BÁO CÁO TẠP CHẤT LIÊN QUAN GABAPENTIN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
LIÊN BỘ MÔN KIỂM NGHIỆM – HỐ PHÂN TÍCH

BÁO CÁO CHUN ĐỀ

KIỂM NGHIỆM TẠP CHẤT LIÊN QUAN
TRONG THÀNH PHẨM GABAPENTIN

Người hướng dẫn: GS.TS. NGUYỄN ĐỨC TUẤN
Người thực hiện:
MSHV:

LÊ VĂN BẨY

20121010507

Lớp: CK I.Kiểm Nghiệm Thuốc và Độc Chất 2020 - 2022

CẦN THƠ 2021


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
LIÊN BỘ MÔN KIỂM NGHIỆM – HỐ PHÂN TÍCH

BÁO CÁO CHUN ĐỀ

KIỂM NGHIỆM TẠP CHẤT LIÊN QUAN
TRONG THÀNH PHẨM GABAPENTIN

CẦN THƠ 2021

3

MỤC LỤC

I. TỔNG QUAN........................................................................................................3
1.1. Giới thiệu về Gabapentin:................................................................................3
1.2. Giới thiệu các tạp chất liên quan của Gabapentin:........................................4
1.2.1. Tạp chất A:......................................................................................................4
1.2.2. Tạp chất B:......................................................................................................4
1.2.3. Tạp chất D:.....................................................................................................5
1.2.4. Tạp chất E:......................................................................................................5
1.2.5. Tạp chất G:.....................................................................................................5
1.3. Nguồn gốc phát sinh tạp chất liên quan của Gabapentin..............................6
1.4. Độc tính tạp chất liên quan của gabapentin:.................................................6
II. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM TẠP CHẤT GABAPENTIN..................8
2.1. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong thành phẩm viên
nén, viên nang có chứa Gabapentin theo DĐVN V...............................................8
2.2. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong thành phẩm viên
nén, viên nang có chứa gabapentin theo USP 43...................................................9
2.3. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong trong thành phẩm
viên nén, viên nang có chứa gabapentin theo BP 2020.......................................11
2.4. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong trong thành phẩm
có chứa gabapentin theo EP 10.0..........................................................................12
III. SO SÁNH MỨC CHẤT LƯỢNG GIỮA DĐVN V, BP 2020, USP 43.........13
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................15


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay nhiều chuyên luận trong hầu hết dược điển các nước trên thế giới
(BP, USP, EP…) và dược điển Việt Nam V bắt buộc phải kiểm tra tạp chất trong
nguyên liệu và thành phẩm. Ngoài ra, nước ta còn phụ thuộc rất nhiều vào
nguồn nguyên liệu nhập khẩu nên việc kiểm tra chất lượng cần phải được đặt lên
hàng đầu từ nguồn nguyên liệu đầu vào trước khi đưa vào sản xuất cũng như
thành phẩm trước và trong quá trình lưu hành thuốc.
Tạp chất là những chất tồn tại trong ngun liệu và thành phẩm nhưng
khơng có tác dụng trị liệu. Tuỳ theo cơ chế hình thành mà các tạp chất được tạo
ra trong quá trình sản xuất, bảo quản hay lưu thông phân phối của nguyên liệu
và thành phẩm. Tạp chất liên quan trong dược phẩm mặc dù có hàm lượng rất
nhỏ nhưng cũng có thể làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, tác động không
nhỏ đến hiệu quả điều trị, làm thay đổi hiệu quả lâm sàng và đặc tính an tồn
của thuốc hoặc gây các tác dụng khơng mong muốn của thuốc. Vì vậy, việc kiểm
soát các tạp chất liên quan trong nguyên liệu làm thuốc và trong thành phẩm
tương ứng là rất quan trọng và cần thiết.
Gabapentin là loại thuốc được các bác sĩ kê đơn tương đối phổ biến trong
điều trị  các bệnh co giật hay phòng chống động kinh ở  cả  người lớn và trẻ  em,
thuốc cịn có thêm tác dụng giúp người lớn giảm đau thần kinh ở  đau sau zona
(hậu zona). 
Theo các nghiên cứu khoa học thì Gabapentin có các tạp chất liên quan bao
gồm tạp A, B, D, E và G. Trong đó, tạp chất A là tạp chất phân hủy của
Gabapentin khi tiếp xúc với nước (hay độ ẩm) sẽ tạo thành tạp lactam (do sự
đóng vịng ɤ-lactam) trong q trình sản xuất, bảo quản, tạp này có độc tính cao
gấp 20 lần so với dược chất Gabapentin. Vì vậy việc quy định kiểm tra các tạp
chất trong nguyên liệu và thành phẩm Gabapentin trong các chuyên luận của
Dược điển Việt Nam V và các dược điển quốc tế là rất cần thiết.
Từ những lý do trên, trong bài báo cáo này tôi đã chọn nguyên liệu và thành
phẩm Gabapentin để thực hiện kiểm tra các tạp chất liên quan của nó.

