có receptor tiếp nhận với tế bào Monocyte,
đặc biệt là đại thực bào. Virus Dengue không bị tiêu diệt mà nó xâm nhập và

phát triển vào trong đại thực bào hay tế bào monocyte. Do các đại thực bào
một nhân có thể chuyển động nên chúng có thể làm lan truyền nhiễm trùng,
đồng thời cung cấp những chỗ thích hợp để virus nhân lên. Virus Dengue phát
triển trong tuỷ xương, gan, lách, tổ chức lympho của ruột và các tổ chức tế
bào của da. Các monocyte nhiễm virus Dengue sẽ cho trình diện kháng
nguyên của virus lên bề mặt tế bào.


10
Các tế bào lympho T mẫn cảm đi tìm virus Dengue để tiêu diệt đồng
thời phức hợp kháng nguyên kháng thể làm hoạt hố bổ thể. Vì vậy các
monocyte bị phá huỷ và giải phóng ra virus, các men tiêu hoá protease và chất
trung gian hoá học như: Serotonin, bradykinin, histamin có tác dụng tăng
thẩm thấu thành mạch, hoạt hóa bổ thể và sản xuất thromboplastin… Do đó
trong Sốt xuất huyết Dengue ln có những biểu hiện bệnh lý liên quan chặt
chẽ với nhau và tạo điều kiện cho nhau xuất hiện [21].
1.2.2. Sinh lý bệnh của sốt xuất huyết Dengue
1.2.2.1 Tăng tính thấm thành mạch
Tăng tính thấm thành mạch dẫn tới thốt huyết tương, làm giảm thể tích
máu và gây sốc, Sốt xuất huyết Dengue xuất hiện khi có hiện tượng thoát
huyết tương vào khoang gian bào, khoang màng phổi và khoang màng bụng.
Giai đoạn này diễn ra trong thời gian ngắn (24 đến 48 tiếng), chủ yếu là thoát
albumin thường xảy ra vào ngày thứ 3-7 dẫn đến tình trạng giảm huyết tương
liên quan đến tình trạng nhẹ nặng của bệnh. Thể tích hồng cầu khơng thay đổi
nên hematocrit tĩnh mạch để đánh giá lượng huyết tương mất đi, nồng độ của
albumin, nồng độ IgG trong khoang màng phổi, màng bụng và huyết tương
sấp xỉ như nhau. Hiện tượng thoát dịch và huyết tương albumin qua con
đường thành mạch. Trong Sốt xuất huyết Dengue ở giai đoạn cấp tính tế bào
nội mơ bị sưng phình, dãn nở hệ lưới tương bào, ty lạp thể một vài chỗ người
ta thấy các khe tế bào bị dãn rộng nhưng không bị hoại tử. Tăng tính thấm

thành mạch ở giai đoạn cấp tính có biểu hiện thiếu oxy máu, hạ natri máu do
giảm lượng muối đưa vào cơ thể như (chán ăn, nơn, ra nhiều mồ hơi). Tăng
tính thấm thành mạch thoát huyết tương ra gian bào dẫn tới hiện tượng cơ đặc
máu, giảm khối lượng tuần hồn, suy tim xung huyết, nếu không điều trị dẫn
đến sốc. Sốc Sốt xuất huyết Dengue không do hạ Renin huyết tương [18].
1.2.2.2. Rối loạn q trình đơng máu
Giảm tiểu cầu và rối loạn các yếu tố đông máu dẫn tới nhiều kiều xuất
huyết. Tiểu cầu hạ thường vào ngày thứ 3 của bệnh và trở lại bình thường


