Ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu y học.Tuan V. Nguyen Garvan Institute of Medical ResearchSydney

Ước tính cỡ mẫu cho
nghiên cứu y học
Tuan V. Nguyen
Garvan Institute of Medical Research
Sydney


Nội dung
• Lí thuyết về ước tính cỡ mẫu
• Thơng số cần thiết
• Ví dụ về ước tính cỡ mẫu


Qui trình phản nghiệm (falsificationism)
• Qui trình phản nghiệm:
– Bước 1: đề ra giả thuyết
– Bước 2: thu thập dữ liệu để phản nghiệm giả thuyết (chứng
minh rằng giả thuyết sai)

• Thống kê:
– Bước 1: phát biểu giả thuyết Ho (khơng có hiệu quả, khơng có
liên hệ, khơng khác nhau giữa hai nhóm, v.v…)
– Bước 2: thu thập dữ liệu D
– Bước 3: ước tính xác suất dữ liệu D nếu Ho đúng.


Sai sót loại I và II
Kết quả kiểm định
thống kê

Giả thuyết Ha

Đúng
(thuốc có hiệu nghiệm)

Sai
(thuốc khơng có hiệu
nghiệm)

Có ý nghĩa thống kê
(p<0,05)

Dương tính thật
(power),
1-b= P(S | Ha)

Sai lầm loại I (type I
error)
a = P(S | Ho)

Khơng có ý nghĩa
thống kê (p>0,05)

Sai lầm loại II (type II
error)
b = P(NS | Ha)

Âm tính thật (true
negative)
1-a = P(NS | Ho)

S = “significant” (tức p<0.05); NS = “non-significant” (tức p>0.05).

Power = 1 – b = P(S | Ha)
b = P(NS | Ha);
a = P(S | Ho).


Tương quan giữa chẩn đoán y khoa và
suy luận trong khoa học
Chẩn đoán y khoa

Kiểm định giả thiết khoa học

Chẩn đốn bệnh

Thử nghiệm một giả thiết khoa học

Bệnh trạng (có hay không)

Giả thiết khoa học (Ha hay Ho)

Phương pháp xét nghiệm

Kiểm định thống kê

Kết quả xét nghiệm +ve

Trị số p < 0.05 hay “có ý nghĩa thống kê”

Kết quả xét nghiệm –ve

Trị số p > 0.05 hay “khơng có ý nghĩa

thống kê”

Dương tính thật (sensitivity)

Power; 1-b; P(s | Ha)

Dương tính giả (false positive)

Sai lầm loại I; trị số p; a; P(S | Ho)

Âm tính giả (false negative)

Sai lầm loại II; b; b = P(NS | Ha)

Âm tính thật (đặc hiệu, hay specificity)

Âm tính thật; 1-a = P(NS | Ho)


Bảng 1.
Hằng số liên quan đến sai sót loại I và II
a=

b = 0.20
(Power = 0.80)

b = 0.10
(Power = 0.90)

b = 0.05

(Power = 0.95)

0.10

6.15

8.53

10.79

0.05

7.85

10.51

13.00

0.01

13.33

16.74

19.84


Các thơng số cần thiết
• Mơ hình nghiên cứu
– Nghiên cứu cắt ngang (cross-sectional study)

– Nghiên cứu xuôi thời gian (prospective study)
– Nghiên cứu bệnh chứng (case-control study)
– Kiểm tra (survey)

• Sai lầm I và II
• Tiêu chí lâm sàng
– Biến phụ thuộc chính (primary dependent variable hay outcome hay
endpoint)

• Hệ số ảnh hưởng (effect size)
– Mức độ ảnh hưởng mà nhà nghiên cứu biết trước hay nằm trong giả
thuyết.


Tiêu chí lâm sàng
• Là biến số mà nghiên cứu đặt trọng tâm để thu thập
và phân tích.
• Ví dụ:
– Nghiên cứu hiệu quả của thuốc chống gãy xương thì tiêu chí
lâm sàng có thể là mức độ thay đổi mật độ xương (bone mineral
density) hay tỉ lệ gãy xương (incidence of fracture)
– Nghiên cứu hiệu quả của rosiglitazone đến bệnh đái tháo
đường, tiêu chí có thể là lượng đường trong máu.
– Nghiên cứu hiệu quả của rosiglitazone đến bệnh nhồi máu cơ
tim, tiêu chí có thể là tỉ lệ nhồi máu cơ tim.
– Nghiên cứu ước tính tỉ lệ hút thuốc lá thì tiêu chí cũng chính là tỉ
lệ này.