5

I. TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về Gabapentin:
Cấu trúc:
- Tên theo IUPAC: Acid[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic
- Công thức phân tử: C9H17NO2
- Phân tử lượng: 171,24 g/mol
- Cơng thức cấu tạo:

Tính chất:
Bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, ít hịa tan trong nước, ít tan trong
ethanol (96%), thực tế không tan trong methylene chloride, hịa tan trong dung
dịch acid lỗng và dung dịch kali hydroxid loãng.
Dược lý và cơ chế tác dụng:
- Gabapentin được phát minh bởi Pfizer, ra mắt vào năm 1993 dưới tên
thương mại Neurontin. Trước đây, Gabapentin là một loại thuốc được coi là
tương tự cấu trúc của chất dẫn truyền thần kinh ức chế γ-aminobutyric acid
(GABA). Tuy nhiên, các nghiên cứu sơ bộ cho rằng gabapentin không liên kết
với các thụ thể GABA-A hoặc GABA-B, cũng khơng chuyển hóa thành GABA.
Gabapentin tương tác với một vị trí gắn kết ái lực cao trong màng não, gần đây
đã được xác định là tiểu đơn vị phụ của các kênh Ca 2+ nhạy cảm với điện áp.
Tuy nhiên, mối tương quan chức năng của gabapentin ràng buộc là không rõ
ràng và vẫn còn đang được nghiên cứu.
- Gabapentin là một thuốc chống động kinh, cơ chế hiện chưa rõ.
- Trên súc vật thử nghiệm thuốc có tác dụng chống cơn co duỗi cứng các chi
sau khi làm sốc điện và cũng ức chế được cơn co giật do pentylenetetrazol.
Chỉ định:
- Gabapentin được sử dụng như một thuốc chống co giật, điều trị hỗ trợ

trong động kinh cục bộ.
- Điều trị đau do viêm các dây thần kinh ngoại biên.


6

Độc tính và tác dụng phụ:
- Thay đổi hành vi ở trẻ em, rối loạn vận động
- Mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, run rẩy, run giật nhãn cầu.
- Đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, đau cơ.
- Lú lẫn, trầm cảm, nhìn đơi, giảm thị lực
- Thay đổi hành vi ở trẻ em, rối loạn vận động,…
1.2. Giới thiệu các tạp chất liên quan của Gabapentin:
1.2.1. Tạp chất A:
- Tên theo IUPAC: 2-azaspiro[4.5]decan-3-on
- Công thức phân tử: C9H15NO
- Phân tử lượng: 153,22 g/mol
- Điểm nóng chảy : 89-90 ° C
- Hình dạng bên ngồi: Chất rắn màu trắng nhạt hay trắng
- Công thức cấu tạo:

1.2.2. Tạp chất B:
- Tên theo IUPAC: Acid (1-cyanocyclohexyl) acetic
- Công thức phân tử: C9H13NO2
- Phân tử lượng: 167,21 g/mol
- Điểm nóng chảy : 98-100 ° C
- Hình dạng bên ngồi: Chất rắn màu trắng
- Công thức cấu tạo:

7

1.2.3. Tạp chất D:
- Tên theo IUPAC:
Acid (1-[(3-oxo-2-azaspiro[4.5]dec-2-yl)methyl]cyclohexyl] acetic
- Công thức phân tử: C18H29NO3
- Phân tử lượng: 307,43 g/mol
- Công thức cấu tạo:

1.2.4. Tạp chất E:
- Tên theo IUPAC: Acid 1-(carboxymethyl)cyclohexancarboxylic
- Công thức phân tử: C9H14O4
- Phân tử lượng: 186,21 g/mol
- Công thức cấu tạo:

1.2.5. Tạp chất G:
- Tên theo IUPAC: Acid [1-(2-aminoethyl)cyclohexyl] acetic
- Công thức phân tử: C9H15NO
- Phân tử lượng: 185,27 g/mol
- Công thức cấu tạo:


