Tài liệu bào chế vi cầu diltiazem giải phóng kéo dài bằng phương pháp đông tụ pdf

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, công nghệ dược
phẩm đã có những bước tiến vượt bậc. Nhiều dạng bào chế mới ra đời đã phần nào đáp ứng
được yêu cầu điều trị ngày càng cao. Trong đó, dạng thuốc giải phóng kéo dài với nhiều ưu
điểm như số lần sử dụng thuốc ít, sinh khả dụng cao, tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng
không mong muốn… đang được nghiên cứu và phát triển trên thế giới cũng như ở Việt Nam.
Bệnh đau thắt ngực và tăng huyết áp đang là mối đe dọa đối với con người trong cuộc
sống hiện đại. Có rất nhiều dược chất với các dạng bào chế khác nhau đã được sản xuất để
đáp ứng nhu cầu điều trị của bệnh này. Trong đó, diltiazem là một trong những dược chất phổ
biến được sử dụng. Vì có thời gian bán thải ngắn, trong khi theo yêu cầu điều trị của bệnh,
nồng độ dược chất trong máu cần duy trì ổn định, nên việc nghiên cứu và sản xuất dạng giải
phóng kéo dài diltiazem là cần thiết.
Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều biệt dược diltiazem giải phóng kéo dài, nhưng ở nước
ta vẫn chưa có chế phẩm nào được sản xuất. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề
tài “Bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương
pháp tách pha đông tụ” với mục tiêu sau:
1. Bào chế được vi cầu diltiazem bằng phương pháp tách pha đông tụ với chất
mang là natri alginat, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong
công thức vi cầu đến tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu.
2. Bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài từ vi cầu và khảo sát ảnh hưởng
của một số thành phần trong công thức viên nén ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng dược chất từ viên.
PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. DILTIAZEM HYDROCLORID
1.1.1. Công thức hóa học và danh pháp
1
Công thức phân tử: C
22
H
26
N

2
O
4
S.HCl
Khối lượng phân tử: 450,98
Tên khoa học: (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)ethy1]-22(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-
tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetate hydrochloride.
1.1.2. Tính chất lý hóa
Là bột màu trắng đến trắng trong, vị đắng. Tan tốt trong nước, methanol và cloroform, tan
ít trong ethanol. Dung dịch 1% trong nước có pH từ 4,3 – 5,3. Nóng chảy ở 213
o
C, kèm theo
phân hủy. Bảo quản kín, tránh ánh sáng [10], [25].
1.1.3. Dược động học
 Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bị chuyển hóa qua gan lần đầu, sinh khả
dụng khoảng 40%, tăng khi dùng dài ngày và tăng liều.
 Phân bố: liên kết với protein 70 – 80%. Thuốc thân dầu và có thể tích phân bố cao, khoảng
3 – 8 lít/ kg.
 Chuyển hóa: chủ yếu qua gan, chất chuyển hóa chính là N – monodesmethyl và desacetyl
diltiazem, đều có tác dụng dược lý khoảng 25 – 50% so với tác dụng của diltiazem
hydrochlorid.
 Thải trừ: khoảng 35% dưới dạng chuyển hóa, 2 - 4% dưới dạng không biến đổi qua thận,
60% qua phân. Thời gian bán thải khoảng 6 - 8 giờ [1].
1.1.4. Cơ chế tác dụng
Diltiazem ức chế dòng calci đi qua các kênh calci phụ thuộc điện áp ở màng tế bào cơ tim
và cơ trơn mạch máu. Do đó làm giảm nồng độ calci trong những tế bào này. Thuốc làm giãn
động mạch vành và mạch ngoại vi, làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim và làm chậm dẫn
truyền nút nhĩ thất [1].
2
1.1.5. Chỉ định và liều dùng

