Tài liệu Bào chế thời khắc – Xu hướng hiện đại pdf

Bào chế thời khắc – Xu hướng hiện đại
Bào chế thời khắc thể hiện một xu hướng chung của bào chế hiện đại là
gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh, với diễn biến của bệnh và nhu
cầu điều trị.
Dược động học thời khắc và bào chế thời khắc
Xu hướng bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh…
Từ lâu, người ta đã biết đến thời bệnh học (chronopathology). Do các cơ
quan, bộ phận trong cơ thể hoạt động theo nhịp sinh học (thời sinh học:
chronobiology), nên bệnh tật cũng diễn biến theo chu kỳ. Tiếp đó là sự ra
đời của dược động học thời khắc (chronopharmacokinetic) chứng minh dược
động học (DĐH) của thuốc trong cơ thể cũng diễn biến theo chu kỳ. Nhịp
sinh học ảnh hưởng nhiều nhất đến diễn biến của bệnh và số phận thuốc
trong cơ thể là nhịp ngày-đêm (carcadian rhythms). Những năm gần đây, các
nhà bào chế dựa trên những thành quả của DĐH thời khắc và nhu cầu điều
trị đã hình thành nên trường phái Bào chế thời khắc bào chế ra các dạng
thuốc giải phóng dược chất theo nhịp diễn biến của bệnh.
Với thuốc hen suyễn: Từ lâu, thời bệnh học đã khẳng định hoạt động của
phổi yếu nhất vào khoảng nửa đêm về sáng ở người bình thường và đặc biệt
là ở bệnh nhân hen. Trong ngày, các cơn hen thường diễn ra từ sau 0 giờ cho
đến sáng. Tiếp đó, các nhà DĐH cũng đã chứng minh hấp thu của thuốc
chữa hen trong cơ thể cũng thay đổi theo chu kỳ. Thí dụ:
Theophylin: kết quả của 49 công trình cho thấy theophylin dùng buổi sáng
có Cmax (nồng độ tối đa trong máu) cao hơn buổi tối, còn thời gian đạt nồng
độ tối đa – Tmax thì ngược lại. Từ những kết quả nghiên cứu này, người ta
đã đề nghị buổi tối nên dùng liều theophylin cao hơn buổi sáng, thậm chí có
thể dùng thêm một liều đề phòng suy chức năng hô hấp về đêm.
Terbutalin: một thuốc kích thích thần kinh giao cảm beta2 khả năng hấp thu
cũng tương tự: khi uống vào lúc 7giờ 30 và 19giờ 30, sau 1 tuần cho thấy
Cmax buổi sáng cao hơn buổi tối, còn Tmax là 3,5 giờ so với 6,2 giờ và nếu
dùng gấp đôi liều vào buổi tối thì hiệu quả kiểm soát việc giảm lưu lượng
đỉnh về đêm sẽ tốt hơn.

Như vậy, với thuốc điều trị hen, sự đáp ứng liều thay đổi theo nhịp ngày
đêm và buổi tối có thể dùng liều cao hơn trong điều trị và nồng độ thuốc
trong máu sẽ dao động trong ngày không theo khái niệm: “càng phẳng càng
tốt”.
Việc thức dậy lúc nửa đêm để uống thuốc ngăn chặn cơn hen gây nhiều
phiền phức cho người bệnh. Để đáp ứng nhu cầu điều trị, các nhà bào chế đã
nghiên cứu và đưa vào sản xuất viên theophylin giải phóng theo nhịp
(GPTN) có thời gian tiềm tàng (lag time) khoảng 5-10 giờ. Năm 1989, lần
đầu tiên, Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cho phép đưa ra
thị trường viên unitheophylin dùng 1 lần trong ngày vào buổi tối để phòng
cơn hen về đêm. Viên thuốc được uống trước khi đi ngủ (khoảng 9-10 giờ
tối), trải qua thời gian tiềm tàng khoảng 6 giờ và giải phóng nhanh
theophylin vào lúc 3 – 4giờ sáng để đề phòng bùng phát của cơn hen.
Với thuốc tim mạch: Thời bệnh học đã chứng minh hệ tim mạch có sự dao
động trong ngày rất rõ về chức năng và cơ chế điều hoà hormon và hóa sinh.
Tiếp đó, thời DĐH cũng cho rằng gần như tất cả thuốc chữa tăng huyết áp và
đau thắt ngực có hiệu quả điều trị thay đổi theo nhịp ngày đêm: dùng ban
ngày hiệu quả giảm huyết áp cao hơn ban đêm:
Với propranolol uống vào 8 giờ Cmax là cao nhất và Tmax là ngắn nhất,
nhịp tim cũng thay đổi rõ ràng theo thời gian uống thuốc: sau khi dùng
propranolol vào lúc 2 giờ, nhịp tim chỉ bị tác động nhẹ trong vòng 6 giờ đầu.
Tuy nhiên, 2 giờ nhịp tim giảm mạnh giống như lúc dùng vào 8 giờ. Như
vậy, đỉnh hiệu quả và đỉnh nồng độ chỉ trùng nhau khi uống vào 8 giờ và 14
giờ, còn uống vào lúc 20 giờ và 2 giờ thì bị chậm lại
Nifedipin quy ước cũng có dược động học thay đổi trong ngày khi thử ở
người tình nguyện khỏe mạnh: uống 10mg vào 8 giờ và 19 giờ thì Cmax lần
lượt là 45,7 và 82,0 ng/ml, AUC là 85 và 130 ng/ml,h, Tmax là 37,5 và 22,5
phút. Như vậy, buổi tối sinh khả dụng giảm tới 30% so với buổi sáng. Vì tỷ
lệ của chất chuyển hoá (nitropyridin) so với thuốc mẹ không thay đổi nhiều
cho nên, có thể cho rằng sự giảm sinh khả dụng của nifedipin là do giảm hấp

thu hoặc do chuyển hóa tiền hệ thống tăng vào buổi tối. Riêng tác dụng giãn
mạch thì thay đổi không đáng kể trong ngày. Như vậy đáp ứng liều của
nifedipin ban ngày khác với ban đêm.
Năm 1979, Yasue và cộng sự cũng chứng minh rằng nitroglycerin dùng buổi
sáng, tác dụng chống đau thắt ngực mạnh hơn dùng buổi chiều.
Với các nitrat (isosorbid-dinitrat và 5-mononitrat), với dạng quy ước, Tmax
buổi sáng là 0,9 ± 0,3 giờ, buổi tối là 2,1± 0,4 giờ. Buổi sáng, đỉnh tác dụng
giảm huyết áp và tăng nhịp tim trùng với đỉnh Tmax, nhưng buổi tối thì sớm
hơn 1 giờ. Với viên tác dụng kéo dài thì không có sự thay đổi trong ngày,
đỉnh tác dụng trùng với Tmax nhưng buổi tối xảy ra sớm hơn 2 giờ.
Như vậy, dạng bào chế có thể ảnh hưởng đến nhịp sinh học của thuốc. Các
nhà bào chế những năm vừa qua đã đưa ra thị trường rất nhiều chế phẩm
thuốc tim mạch GPTN, chỉ dùng 1 viên trong ngày uống vào giờ đi ngủ
phòng cơn tăng huyết áp vào đầu giờ buổi sáng