8

1.3. Nguồn gốc phát sinh
tạp chất liên quan
của Gabapentin:
Các tạp chất A, B, D,
E, G là tạp chất liên
quan của Gabapentin, là

tạp chất hữu cơ, có
nguồn gốc từ q trình
tổng hợp gabapentin
hay trong quá trình sản xuất, bảo quản và lưu thơng phân phối thành phẩm chứa
gabapentin, trong đó tạp A là tạp được hình thành do sự đóng vịng ɤ-lactam khi
gabapentin tiếp xúc với nước hay ẩm.
Một tạp chất không biết đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu độ ổn
định của viên nang Gabapentin. Tạp chất này đã được nhận ra, tổng hợp, cô lập
và đặc trưng bằng cách sử dụng cơng cụ phân tích thích hợp (HPLC, phổ IR,
NMR, khối phổ,...). Các tạp chất mới được xác nhận là tá dược (HPMC K15,
cellulose vi tinh thể, mannitol và PVP K30 như một chất kết dính,…) của
Gabapentin và lactose; một tá dược được sử dụng trong thành lập công thức.
Các tạp chất được làm sáng tỏ đã được xác nhận thêm bằng sự tổng hợp hóa học
của nó, được hình thành do phản ứng Maillard và sự hoán vị Amadori.
Gabapentin bị ảnh hưởng mạnh bởi độ ẩm và có xu hướng hình thành tạp
chất lactam (Tạp chất A) nhưng dưới 0,1%. Gabapentin suy giảm thơng qua q
trình đóng vịng phân tử để tạo thành γ-lactam: 3, 3-pentametyl-4-butyrolactam
(2- azaspiro [4,5] decan-3-one).
Cách tiếp cận kết hợp: Hỗn hợp khô ban đầu của Gabapentin + Mannitol (1:
1) đã được chuẩn bị. Hỗn hợp này được dính kết với dung dịch PVP K30 5%.
Sau đó hỗn hợp của aerosil, chất ngọt và hương vị được cho vào có dạng hạt.
Hạt đã được chuẩn bị như đã đề cập ở trên và chịu sự tan chảy của hạt bằng cách
sử dụng GMS và TEC. Kỹ thuật tạo hạt tan chảy đã được tìm thấy để che giấu
hương vị ở mức độ lớn hơn so với các kỹ thuật khác. Khi các công thức này
được nghiên cứu về độ ổn định và sau một tháng được đánh giá về sự hình thành
tạp chất bằng HPLC. Hàm lượng lactam được tìm thấy là 0,5%.
1.4. Độc tính tạp chất liên quan của gabapentin:
1.4.1. Độc tính của tạp chất A:
- Độc tính gây ung thư: chưa phát hiện
- Độc tính sinh sản / Độc tính gây qi thai: Có thể có độc tính sinh sản /

qi thai. Một số nghiên cứu trong phịng thí nghiệm đã cho thấy các phân tử có
cấu trúc tương tự thể hiện độc tính sinh sản / gây quái thai ở các mơ hình động
vật


9

- Độc tính trên hơ hấp: Gây kích ứng đường hơ hấp.
- Độc tính trên mắt: Gây kích ứng mắt.
- Độc tính trên da: Gây kích ứng da.
Độc tính của tạp chất A cao gấp 20 lần so với gabapentin nên gây ảnh hưởng
không nhỏ đến hiệu quả điều trị lâm sàng và đặc tính an tồn của thành phẩm
chứa gabapentin đối với người bệnh.
1.4.2. Độc tính của tạp chất B
Độc tính cấp, Đường uống (Loại 4), H302, bao gồm:
- Độc tính trên hơ hấp: Gây kích ứng đường hơ hấp.
- Độc tính trên mắt: Gây kích ứng mắt.
- Độc tính trên da: Gây kích ứng da.
Mối nguy thủy sinh lâu dài (mãn tính) (Nhóm 3), H412
Độc tính gây ung thư, độc tính sinh sản / Độc tính gây quái thai chưa phát
hiện
1.4.3. Độc tính của tạp chất D
Phân loại chất hoặc hỗn hợp: Không phải là chất hoặc hỗn hợp độc hại theo
Quy định (EC) số 1272/2008.
Các mối nguy hiểm khác: Chất / hỗn hợp này không chứa thành phần nào
được coi là khó phân hủy, tích lũy sinh học và độc hại (PBT), hoặc rất dai dẳng
và rất tích lũy sinh học (vPvB) tại mức 0,1% hoặc cao hơn.
1.4.4. Độc tính của tạp chất D
Có hại nếu nuốt phải [ Cảnh báo Độc tính cấp tính, qua đường miệng] H302
(100%)