11
trong thời kỳ bình phục, đơi khi cịn cao hơn bình thường, 20%-50% có 2 cơ
chế hạ tiểu cầu:
- Giảm chức năng của tiểu cầu.
- Gia tăng sự phá huỷ tiểu cầu trưởng thành. Đời sống bình thường của
tiểu cầu là 72-96 giờ, trong SXH đời sống của tiểu cầu giảm còn 6,5-6 giờ. Tỷ
lệ tiểu cầu tập trung nhiều ở gan hơn ở lách, tiểu cầu trong bệnh nhân sốt xuất
huyết Dengue tăng tính kết dính, các phức hợp kháng nguyên [10],[18].
Trong SXH các yếu tố đông máu bị rối loạn, thời gian prothrombin kéo
dài, nồng độ fibrinogen huyết thanh giảm, giảm các yếu tố đông máu II, V, X,
tăng nồng độ enzyme của gan tất cả các yếu tố đều liên quan tới tình trạng
đơng máu nội quản rải rác trong Sốt xuất huyết Dengue [10],[18].
Mức độ nặng nhẹ của bệnh liên quan sự nhân lên của virus trong các
đại thực bào diễn ra mạnh hơn nhờ các kháng thể khác týp từ lần nhiễm virus
Dengue trước đó. Tuy nhiên, hiện nay đã có bằng chứng về sự tham gia của
các yếu tố virus và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào vào quá trình sinh
bệnh học của Sốt xuất huyết Dengue. Trong sốc Dengue và Sốt xuất huyết
Dengue có rối loạn về đơng máu, cơ thể có thể tự điều chỉnh được, nhưng nếu
sốc Dengue kéo dài sẽ gây rối loạn đông máu nặng, điều trị rất khó khăn.
Kháng thể chịu trách nhiệm phá huỷ tiểu cầu do hiện tượng hoạt hóa bổ

thể nồng độ C3 và C5 giảm và chủ yếu giảm C3a và C5a, đồng thời tăng
histamin như một chất trung gian gây tăng tính thấm thành mạch dẫn đến sốc.
Người ta cịn nhận thấy có mối liên quan giữa tần suất, nồng độ của phức hợp
miễn dịch trong giai đoạn sốc hay giai đoạn hạ sốt với mức độ nặng của bệnh
[10], [18].
1.2.2.3. Huyết áp
Trong Sốt xuất huyết Dengue giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm, có
nghĩa là suy tim sung huyết mà không liên quan với một cơ chế sốc mặc dù
trong sốc xét nghiệm điện tâm đồ thường thấy điện tim có điện thế thấp, ST
chênh lên, sóng T dẹt. Những biến đổi này do thiếu oxy máu và giảm khả


12
năng cung cấp máu của cơ tim hơn là tổn thương trực tiếp của cơ tim. Có hiện
tượng tăng sức cản mạch ngoại biên, giảm cung lượng tim phù hợp với dãn
mạch và mất dịch do hiện tượng thẩm thấu [18].
1.2.2.4. Biến đổi nước và điện giải
Đã có bằng chứng khoa học dịch thoát vào trong các khoang thành
mạch (màng phổi, màng bụng), khoảng kẽ được đặc trưng bởi dịchvà protein
(albumin) ở trẻ em bị Sốt xuất huyết Dengue vào ngày thứ 3-7 có giảm khối
lượng huyết tương và mức độ giảm khối lượng huyết tương mất đi. Khi phân
tích nồng độ albumin trong các dịch thành mạc ở bệnh nhân bị Sốt xuất huyết
Dengue, người ta thấy nồng độ bằng 80-90% so với nồng độ trong máu.
Các nghiên cứu về thành mao mạch dưới kính hiển vi thường khơng
thấy có sự thay đổi trong các nội mơ, hay mất sự tồn vẹn của mao mạch.
Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy có sự biến đổi của tế bào nội mô,
tương ứng với tổn thương tế bào khi bị thiếu oxy hay bị bỏng. Tế bào nội mô
thường bị sưng phồng, dãn nở hệ lưới nội tương bào và vỏ nhân, ty lạp thể
sưng to và ở một số nơi tế bào nội mô mỏng đi. Dựa vào những kết quả
nghiên cứu trên, người ta thấy tính thấm thành mạch trong Sốt xuất huyết

Dengue có tính trung gian về mặt dược lý học là do mất đi sự liên kết chặt chẽ
giữa các tế bào. Trong SXH Dengue ở giai đoạn cấp có biểu hiện thiếu oxy
máu, hạ natri máu, do dự trữ kiềm hạ thấp một phần do pH máu tăng cao, kết
hợp với kiềm hô hấp, toan chuyển hố nhẹ.
Ngồi ra sốt cao, sử dụng salicylate, hay hạ natri máu do giảm lượng
muối đưa vào cơ thể do chán ăn, nôn, ra nhiều mồ hôi, kết hợp với tăng lượng
nước trong huyết tương. Như vậy giảm natri máu trong Sốt xuất huyết Dengue
không phải do cơ thể giải phóng ra hormon chống bài niệu ADH [11], [18].
1.2.2.5. Các yếu tố đông máu
Thời gian chảy máu kéo dài, thời gian đơng máu bình thường, nồng độ
fibrinogen huyết thanh giảm trong những trường hợp nặng. Thời gian
prothrombin kéo dài giảm các yếu tố đông máu II, V, VII và X đồng thời tăng