 Chỉ định:
- Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đau thắt ngực Prinzmetal.
- Điều trị tăng huyết áp vừa và nhẹ.
 Liều dùng:
- Thông thường: 60 mg x 3 lần/ ngày.
- Đau thắt ngực: 60 mg x 3 lần/ ngày, nếu dùng viên giải phóng kéo dài là 360 – 480 mg / ngày.
- Tăng huyết áp: dùng viên giải phóng kéo dài 60 – 120 mg x 2 lần/ ngày, cứ 14 ngày dùng một
lần [1].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định
 Tác dụng không mong muốn:
Thường gặp nhất là nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, phù cổ chân. Khoảng 2% có ban dị
ứng.
 Chống chỉ định:
Rối loạn hoạt động nút xoang, block nhĩ thất độ 2, độ 3.
Mẫn cảm với diltiazem.
Suy thất trái kèm theo xung huyết phổi.
Nhịp tim chậm dưới 50 lần/ phút [1].
1.1.7. Các chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường
Hiện nay, trên thị trường có nhiều dạng bào chế của diltiazem nhưng chủ yếu là dạng bào
chế giải phóng kéo dài với một số chế phẩm như ở bảng 1.
Bảng 1: Các chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường [26]
STT Tên biệt dược
Hàm lượng
(mg)
Dạng bào
chế
Nhà sản xuất
1 Diltiazem Biogaran LP 90, 120, 300 Nang cứng Biogaran
2 Diltiazem EG LP 300 -nt- EG labo
3 Diltiazem G GAM LP 300 -nt- Sandoz

4 Diltiazem Ivax LP 120 -nt- Ivax SAS
5 Diltiazem MERCK LP 90, 120, 300 -nt- Mylan
6 Diltiazem Sandoz LP 90, 120, 300 -nt- Sandoz
3
7 Herbesser R 100, 200 100, 200 -nt- Tanabe Seiyaku – Nhật
8 Kaizem CD 90, 120 -nt- Wockhardt - Ấn Độ
9 Dilzem SR 90 Viên nén Torrent Pharm - Ấn Độ
10 Diltahexal 90 retard 90 -nt- Salutas Pharma – Đức
11 Diacor LP 120 Nang cứng Dexo - Pháp
1.2. SƠ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và
hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều
trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người
bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [6].
1.2.2. Cấu tạo và cơ chế giải phóng của các hệ giải phóng kéo dài
1.2.2.1. Các hệ giải phóng kéo dài
Hệ màng bao
Hệ cốt
Hệ thẩm thấu
1.2.2.2. Cơ chế giải phóng
Hòa tan, ăn mòn
Khuếch tán
Thẩm thấu
Trao đổi ion
1.3. MỘT VÀI NÉT TỔNG QUÁT VỀ VI CẦU
1.3.1. Khái niệm vi cầu
Vi cầu là những tiểu phân rắn, hình cầu hoặc không xác định, chứa dược chất và chất
mang, có kích thước từ 1 – 1000 μm, cấu tạo là một khối đồng nhất, không có vỏ bao ngoài,
giống như những cốt mang thuốc. Chất mang có thể là các polyme tự nhiên như albumin,

gelatin,…; các polyme tổng hợp như polylactic, acid polyglycolic,…; sáp, chất béo hay các
chất khác [2], [3], [5], [11].
1.3.2. Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu
 Cấu trúc: trong các hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt.
4
 Cơ chế giải phóng dược chất:
Hòa tan: khi vi cầu được chế tạo từ các polyme tan trong nước.
Ăn mòn: khi vi cầu được chế tạo từ sáp, chất béo.
Khuếch tán: khi vi cầu làm từ các polyme không tan trong nước [2], [6].
1.3.3. Các phương pháp bào chế vi cầu
1.3.3.1. Phương pháp đun chảy
Dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào sáp đã đun chảy để hình thành dung dịch, hỗn
dịch hoặc nhũ tương. Hệ này được phân tán vào một chất lỏng lạnh (như parafin lạnh) và
khuấy với tốc độ cao (trong ít nhất một giờ). Khi sáp đã hóa rắn, lọc parafin lỏng, rửa bằng
một chất lỏng thích hợp (không đồng tan với sáp) và làm khô.
Với chất mang là polyanhydrid: phân tán polyanhydrid - dược chất trong môi trường phân
tán thích hợp (có khuấy trộn với nhiệt độ cao hơn 5
o
C so với nhiệt độ nóng chảy của polyme)
để hình thành hỗn dịch. Sau khi polyanhydrid nóng chảy, chuyển hệ từ dạng hỗn dịch sang
dạng nhũ tương. Nhũ tương này được để ổn định. Sau đó hạ nhiệt độ của hệ nhũ tương này
xuống đến nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của polyanhydrid cho đến khi các tiểu phân
rắn được hình thành [11].
1.3.3.2. Phương pháp tách pha đông tụ
Sử dụng chất mang là natri alginat. Nhỏ hoặc phun dung dịch hoặc hỗn dịch natri alginat
– dược chất vào dung dịch calci clorid (môi trường đông tụ). Các giọt alginat – dược chất sẽ
đông tụ tạo thành các hạt rắn do có sự tạo thành liên kết ngang giữa ion Ca
++
với các chuỗi
acid polyuronic (là polyme cấu tạo từ hỗn hợp acid D-manuronic và acid L-gluronic) trong