Khái niệm “effect size”

• Một cách đơn giản, là một chỉ số về độ ảnh hưởng của một
thuật can thiệp.
• Vấn đề là đơn vị đo lường của tiêu chí lâm sàng khác nhau
quá.
• Dẫn đến “standardized effect size” – hệ số ảnh hưởng chuẩn
hóa.
• Chuẩn hóa lấy độ lệch chuẩn (standard deviation) làm đơn vị
đo lường chính!

x1  x0
ES 
s0

X1 là số trung bình của nhóm can thiệp;
X0 là số trung bình của nhóm đối chứng; và
S0 là độ lệch chuẩn của nhóm đối chứng.


Vài ví dụ về “effect size”
• Ví dụ 1: Nghiên cứu về bệnh cao huyết áp: bệnh nhân
được điều trị bằng một thuốc trong nhóm beta-blocker.
– Trước khi điều trị, SBP: 140 mmHg, độ lệch chuẩn (SD): 22
– Sau khi điều trị: 125 mmHg.

• Ví dụ 2: Nghiên cứu lỗng xương.
– MĐX (mật độ xương) lúc ban đầu: 0.68 g/cm2, SD = 0.12 g/cm2.
– 6 tháng sau điều trị: MĐX = 0.72 g/cm2, SD=0.13 g/cm2.
ES cho nghiên cứu 1: ES = (140 – 125) / 22 = 0.68
ES cho nghiên cứu 2: ES = (0.72 – 0.68) / 0.12 = 0.33

Diễn dịch Effect size
Effect size

Diễn dịch: ảnh hưởng

0.2

Thấp

0.5

Trung bình

0.8 hay cao hơn

Lớn

ES = 0.2 tương đương với độ khác biệt về chiều cao của một em bé 15
tuổi và một em bé 16 tuổi.
ES = 0.5 tương đương với độ khác biệt về chiều cao của một em bé 14 tuổi
và một em bé 18 tuổi.
ES = 0.8 tương đương với độ khác biệt về chỉ số thông minh (IQ) của một
sinh viên năm thứ nhất và một tiến sĩ.
Đây là ý kiến của các vị tâm lí học – không phải của người soạn bài giảng!!!


Cơng thức cỡ mẫu chung
C
n

2
 ES 
• C là hằng số liên quan đến sai sót I và II trong bảng số
1 trình bày slide trước.
• ES là hệ số ảnh hưởng
• Nếu nghiên cứu có 2 nhóm: tổng số đối tượng sẽ là 2n.
• Nhận xét:
– ES càng thấp, số lượng cỡ mẫu càng lớn.
– Sai sót I và II càng thấp, số lượng cỡ mẫu càng lớn.


Nghiên cứu một nhóm: ước tính chỉ số
trung bình
• Mục tiêu: ước tính chiều cao ở đàn ơng người Việt
• Thông số:
– Khoảng tin cậy 0.95 (tức a=0.05) và power = 0.8 (hay b = 0.2).
Do đó, hằng số C = 7.85 (Bảng 1).
– Chấp nhận sai số trong vòng 1 cm (d = 1)
– Độ lệch chuẩn chiều cao ở người Việt khoảng 4.6 cm.
– Hệ số ảnh hưởng là: ES = 1/4.6 = 0.217

• Số cỡ mẫu cần thiết:
C
7.85
n

166
2
2
 ES   0.217 

Nghiên cứu một nhóm: ước tính tỉ lệ lưu
hành (prevalence rate)
• Mục tiêu: ước tính tỉ lệ lỗng xương ở phụ nữ Việt tuổi
60+.
• Thơng số:
– Tỉ lệ (trong y văn): 20% (tức p = 0.20)
– Sai số ước tính khoảng 2% (m = 0.02)
– Sai sót I = 5% (tức khoảng tin cậy 95%)
2

• Số cỡ mẫu cần thiết: n  1.96  p 1  p 
 m 

2

 1.96 
n 
 0.2  0.8 1536
 0.02 


Nghiên cứu so sánh 2 số trung bình
• Mục tiêu: Thử nghiệm thuốc alendronate trong việc điều trị loãng
xương ở phụ nữ sau thời kì mãn kinh. Hai nhóm bệnh nhân được
tuyền: nhóm can thiệp và nhóm đối chứng.