13
nồng độ enzyme của gan (ALT, AST) [11], [18].
1.2.2.6. Tiểu cầu
Hạ tiểu cầu đứng hàng thứ 2 trong Sốt xuất huyết Dengue, khi tiểu cầu
dưới 100 G/l cùng với tăng tính thấm thành mạch (hematocrit tăng cao) theo
đó protein huyết thanh giảm. Số lượng tiểu cầu hạ thường gặp vào ngày thứ 2
của bệnh trước khi giảm thể tích máu, có một số bệnh nhân khơng tăng
hematocrit mà tiểu cầu vẫn giảm, vì thế số lượng tiểu cầu giảm là xét nghiệm
sàng lọc và nhạy đối với Sốt xuất huyết Dengue. Số lượng tiểu cầu tăng lên
nhanh chóng đơi khi cịn cao hơn bình thường 25-50%. Có 2 cơ chế làm hạ
tiểu cầu trong Sốt xuất huyết Dengue là giảm chức năng tiểu cầu và gia tăng
sự phá huỷ tiểu cầu trưởng thành, tăng sự kết dính của tiểu cầu [10], [18].
1.2.2.7. Tiêu thụ bổ thể
Nông độ C3 các yếu tố hoạt hoá C3, nồng độ C5 trong huyết thanh đều
giảm dưới mức bình thường, mức giảm liên quan đến độ nặng nhẹ của bệnh,
trong đó histamin tăng tự nhiên nhưng chưa xác định rõ vai trò của histamin

cũng như chất trung gian gây tăng tính thấm thành mạch và sốc [11], [18].
1.2.2.8. Chất trung gian gây tăng tính thấm thành mạch
Sự bài tiết histamin tự do và toàn phần tăng, tương ứng với mức độ
nặng của bệnh. Nồng độ histamin toàn phần trong nước tiểu của bệnh nhân
SXH Dengue độ IV cao gấp 5 lần so với bình thường. Mức độ nặng của bệnh
có liên quan đến 2 cơ chế trên, nó phản ánh hoạt tính C3a và C5a và giải
phóng histamin từ các tiểu cầu bị tổn thương [10], [18].
1.2.2.9. Các phức hợp miễn dịch
Có bằng chứng về sự hình thành phức hợp miễn dịch dựa vào nghiên
cứu sinh thiết thận ở bệnh nhân Sốt xuất huyết Dengue có sự lắng động các
IgG, IgM hoặc C3 ở đa số các tiểu cầu thận có sự liên quan tần xuất hoặc nồng
độ các phức hợp miễn dịch trong giai đoạn sốc, hạ sốt với mức độ nặng nhẹ
của bệnh. Chắc chắn kháng nguyên của virus Dengue tăng trong máu và nhiễm
trùng tế bào tương ứng sẽ tăng lên ở nhiễm trùng Dengue nặng [11], [18].


14
1.2.3. Giải phẫu bệnh lý
Khi mổ tử thi những trường hợp tử vong vì SXH Dengue thấy nhiều
mức độ xuất huyết theo thứ tự, xuất huyết ở da và dưới da, niêm mạc đường
tiêu hóa, tim và gan, xuất huyết não và màng nhện hiếm gặp. Tràn dịch màng
phổi, màng bụng với lượng albumin cao, tràn dịch màng tim hiếm gặp. Dưới
kính hiển vi quang học khơng thấy sự thay đổi ở thành mạch, mao mạch tĩnh
mạch nhỏ ở cơ quan tổn thương, thấy xuất huyết ngoài mao mạch do thoát
quản và quanh mạch, xâm nhiễm tế bào lympho và monocyte ở quanh mạch.
Ở những bệnh nhân bị xuất huyết nặng có các cụ, tổ chức lympho tăng hoạt
động của hệ thống lympho Bc máu đơng trong lịng mạch và huyết quản, ở
các trường hợp tử vong
Gan có hoại tử tế bào khu trú, tế bào gan sưng phồng, hoại tử Hyalin ở
các tế bào Kuffer, tăng sinh bạch cầu đơn nhân và giảm bạch cầu đa nhân ở

