bài 6 THUỐC NGỦ 0 5h

THUỐC NGỦ


ĐẠI CƯƠNG
 Ngủ:
- Tình trạng vơ thức.
- Não: đáp ứng kích thích nội tại> ngoại tại

- Có chu kỳ, có hồiphục
 Thuốc ngủ:
- Gây buồn ngủ

- Giúp khởi phát, duy trì giấc ngủ  sinh lý


ĐẠI CƯƠNG
Hoàn cảnh

Tâm lý

Bệnh lý

Thuốc

Căng thẳng
Biến cố
Mâu thuẩn
Đi xa, đổi việc

Trầm cảm
Lo âu

Điên cuồng
Nghiện

Tim mạch
Hơ hấp
Tiêu hóa
Nội tiết
Thần kinh
Đau
Có thai

Chống co giật
Thuốc chẹn beeta
trung ương
Lợi tiểu
Thuốc chống trầm
cảm.
Steroid


Thức

Sinh lý giấc ngủ
Non- REM ( Rapid Eye movement)

Giai đoạn 1

Giai đoạn 2

Giai đoạn 3

Giai đoạn 4

Mơ màng

Vô thức

Ngủ sâu

Ngủ tra sâu

REM


 Sóng α: lức nghỉ ngơi

 Sóng β: trạng thái hoạt

động
 Sóng δ: ngủ sâu
 Sóng: mơ màng


Đại cương
Mất ngủ

Khó bắt đầu giấc
ngủ

Khó duy trì giấc

ngủ

Mất ngủ thống qua: Mơi trường
Tâm lý
Mất ngủ mạn tính (> 3 tuần) : Stress
Bệnh tật
Tâm lý

Thức giấc sớm


THUỐC NGỦ
Mục tiêu điều trị mất ngủ:
- Giúp dễ ngủ
- Duy trì giấc ngủ
- Sảng khoái khi thức
Hạn chế sử dụng thuốc ngủ (< 2-3 tuần)
Điều trị mất ngủ không dùng thuốc:
- Tạo môi trường thích hợp
- Tạo thói quen ngủ đúng giờ
- Luyện tập


THUỐC NGỦ
Nhóm Benzodiazepin
Tác dụng ngắn (<6)

Tác dụng TB (6-24h)

Tác dụng dài (>24h)

- Triazolam

-Estazolam
-Temazepam
-Lorazepam
-Alprazolam
-Nitrazepam

-Flurazepam
-Quazepam
-Diazepam
-Clorazepat
-Clordiazepoxid
-Clonazepam

Mất ngủ đầu giấc

Duy trì giấc ngủ

Mất ngủ cuối giấc
Giải lo âu (ban ngày)


THUỐC NGỦ
Benzodiazepin: cơ chế tác dụng
- Benzodiazepin làm tăng hoạt tính của
GABA trên GABAA receptor
 Tăng tính dẫn Cl- và quá khử cực
- Không trực tiếp mở kênh Cl

- Flumazenil: antagonist đặc hiệu

Ức chế: vùng dưới đồi, hồi hải mã, nhân
đen, vỏ não, vỏ tiểu não và cột sống


Benzodiazepin: cơ chế tác dụng
GABAA Receptor


THUỐC NGỦ
Benzodiazepin: tác dụng dược lý
- Giải lo âu
- An thần
- Gây ngủ
- Giãn cơ
- Chống co giật
- Ức chế hô hấp
- Ức chế tim mạch

Trên giấc ngủ
-Rút ngắn thời gian khởi phát giấc ngủ
-Giảm số lần thức giấc
-Giảm giai đoạn 1,3 và 4
-Tăng giai đoạn 2
-Rút ngắn thời gian REM nhưng tăng
số chi kỳ REM
-Tăng tổng thời gian ngủ

Dung nạp: giảm đáp ứng/lặp lại  tăng liều

Có thể do tăng chuyển hóa, giảm BZD receptor
Lệ thuộc: hội chứng cai thuốc (lo âu, mất ngủ, kích thích)
T1/2 dài: triệu chứng nhẹ hơn, t1/2 ngắn