• Thơng số:
– Tiêu chí để đánh giá hiệu quả của thuốc là mật độ xương

(BMD).
– BMD sau thời kì mãn kinh: 0.80 g/cm2, SD 0.12 g/cm2.
– Giả thuyết: sau 12 tháng MĐX tăng 5% (tức 0.80 x 1.05 = 0.84)
– ES = (0.84 – 0.80) / 0.12 = 0.3333
– Power = 0.90, alpha = 0.05, C = 10.51

• Số cỡ mẫu cho mỗi nhóm:

n

2C
2 10.51

189
2
2
 ES   0.333


Nomogram để ước tính cỡ mẫu cho 2 nhóm
ES

POWER
Cách sử dụng:
Lấy ví dụ trước, chúng ta có
ES = 0.33, power = 0.9.
Đánh dấu 0.33 ở cột trái, 0.9
cột phải;
Kẻ nối hai điểm đã đánh dấu
bằng một thước thẳng.

Điểm giao chéo giữa đường kẻ
thẳng và cột giữa chính là số
cỡ mẫu cần thiết cho a = 0.05
hay 0.01.


Nghiên cứu so sánh 2 tỉ lệ
• Mục tiêu: Nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu quả của một loại
thuốc chống gãy xương sống. Hai nhóm bệnh nhân sẽ được tuyển:
can thiệp và đối chứng.

• Thơng số:
– Tiêu chí để đánh giá hiệu quả của thuốc là tỉ lệ gãy xương đốt
sống.
– Tỉ lệ gãy xương trong nhóm chứng là khoảng 10%, và thuốc có
thể làm giảm tỉ lệ này xuống cịn khoảng 6%.
– power = 0.90, alpha = 0.01.

• Số cỡ mẫu ?


Lí thuyết
• Gọi tỉ lệ 2 nhóm là p1 và p2.
  = | p1 + p2 |
• p = (p1 + p2) / 2
• Z/2 là hằng số cho sai sót loại I
• Z là hằng số cho sai sót loại II (power)
• Cơng thức ước tính cỡ mẫu là:

z


n

 /2

2 p  1  p   z p1  1  p1   p2  1  p2 
2



2


Nghiên cứu so sánh 2 tỉ lệ
• Thơng số:
– p1 = 0.10, p2 = 0.06,  = 0.04
– p = (0.10 + 0.06) / 2 = 0.08

• power = 0.90, alpha = 0.01. So, Z0.01/2 = 2.57, Z0.9 =
1.28
• Số cỡ mẫu:
2.57

n

2  0.08  0.92  1.28 0.1 0.90  0.06  0.94

 0.04 

2



2

 1361

Cơng trình nghiên cứu này cần phải tuyển ít nhất là 2722 (1361 x 2) bệnh
nhân để kiểm định giả thiết trên.


Nghiên cứu bệnh chứng
• Mục tiêu: Tìm hiểu mối liên hệ giữa hút thuốc lá và nguy cơ
gãy xương cột sống (vertebral fracture).

• Thiết kế: Nhóm 1 là những bệnh nhân mới gãy xương cột
sống, và nhóm 2 là những đối tượng khơng gãy xương.

• Thơng số:
– Khoảng 25% đàn ông hút thuốc lá. p = 0.25
– Odds ratio giữa hút thuốc lá gãy xương: OR = 2

– Sai sót I là a = 0.05 và power = 0.80

N

4C

 ln OR 

2

p  1 p


Nghiên cứu bệnh chứng
• Thơng số:
– p = 0.25
– OR = 2

– C = 7.85 (sai sót I là a = 0.05 và power = 0.80)

4C
4 7.85
n

349
2
2
 ln OR  p1  p   ln 2 0.25 0.75
Cơng trình nghiên cứu cần phải tuyển ít nhất là 350 đối
tượng (175 bệnh nhân và 175 đối chứng) để kiểm định giả
thiết trên.


Các phương pháp ước tính cỡ mẫu khác
• Để “chứng minh” hai nhóm tương đương nhau
• Để ước tính hệ số tương quan
• Nghiên cứu chẩn đốn
• Nghiên cứu về sống sót (survival study)

Những vấn đề cần lưu ý
• Điều chỉnh cho hiện tượng “bỏ cuộc”.
• Điều chỉnh cho trường hợp khơng cân đối giữa hai
nhóm.
• Ước tính cỡ mẫu là bước đầu trong nghiên cứu.