cấu trúc phân tử alginat. Môi trường đông tụ có thể thay bằng dung dịch polylysin. Chất mang
natri alginat cũng có thể được thay bằng những polyme thích hợp. Chitosan là polyme thích
hợp hơn cả vì nó có tính tương hợp tốt hơn natri alginat [11], [14], [19].
1.3.3.3. Phương pháp phun sấy
Phun sấy là một quá trình khép kín, có thể ứng dụng cho những dược chất không bền với
nhiệt và thích hợp cho việc thực hành sản xuất tốt (GMP) cũng như sản xuất nguyên liệu vô
khuẩn. Dược chất và chất mang (polyme) được hòa tan trong dung môi thích hợp (có thể thân
nước hoặc sơ nước) hay được phân bố dưới dạng hỗn dịch hoặc các tiểu phân keo trong dung
dịch polyme. Sau đó, dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất được phun sấy bằng thiết bị phun
sấy phù hợp. Kích thước hạt có thể điều khiển bằng tốc độ phun; tốc độ cấp dịch; kích thước
5
đầu phun; nhiệt độ của khoang sấy, khoang thu sản phẩm và kích thước của hai khoang này.
Chất lượng của sản phẩm có thể được cải tiến bằng cách thêm chất hóa dẻo với mục đích cải
thiện tính dẻo, khả năng tạo màng của polyme, từ đó nâng cao khả năng tạo dạng cầu và tạo
bề mặt trơn nhẵn cho vi cầu [7], [11].
1.3.3.4. Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương
Đây là phương pháp đơn giản nhất để sản xuất vi cầu. Hòa tan polyme vào dung môi
thích hợp. Sau đó dược chất được phân tán vào dung dịch polyme. Hệ này được phân tán vào
một dung môi ngược pha tạo nhũ tương (nước/dầu hoặc dầu/nước). Bốc hơi dung môi từ pha
phân tán bằng cách khuấy trộn hệ ở tốc độ cao và có thể sử dụng nhiệt độ để tăng tốc độ bay
hơi. Sau khi bay hơi hết dung môi, lọc và thu sản phẩm [2], [11].
1.3.3.5. Phương pháp kết tủa
Kết tủa là sự biến đổi so với phương pháp bốc hơi dung môi.
Nhũ tương dầu/nước hoặc nước/dầu được tạo thành như trong phương pháp bốc hơi dung
môi. Sau đó dung môi trong pha phân tán được tách ra bằng cách sử dụng đồng dung môi.
Kết quả là dung môi trong pha phân tán được tách ra, làm tăng nồng độ dược chất và polyme,
dẫn đến sự kết tủa và hình thành vi cầu [11].
1.3.3.6. Phương pháp đông khô
Áp dụng cho hệ nhũ tương.
Trong phương pháp này, mối quan hệ giữa điểm đông đặc của pha phân tán và môi