TH́C NGỦ
Benzodiazepin: dược đợng học
Hấp thu:
- Hấp thu hoàn toàn, ngoại trừ clorazepat (decarboxyl/dạ dày)
- Gắn với protein huyết tương: 70-99%
Phân bố:
- Nồng độ/dịch não tủy  nồng độ (dạng tự do)/huyết tương
- Phân bố cao trong não, tủy sống
Chuyển hóa:
- Chuyển hóa ở gan
- Chất chuyển hóa thường có hoạt tính
Thải trừ:
- Bài tiết qua thận
- Thuốc vượt qua nhau thai, bài tiết qua sữa


Nhóm Benzodiazepin: dược động học
Thuốc

Đường sử dụng

Cmax(h)

T1/2(h)

1

2-3

Triazolam

PO (tab 0.125-0.25mg)

Estazolam
Temazepam
Lorazepam
Alprazolam
Nitrazepam

PO (tab 1-2mg)
PO (cap 7.5-15-22.5-30mg)
PO (0.5-1-2mg), IV (2-4mg)
PO (tab 0.25-0.5-1-2mg)
PO (tab 5-10mg)

2
2-3
1-6
1-2
2

10-24
10-40
10-20
12-15

30

Flurazepam
Quazepam
Diazepam
Clorazepat
Clodiazepoxid
Clonazepam

PO (tab 0.25-0.5-1-2mg)
PO (7.5-15mg)
PO (2-5-10mg), IV, Supp.
PO (cap 5-10mg)
PO (cap 5-10-25mg), IM, IV
PO (tab 0.5-1-2mg)

1-2
1-2
1-2
1-2
2-4
4-8

40-100
27-41
20-80
50-100
15-40
19-60

SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA BENZODIAZEPIN
Clodiazepoxid

Diazepam

Prazepam

Clorazepat

Desmethylclodiazepoxid*

Demoxepam*

Desmethyldiazepam*
Oxazepam*

Alprazolam & triazolam
Dẫn chất α-Hydroxy

Hydroxyethyl
-flurazepam*
Flurazepam

Liên hợp

Lorazepam

Bài tiết/thận

*Chất chuyển hóa có
hoạt tính

Desalkylflurazepam*


Benzodiazepin: Chỉ định lâm sàng
- Giải lo âu

- Chứng sợ chỗ đông người
- Mất ngủ
- An thần trước/trong các quy trình y học/phẫu
-

thuật
Điều trị co giật, động kinh
Thành phần trong gây mê (IV)
Kiểm soát hội chứng cai rượu, thuốc ngủ
Giãn cơ (rối loạn thần kinh cơ học)
Chẩn đoán


Benzodiazepin: Sử dụng lâm sàng
Thuốc

Chỉ định

Liều (mg)

Triazolam (HALCION)

Mất ngủ

0.125-0.5mg

Estazolam (PROSOM)
Temazepam (RESTORIL)
Lorazepam (ATIVAN)

Mất ngủ
Mất ngủ
Giải lo âu (an thần)
Ngủ, tiền mê
Giải lo âu (an thần)

0.5-2mg
7.5-30mg
1-2mg bid
2-4mg PO/IM,IV
0.25-0.5mg bid-tid

Mất ngủ
Mất ngủ
Giải lo âu (an thần)
Động kinh, giãn cơ, tiền mê
Giải lo âu (an thần)
Động kinh
Giải lo âu (an thần)
Cai rượu
Tiền mê

Động kinh, thao cuồng

15-30mg
7.5-15mg
5mg bid
5-10mg tid, qid/IM,IV
5-7.5mg bid
3.75-20mg bid,qid
10-20mg bid,tid
50-100mg qd
10-20mg IM,IV
0.5mg bid,tid

Alprazolam (XANAX)
Flurazepam (DALMANE)
Quazepam (DORAL)
Diazepam (VALIUM)
Clorazepat (TRANXENE)
Clodiazepoxid (LIBRIUM)

Clonazepam (KLONOPIN)