các xoang và khoang cửa. Khi mổ tử thi tìm thấy kháng nguyên virus Dengue
chủ yếu ở gan lách, tuyến ức, hạch lympho. Virus phân lập được ở tủy xương,
não, tim, gan, thận, phổi, hạch lympho, đường tiêu hóa.
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Bệnh sốt xuất huyết Dengue có biểu hiện lâm sàng đa dạng, diễn biến
nhanh chóng từ nhẹ đến nặng. Bệnh thường khởi phát đột ngột và diễn biến
qua ba giai đoạn: giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục.
Phát hiện sớm bệnh và hiểu rõ những vấn đề lâm sàng trong từng giai đoạn
của bệnh giúp chẩn đoán sớm, điều trị đúng và kịp thời, nhằm cứu sống người
bệnh [10].
1.3.1. Giai đoạn sốt [10]
Lâm sàng:
- Sốt cao đột ngột, liên tục.
- Nhức đầu, chán ăn, buồn nôn.
- Da xung huyết.
- Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt.


15
- Nghiệm pháp dây thắt dương tính.
- Thường có chấm xuất huyết ở dưới da, chảy máu chân răng hoặc chảy
máu cam.
Cận lâm sàng:
- Dung tích hồng cầu (Hematocrit) bình thường.
- Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc giảm dần (nhưng còn trên
100.000/mm3).
- Số lượng bạch cầu thường giảm.
1.3.2. Giai đoạn nguy hiểm [10]
Thường vào ngày thứ 3-7 của bệnh
Lâm sàng

a) Người bệnh có thể cịn sốt hoặc đã giảm sốt.
b) Có thể có các biểu hiện sau:
- Biểu hiện thốt huyết tương do tăng tính thấm thành mạch (thường
kéo dài 24-48 giờ):
+ Tràn dịch màng phổi, mô kẽ, màng bụng, nề mi mắt, gan to, có thể đau.
+ Nếu thoát huyết tương nhiều sẽ dẫn đến sốc với các biểu hiện vật vã,
bứt rứt hoặc li bì, lạnh đầu chi, da lạnh ẩm, mạch nhanh nhỏ, huyết áp kẹt
(hiệu số huyết áp tối đa và tối thiểu ≤ 20 mmHg), tụt huyết áp hoặc không đo
được huyết áp, tiểu ít.
- Xuất huyết:
+ Xuất huyết dưới da: Nốt xuất huyết rải rác hoặc chấm xuất huyết
thường ở mặt trước hai cẳng chân và mặt trong hai cánh tay, bụng, đùi, mạng
sườn hoặc mảng bầm tím.
+ Xuất huyết ở niêm mạc: Chảy máu mũi, lợi, tiểu ra máu. Kinh nguyệt
kéo dài hoặc xuất hiện kinh sớm hơn kỳ hạn.
+ Xuất huyết nội tạng như tiêu hóa, phổi, não là biểu hiện nặng.
c) Một số trường hợp nặng có thể có biểu hiện suy tạng như viêm gan
nặng, viêm não, viêm cơ tim. Những biểu hiện nặng này có thể xảy ra ở một


16
số người bệnh khơng có dấu hiệu thốt huyết tương rõ hoặc không sốc.
Cận lâm sàng
- Hematocrit tăng so với giá trị ban đầu của người bệnh hoặc so với giá
trị trung bình của dân số ở cùng lứa tuổi.
- Số lượng tiểu cầu giảm dưới 100.000/mm3 (<100 G/L).
- Enzym AST, ALT thường tăng.
- Trong trường hợp nặng có thể có rối loạn đơng máu.
- Siêu âm hoặc xquang có thể phát hiện tràn dịch màng bụng, màng phổi.
1.3.3. Giai đoạn hồi phục [10]

Lâm sàng
Sau 24-48 giờ của giai đoạn nguy hiểm, có hiện tượng tái hấp thu dần
dịch từ mơ kẽ vào bên trong lịng mạch. Giai đoạn này kéo dài 48-72 giờ.
- Người bệnh hết sốt, toàn trạng tốt lên, thèm ăn, huyết động ổn định và
tiểu nhiều.
- Có thể có nhịp tim chậm và thay đổi về điện tâm đồ.
- Trong giai đoạn này, nếu truyền dịch quá mức có thể gây ra phù phổi
hoặc suy tim.
Cận lâm sàng
- Hematocrit trở về bình thường hoặc có thể thấp hơn do hiện tượng
pha loãng máu khi dịch được tái hấp thu trở lại.
- Số lượng bạch cầu máu thường tăng lên sớm sau giai đoạn hạ sốt.
- Số lượng tiểu cầu dần trở về bình thường, muộn hơn so với số lượng
bạch cầu.
1.4. Chẩn đoán
Bệnh sốt xuất huyết Dengue được chia làm 3 thể [10], [11], [18]:
- Sốt xuất huyết Dengue.
- Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo.
- Sốt xuất huyết Dengue nặng.