trường phân tán là rất quan trọng. Môi trường phân tán thường là dung môi hữu cơ và được
tách ra bằng cách thăng hoa ở nhiệt độ và áp suất thấp. Sau đó, dung môi trong pha phân tán
được thăng hoa, hình thành vi cầu [11].
1.3.3.7. Phương pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa học
Vi cầu bào chế từ các polyme tự nhiên (bao gồm: gelatin, albumin, tinh bột và dextran)
bằng quá trình tạo liên kết ngang. Phân tán dược chất vào dung dịch polyme và nhũ hóa hệ
này vào pha dầu (thường được sử dụng là dầu thực vật hoặc hỗn hợp dầu – dung môi hữu cơ).
Khi hệ nhũ tương nước/dầu hình thành, dung dịch polyme được hóa rắn bằng một số quá
trình tạo liên kết ngang. Quá trình tạo liên kết ngang có thể sử dụng yếu tố nhiệt độ hoặc yếu
tố hóa học (ví dụ như sử dụng glutaraldehyd tạo dạng liên kết ngang bền với albumin). Nếu
yếu tố hóa học hoặc yếu tố nhiệt được sử dụng thì lượng chất hóa học và mức độ và cường độ
tác dụng nhiệt là yếu tố quyết định tỷ lệ giải phóng và đặc tính hút nước của vi cầu [11].
6
1.3.4. Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu
 Mục đích
Trong công nghiệp, vi cầu được sử dụng với mục đích:
Che dấu mùi vị của dược chất.
Chuyển dược chất từ dạng lỏng, dạng dầu sang dạng rắn để tiện sử dụng.
Bảo vệ dược chất khỏi tác động của các yếu tố môi trường (ánh sáng, nhiệt độ, độ
ẩm và/ hoặc sự oxy hóa) và giảm tác dụng phụ khi dùng thuốc (như giảm đau khi
tiêm).
Làm chậm tốc độ bay hơi của dược chất.
Phân tách các thành phần tương kị (giữa dược chất với tá dược).
Cải thiện tốc độ chảy của bột dược chất.
Tăng độ an toàn khi sử dụng đối với các dược chất độc hại.
Tăng độ khuếch tán của dược chất ít tan.
Là chế phẩm trung gian để bào chế các sản phẩm giải phóng kéo dài, giải phóng có
kiểm soát, giải phóng tại đích.
Giảm nguy cơ quá liều so với các chế phẩm cấy dưới da liều lớn [2], [11].
 Ứng dụng của vi cầu

Vi cầu đã được sử dụng trong công nghiệp dược phẩm để mang các dược chất thông
thường như aspirin, theophylin và các dẫn xuất của nó, các vitamin…
Ngoài ra, vi cầu còn được sử dụng để mang tế bào sống, vaccin, các chế phẩm sinh
học (như peptid, protein và hormon) [11].
1.3.5. Một số chỉ tiêu và phương pháp đánh giá chất lượng vi cầu
- Hình thức bên ngoài: Quan sát bằng mắt thường, kính hiển vi quang học hoặc kính hiển
vi điện tử.
- Kích thước tiểu phân: Xác định bằng rây phân bố kích thước hạt, kính hiển vi điện tử
hoặc bằng phương pháp sa lắng, li tâm…
- Hàm ẩm: Xác định bằng cân xác định độ ẩm nhanh, hoặc phương pháp định lượng
nước bằng thuốc thử Karl-Fisher.
- Khối lượng riêng biểu kiến: Đo thể tích riêng biểu kiến trong dụng cụ đo thể tích thích
hợp (ống đong), từ đó tính ra khối lượng riêng biểu kiến.
- Độ xốp: Xác định bằng xốp kế thủy ngân hoặc heli lỏng.
7
- Độ trơn chảy: Xác định bằng thiết bị đo độ trơn chảy.
- Hàm lượng dược chất: Định lượng bằng các phương pháp khác nhau như hóa học,
quang phổ, sắc kí lỏng hiệu năng cao…
- Giải phóng dược chất: Xác định bằng thiết bị thử độ hòa tan (theo dược điển) hoặc thiết
bị tự thiết kế.
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VI CẦU
1.4.1. Phương pháp tách pha đông tụ
 El-Kamel A. H. và cộng sự đã bào chế vi cầu diltiazem bằng phương pháp tách pha đông
tụ. Sử dụng chất mang là natri alginat, môi trường đông tụ là dung dịch calci clorid. Ảnh
hưởng của nồng độ natri alginat và các polyme phối hợp với natri alginat tới chất lượng vi
cầu đã được khảo sát. Kết quả là hiệu suất lưu giữ dược chất (drug loading efficiency) tăng
khi nồng độ natri alginat tăng. Phối hợp natri alginat với những polyme khác, hiệu suất lưu
giữ dược chất tăng, hiệu suất lưu giữ dược chất cao nhất khi phối hợp với methyl cellulose.
Thời gian giải phóng dược chất từ vi cầu bào chế với 4% natri alginat và 0,8% methyl
cellulose là cao nhất (8 giờ) [14].