Benzodiazepin: Độc tính, tác dụng bất lợi
Các tác động không mong muốn
- Ở Cmax: nhức đầu, uể oải, giảm phối hợp vận động, tinh thần
- Gây chứng quyên thuận chiều
 Tác động đến khả năng lái xe, vận hành máy
- Nhìn mờ, chóng mặt, buồn ngủ ban ngày
- Đôi khi gây tăng tần suất động kinh

Các tác động đối nghịch
- Flurazepam: ác mộng/tuần đầu
- BZD: nói nhiều, bồn chồn, mất ngủ, ảo giác, hoang tưởng
- Trầm cảm, khuynh hướng tự tử  Triazolam (UK: bỏ)
- Lệ thuộc, lạm dụng
- Hội chứng cai thuốc
Các tác động bất lợi
- Flurazepam, triazolam: độc tính trên gan, huyết học
- Liều cao trước sinh: hạ thân nhiệt, giảm hô hấp ở trẻ sơ sinh
- Mẹ lạm dụng  hội chứng cai thuốc ở trẻ sơ sinh
- Rượu, valproat làm tăng tác dụng của BZD


THUỐC NGỦ
Nhóm Barbiturat
Tác dụng
rất ngắn (<6h)

Tác dụng
TB (6-24h)

Tác dụng
dài (>24h)

Thiopental
Methohexital

Amobarbital
Secobarbital
Pentobarbital

Butabarbital

Phenobarbital
Mephobarbital

Khởi mê, duy trì mê

Mất ngủ
Tiền mê
Động kinh

Động kinh
An thần/ban ngày


TH́C NGỦ
Một sớ th́c ngủ khác
Th́c

Đặc tính

Zolpidem
Zaleplon

Tương tự benzodiazepin, ít Mất ngủ đầu giấc
gây lệ thuộc và suy hô hấp

Buspiron

5-HT1A – receptor agonist

Giả lo, không an thần,
ngủ

Diphenhydramin

Thuốc kháng histamin H1

Gây ngủ nhẹ

Melatonin

Hormon tuyến tùng, điều
hòa chu kỳ giấc ngủ
Melatonin MT1,2 receptor
agonist

Rối loạn chu kỳ giấc
ngủ
Mất ngủ đầu giấc

Ramelteon
(agonist)

Chỉ định


Benzodiazepin: Chỉ định lâm sàng
GABAA receptor

Sử dụng lâm sàng
Thuốc

Chỉ định

Liều (mg)

Buspiron (BUSPAR)

Giải lo âu

5-10mg bid-tid

Zaleplon (SONATA)
Zolpidem (AMBIEN)

Mất ngủ
Mất ngủ

5-20mg
5-10mg

Secobarbital (SECONAL)
Phenobarbital (SECONAL)
Butabarbital (BUTISOL)
Amobarbital (DORAL)

100-200mg
15-30mg bid,tid

50-100mg
200mg
150-200mg IV,IM
32-100mg tid,qid

Mephobarbital (MEBARAL)

Mất ngủ, tiền mê
Giải lo âu, an thần
Mất ngủ, tiền mê
Mất ngủ, tiền mê
Cấp cứu động kinh
Mất ngủ, tiền mê
Cấp cứu động kinh
An thần

Ramelteon (ROZEREM)

Mất ngủ

8mg

Etomidat
Propofol

An thần trong ICU

5-20mcg/kg/phút
5-80mcg/kg/phút

Pentobarbital (NEMBUTAL)


Flumazenil: Benzodiazepin-receptor antagonist
-

Đối kháng đặc hiệu, cạnh tranh trên GABAA receptor
Đối kháng trên sinh lý điện + hành vi
Không đối kháng trên co giật động kinh
Chỉ có dạng IV

Chỉ định
- Quá liều BZD
- Phục hồi an thần sau an thần/phẫu thuật/BZD
- IV 1mg flumazenil trong 1-3 phút, có thể lặp lại sau 20
phút
- Quá liều: 1-5mg flumazenil trong 2-10 phút
- >5mg: không đáp ứng  nguyên nhân không do BZD
- Không hiệu quả: barbiturat, thuốc chống trầm cảm