17
1.4.1. Sốt xuất huyết Dengue
a) Lâm sàng
Sốt cao đột ngột, liên tục từ 2-7 ngày và có ít nhất 2 trong các dấu
hiệu sau:
- Biểu hiện xuất huyết có thể như nghiệm pháp dây thắt dương tính,
chấm xuất huyết ở dưới da, chảy máu chân răng hoặc chảy máu cam.
- Nhức đầu, chán ăn, buồn nôn.
- Da xung huyết, phát ban.

- Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt.
b) Cận lâm sàng
- Hematocrit bình thường (khơng có biểu hiện cơ đặc máu) hoặc tăng.
- Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc hơi giảm.
- Số lượng bạch cầu thường giảm [10],[11].
1.4.2. Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo
Bao gồm các triệu chứng lâm sàng của sốt xuất huyết Dengue, kèm
theo các dấu hiệu cảnh báo sau:
- Vật vã, lừ đừ, li bì.
- Đau bụng vùng gan hoặc ấn đau vùng gan.
- Gan to > 2 cm.
- Nôn - nhiều.
- Xuất huyết niêm mạc.
- Tiểu ít.
- Xét nghiệm máu:
+ Hematocrit tăng cao.
+ Tiểu cầu giảm nhanh chóng.
Nếu người bệnh có những dấu hiệu cảnh báo trên phải theo dõi sát
mạch, huyết áp, số lượng nước tiểu, làm xét nghiệm hematocrit, tiểu cầu và có
chỉ định truyền dịch kịp thời [10],[11].


18
1.4.3. Sốt xuất huyết Dengue nặng
- Suy tuần hoàn cấp, thưởng xảy ra vào ngày thứ 3-7 của bệnh, biểu
hiện bởi các triệu chứng như vật vã; bứt rứt hoặc li bì; lạnh đầu chi, da lạnh
ẩm; mạch nhanh nhỏ, huyết áp kẹt (hiệu số huyết áp tối đa và tối thiểu ≤ 20
mmHg) hoặc tụt huyết áp hoặc không đo được huyết áp; tiểu ít.
- Sốc sốt xuất huyết Dengue được chia ra 2 mức độ để điều trị bù dịch:
+ Sốc sốt xuất huyết Dengue:

Có dấu hiệu suy tuần hoàn, mạch nhanh nhỏ, huyết áp kẹt hoặc tụt, kèm
theo các triệu chứng như da lạnh, ẩm, bứt rứt hoặc vật vã li bì.
+ Sốc sốt xuất huyết Dengue nặng:
Sốc nặng, mạch nhỏ khó bắt, huyết áp khơng đo được.
- Chú ý: Trong q trình diễn biến, bệnh có thể chuyển từ mức độ nhẹ
sang mức độ nặng, vì vậy khi thăm khám cần phân độ lâm sàng để tiên lượng
bệnh và có kế hoạch xử trí thích hợp [10],[11].
1.4.4. Xuất huyết nặng
- Chảy máu cam nặng (cần nhét gạc vách mũi), rong kinh nặng, xuất
huyết trong cơ và phần mềm, xuất huyết đường tiêu hóa và nội tạng, thường
kèm theo tình trạng sốc nặng, giảm tiểu cầu, thiếu oxy mơ và toan chuyển hóa
có thể dẫn đến suy đa phủ tạng và đông máu nội mạch nặng.
- Xuất huyết nặng cũng có thể xảy ra ở người bệnh dùng các thuốc
kháng viêm như acetylsalicylic acid (aspirin), ibuprofen hoặc dùng corticoid,
tiền sử loét dạ dày, tá tràng, viêm gan mạn [10],[11].
1.4.5. Suy tạng nặng
- Suy gan cấp, men gan AST, ALT ≥ 1000 U/L.
- Suy thận cấp.
- Rối loạn tri giác (Sốt xuất huyết thể não).
- Viêm cơ tim, suy tim, hoặc suy chức năng các cơ quan khác [10], [11].