 Vi cầu bào chế bằng phương pháp đông tụ sử dụng chất mang là natri alginat, môi trường
đông tụ là dung dịch calci clorid đã được nghiên cứu bởi Ma N. và cộng sự [19]; Das M.
K. và cộng sự [13]].
1.4.2. Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương
 Sengen C. T. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén từ vi cầu EC chứa DTH, trong đó
vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Hiệu suất của quá
trình bào chế vi cầu cao: 89,08% - 94,14%. Hiệu suất lưu giữ dược chất DTH: 73,37% -
99,55%.
Khảo sát các yếu tố công thức, kỹ thuật ảnh hưởng đến hiệu suất, chất lượng vi cầu thu
được kết quả là:
Hiệu suất không bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ dược chất/polyme và loại chất nhũ hóa.
Hiệu suất lưu giữ dược chất bị ảnh hưởng bởi loại chất nhũ hóa: hiệu suất lưu giữ
dược chất của vi cầu bào chế từ Span 80 thấp hơn vi cầu bào chế từ nhôm tristearat;
hiệu suất lưu giữ dược chất của vi cầu bào chế từ Span 80 không bị ảnh hưởng bởi tỷ
8
lệ dược chất/polyme, trong khi đó hiệu suất lưu giữ dược chất giảm khi tăng tỷ lệ dược
chất/polyme ở vi cầu bào chế từ nhôm tristearat.
Phân bố kích thước vi cầu phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất/polyme và loại chất nhũ hóa:
kích thước vi cầu giảm khi tỷ lệ dược chất/polyme giảm; với vi cầu bào chế từ Span
80, khoảng phân bố kích thước vi cầu rộng, vi cầu bào chế từ nhôm tristearat khoảng
phân bố kích thước hẹp.
Bề mặt vi cầu: khi tăng tỷ lệ polyme bề mặt vi cầu thu được mền mại hơn; vi cầu làm
từ Span 80 có bề mặt nhẵn hơn so với vi cầu làm từ nhôm tristearat.
Tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu:
 Khi tỷ lệ dược chất/polyme giảm (từ 1/1 – 1/4), tốc độ giải phóng dược chất giảm
 Ảnh hưởng của loại chất nhũ hóa đến tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào tỷ lệ
dược chất/polyme: vi cầu bào chế từ Span 80 giải phóng chậm hơn vi cầu làm từ nhôm
tristearat khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/1, gần tương đương nhau khi tỷ lệ dược
chất/polyme là 1/2 và nhanh hơn khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/3 hoặc 1/4.
Vi cầu đã bào chế được dập viên để kéo dài thời gian giải phóng đến 24 giờ [24].

 Bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương rất phát triển với nhiều
loại chất mang khác nhau. Jameela S. R. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu với chất
mang là poly(ε-carprolacton) chứa albumin (chiết xuất từ huyết thanh bò) [17]. Singh D. và
cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu với chất mang là Eudragit RD 100 chứa dược chất
gentamycin [23].
1.4.3. Phương pháp đun chảy
 Maheshwari M. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen-alcol cetylic bằng
phương pháp đun chảy nhằm kéo dài thời gian giải phóng dược chất. Hỗn hợp ibuprofen
và alcol cetylic được đun đến khi nóng chảy và đồng nhất hoàn toàn, sau đó phân tán vào
nước lạnh, khuấy từ cho đến khi các giọt ibuprofen-alcol cetylic hóa rắn. Lọc, làm khô ở
nhiệt độ phòng. Hiệu suất của cả quá trình là 86% - 93% và không phụ thuộc vào sự thay
đổi các yếu tố công thức, kỹ thuật. Hàm lượng dược chất lưu giữ 90% - 96%. Vi cầu thu
được có bề mặt trơn nhẵn. Tiến hành thử nghiệm hòa tan vi cầu trong môi trường đệm pH
7,2 cho kết quả thời gian giải phóng dược chất kéo dài trên 9 giờ [20].
9
 Phương pháp này cũng đã được nghiên cứu bởi Martini L. G. và cộng sự với chất mang là
poly(ε-carprolacton-co-ethylen oxyd) (được tổng hợp từ polyethylen glycol 4000 và ε-
carprolacton), dược chất là 5-fluorouracil [21].
1.4.4. Phương pháp phun sấy
 Ochizus L. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu natri alendronat với chất mang là
chitosan bằng phương pháp phun sấy. Chitosan được hòa tan vào dung dịch acid acetic,
thêm natri alendronat với tỷ lệ khác nhau vào, khuấy đến khi tan hoàn toàn. Dung dịch trên
đem phun sấy trong điều kiện thí nghiệm xác định. Hiệu suất của cả quá trình khoảng 70%.
Hiệu suất lưu giữ dược chất cao, 100% với tất cả các công thức khảo sát. Kích thước vi cầu
tương đương nhau ở tất cả các công thức (3,4 – 4,6 μm). Tốc độ giải phóng dược chất từ vi
cầu phụ thuộc vào pH môi trường. Tại pH 6,8 tốc độ dược chất giải phóng giảm khi lượng
chitosan tăng. Từ đó có thể thay đổi tỷ lệ natri alendronat-chitosan để điều khiển tốc độ
giải phóng dược chất từ vi cầu [22].
 Phương pháp phun sấy cũng đã được nghiên cứu bởi Bigucci F. và cộng sự, sử dụng chất
mang là pectin-chitosan, dược chất là vancomycin [8]; Chen R. và cộng sự, sử dụng chất

mang là chitosan và HPMCP, dược chất là acetaminophen [12]; Nguyễn Hồng Ngọc, sử
dụng chất mang là chitosan và hydroxypropyl-β-cyclodextrin, dược chất là hydrocortison
acetat [7].
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG BÀO CHẾ DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO
DÀI
 Boyapally H. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid bao màng
bao giải phóng kéo dài. Viên nén diltiazem hydroclorid được bào chế bằng phương pháp
dập thẳng với các tá dược như HPMC, Eudragit RLPO/RSPO, cellulose vi tinh thể, lactose,
bao với Eudragit NE 30D. Sự thay đổi các polyme trơ, không tan trong nước và thay đổi tỷ
lệ polyme trong thành phần màng bao đã được khảo sát.
Tác giả đã bào chế viên với hai tá dược là Eudragit RLPO và Eudragit RSPO để so
sánh. Kết quả là công thức chứa Eudragit RLPO giải phóng nhanh hơn Eudragit RSPO và
không phụ thuộc vào sự có mặt của lactose hay HPMC. Điều này có thể do tính thấm của
Eudragit RLPO cao hơn nhiều so với Eudragit RSPO. Khi tăng tỷ lệ Eudragit RLPO/RSPO
thì thời gian giải phóng dược chất tăng.
10
Bao viên với Eudragit NE 30D và với độ dày màng bao thay đổi, nghiên cứu giải
phóng cho thấy: độ dày màng bao có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất. Khi
độ dày màng bao tăng, tỷ lệ dược chất giải phóng giảm. Điều này khẳng định: có thể điều
chỉnh tỷ lệ giải phóng dược chất bằng cách thay đổi độ dày của màng bao [9].
 Gambhire M. N. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nổi chứa dược chất diltiazem
hydroclorid. Viên được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với tá dược là các polyme
như Methocel K100M CR (HPMC), Compritol 888 ATO, một mình hoặc phối hợp với tá
dược khác. Natri bicarbonat sử dụng là yếu tố tạo khí (tạo khí carbonic do phản ứng với
dung dịch acid hydroclorid 0,1 N). Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của lực nén, tỷ lệ natri
bicarbonat, tỷ lệ polyme tới đặc tính nổi và giải phóng dược chất từ viên. Kết quả cho thấy
lực nén có ảnh hưởng rất nhỏ hoặc không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
nhưng có ảnh hưởng đến đặc tính nổi (floating properties) của viên. Khi tăng lực nén thì
thời gian trễ trước khi nổi (floating lag time) tăng. Khi tỷ lệ natri bicarbonat giảm thì thời
gian trễ trước khi nổi tăng. Công thức chứa 60 mg natri bicarbonat cho kết quả tốt nhất với

thời gian trễ trước khi nổi là 4,6 phút và nổi trong suốt 24 giờ. Để đạt được đặc tính nổi
như mong muốn thì phải tăng nồng độ natri bicarbonat nhưng đồng thời phải tăng nồng độ
polyme để thu được đặc tính giải phóng như mong muốn. Thử nghiệm hòa tan tiến hành
theo test 4 USP. Công thức H8 chứa 300 mg polyme và công thức H9 chứa 360 mg polyme
là công thức có khả năng trì hoãn giải phóng tốt nhất do có lượng polyme cao. Khi nồng độ
polyme tăng, thời gian giải phóng dược chất từ viên tăng. Nồng độ Methocel K 100M CR
và Compretol 888 ATO được lựa chọn để tối ưu hóa công thức viên. Kết quả tối ưu đã lựa
chọn được công thức đạt yêu cầu với thời gian trễ trước khi nổi là 4,4 phút và nổi trong
suốt 24 giờ; thử nghiệm hòa tan đạt tiêu chuẩn USP và đã so sánh với viên chuẩn ngoài thị
trường [16].
 Li SP. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế pellet diltiazem hydroclorid bằng phương pháp
phun sấy. Pellet sau đó được bao với ethyl cellulose/dibutyl sebacat để kéo dài giải phóng.
Kết quả là pellet bào chế theo phương pháp này có khả năng trì hoãn giải phóng trong cả
thí nghiệm in vitro và in vivo [18].
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
11
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2: Các nguyên liệu đã dùng trong thực nghiệm
STT Nguyên liệu Nơi sản xuất Tiêu chuẩn
1 Diltiazem hydroclorid Ấn độ BP 2005
2 Natri alginat Trung Quốc Nhà sản xuất
3 Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học
4 NaCMC Trung Quốc Nhà sản xuất
5 HPMC E15 Trung Quốc Nhà sản xuất
6 Gôm xanthan Mỹ Nhà sản xuất
7 Calci clorid Trung Quốc Tinh khiết hóa học
8 Comprecel M 101 Trung Quốc Nhà sản xuất
9 Talc Trung Quốc Nhà sản xuất
10 Magnesi stearat Trung Quốc Nhà sản xuất

11 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học
2.1.2. Thiết bị
- Máy khuấy từ IKA – WERK (Đức)
- Bơm nhu động IKA – WERK (Đức)
- Máy siêu âm Ultrasonic
- Tủ sấy Memmert ULM 200
- Máy thử độ hòa tan tự động Vankel – Varian (Mỹ - Australia)
- Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức)
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200
- Máy đo pH WTW – Inolab
- Máy quang phổ UV – VIS U-1800 (Hitachi)
- Rây kim loại
- Cân xác định hàm ẩm Sartorius MA30
- Kính hiển vi điện tử FEI-200 (Thụy Sĩ)
2.1.3. Phương pháp bào chế
 Phương pháp bào chế vi cầu
- Ngâm trương nở polyme: natri alginat hoặc hỗn hợp natri alginat và polyme phối hợp
được ngâm trong dung dịch natri hydroxyd 0,03M trong 12 giờ đến khi trương nở hoàn
toàn.
12
- Hòa tan DTH vào nước cất, sau đó phối hợp với dung dịch polyme, thêm nước cất vừa đủ
thể tích, khuấy để thu được hỗn dịch đồng nhất (do trong môi trường base, diltiazem
chuyển từ dạng acid tan nhiều trong nước thành dạng base ít tan).
- Sử dụng bơm nhu động bơm hỗn dịch trên qua kim phun cỡ 18 (tốc độ bơm khoảng 1,7
ml/phút) vào dung dịch calci clorid 2% có khuấy từ với tốc độ 250 vòng/phút (tỷ lệ 100
ml hỗn dịch/200 ml dung dịch calci clorid).
- Hạt thu được để ổn định 12 giờ trong bóng tối.
- Lọc, rửa với nước cất 3 lần, trải ra khay nhôm.
- Sấy ở nhiệt độ 45
o

C trong 24 giờ.
- Thu sản phẩm, bảo quản kín.
Thiết bị bào chế vi cầu được thể hiện trong hình 1.
Hình 1: Bố trí thiết bị bào chế vi cầu
 Phương pháp bào chế viên nén chứa vi cầu giải phóng kéo dài
- Trộn vi cầu với tá dược (tá dược độn và tá dược trơn).
- Dập viên với chày cối φ = 12 mm và lực gây vỡ viên 4 – 6 kP (đo bằng máy đo độ
cứng).
- Bảo quản viên trong túi kín.
2.1.4.Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của vi cầu
2.1.4.1. Hiệu suất bào chế vi cầu
Hiệu suất bào chế vi cầu tính theo công thức sau:
H =
tt
lt
M
M
×
100
H: hiệu suất bào chế vi cầu (%)
M
tt
: khối lượng vi cầu thu được (g)
M
lt
: khối lượng nguyên liệu ban đầu (gồm natri alginat, polyme phối hợp và DTH) (g)
13
(1): Hỗn dịch diltiazem-natri alginat
(2): Dung dịch calci clorid 2%
2.1.4.2. Khảo sát hình dạng, kích thước, bề mặt vi cầu

Soi, chụp ảnh và đo kích thước vi cầu dưới kính hiển vi điện tử quét (SEM).
2.1.4.3. Xác định khối lượng riêng biểu kiến của vi cầu
D =
m
V
D: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
m: khối lượng vi cầu (g)
V: thể tích biểu kiến của vi cầu (ml), được đo bằng máy đo ERWEKA SVM
2.1.4.4. Xác định hàm ẩm
Tiến hành trên cân xác định hàm ẩm Sartorius MA30.
2.1.4.5. Định lượng diltiazem trong vi cầu
Tiến hành theo phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại.
• Mẫu thử: cân chính xác lượng vi cầu tương đương với khoảng 20 mg DTH (trong vi
cầu, diltiazem tồn tại ở dạng base, tuy nhiên trong quá trình định lượng diltiazem base
được quy theo dạng acid để thuận tiện cho quá trình tính toán sau này), cho vào bình
định mức 100 ml, thêm 80 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Để trương nở trong 12
giờ, lấy ra siêu âm trong 10 phút, thêm đệm phosphat vừa đủ 100 ml. Lọc nén qua màng
lọc 0,45 μm. Lấy chính xác 10 ml dịch lọc, cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm
phosphat vừa đủ 100 ml.
• Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 20 mg DTH, cho vào bình định mức 100 ml, thêm
đệm phosphat vừa đủ, lắc. Lọc dung dịch qua màng lọc 0,45 µm. Lấy chính xác 10 ml
dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm phosphat vừa đủ 100 ml.
• Đo quang tại λ
max
= 236 nm với mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
• Hàm lượng diltiazem được tính theo công thức:
C =
.
.
t c

c t
D m
D m
×
100 (1)
C: hàm lượng diltiazem trong vi cầu (%)
D
t
: mật độ quang của dung dịch thử
D
c
: mật độ quang của dung dịch chuẩn
m
t
: khối lượng vi cầu (mg)
14