Gây kích ứng da [ Cảnh báo Ăn mịn / kích ứng da] H315 (66,67%)
Gây kích ứng mắt nghiêm trọng [ Cảnh báo Gây tổn thương mắt nghiêm
trọng / kích ứng mắt] H319 (66,67%)
Có thể gây kích ứng đường hơ hấp [ Cảnh báo Độc tính trên cơ quan đích cụ
thể, phơi nhiễm một lần; Kích ứng đường hơ hấp] H335 (66,67%)
Độc tính gây ung thư, độc tính sinh sản / Độc tính gây quái thai chưa phát
hiện
1.4.5. Độc tính của tạp chất G: Khơng có dữ liệu được tìm thấy


10

II. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM TẠP CHẤT GABAPENTIN
2.1. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong thành phẩm viên
nén, viên nang có chứa Gabapentin theo DĐVN V.
● Phương pháp sắc ký lỏng (phụ lục 5.3).
Dung mơi pha mẫu: Hịa tan 1,2 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml
nước, điều chỉnh pH đến 6,9 bằng dung dịch kali hydroxyd 5M.
Pha động A: Hòa tan 1,2 g kali dihydrophosphat (TT) trong 940 ml nước,
diều chỉnh pH đến 6,9 bằng dung dịch kali hydroxyd 5M. Thêm 60 ml
acetonitrile (TT) và trộn đều.
Pha động B: Hòa tan 1,2 g kali dihydrophosphat (TT) trong 700 ml nước,
điều chỉnh pH đến 6,9 bằng dung dịch kali hydroxyd 5M. Thêm 300 ml
acetonitrile (TT) và trộn đều.
Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền
thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 500 mg
gabapentin vào bình định mức 25 ml, thêm 15 ml dung môi pha mẫu và siêu âm
trong khoảng 30 giây (nếu cần) để hòa tan gabapentin, thêm dung môi pha mẫu
đến định mức, lắc đều, lọc.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác một lượng gabapentin chuẩn và tạp chất A

chuẩn của gabapentin hòa tan trong dung mơi pha mẫu để được dung dịch có
nồng độ gabapentin 0,04 mg/ml và tạp chất A của gabapentin là 0,04 mg/ml.
Điều kiện sắc ký:
- Cột kích thước (250mm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5µm).
- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước song 210 nm.
- Tốc độ dịng: 1,5 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 50 µl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung mơi như sau:
Thời gian
Pha động A
Pha động B
(phút)
(% tt/tt)
(% tt/tt)
0,0 – 4,0
100
0
4,0 – 45,0
100 → 0
0 → 100
45,0 – 45,1

0 → 100

100 → 0


11

45,1 – 50,0

100

0

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký:
- Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic gabapentin
không lớn hơn 2,0 ; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic gabapentin và
diện tích pic tạp chất A chuẩn của gabapentin từ6 lần tiêm lặp lại dung dịch
chuẩn không được lớn hơn 5,0 %.
- Tiến hành sắc ký với dung dịch thử. Tính hàm lượng tạp chất A dựa trên
sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử và dung dịch chuẩn, nồng độ tạp chất A
trong dung dịch chuẩn. Tính hàm lượng các tạp chất khác dựa trên sắc ký đồ thu
được từ dung dịch thử và dung dịch chuẩn, nồng độ gabapentin trong dung dịch
chuẩn.
Yêu cầu:
- Tạp chất A của gabapentin không được quá 0,4 %.
- Mỗi tạp chất khác không được quá 0,1 %.
- Tổng các tạp chất không được quá 1,0 %.
2.2. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong thành phẩm viên
nén, viên nang có chứa gabapentin theo USP 43.
Phương pháp sắc ký lỏng:
Dung môi pha loãng: Chuẩn bị theo chỉ dẫn trong Khảo nghiệm.
Dung dịch A: Hòa tan 1,2 g kali phosphat monobasic trong 940 mL nước.
Điều chỉnh đến pH 6,9 bằng kali hydroxid 5N. Thêm 60 ml acetonitril và khuấy
đều. Lọc và loại khí.
Dung dịch B: Hịa tan 1,2 g kali phosphat monobasic trong 700 mL nước.
Điều chỉnh đến pH 6,9 bằng kali hydroxid 5N. Thêm 300 ml acetonitril và
khuấy đều. Lọc và loại khí.

Pha động: Xem bảng gradient bên dưới.
Thời gian
(phút)

Dung dịch A
(%)

Dung dịch B
(%)

0.0

100

0

4.0

100

0

45.0

0

100


12

Thời gian
(phút)

Dung dịch A
(%)

Dung dịch B
(%)

45.1

100

0

50.0

100

0

Dung dịch chuẩn: nồng độ 0,04 mg/ml của gabapentin chuẩn và tạp chất A
chuẩncủa gabapentin trong dung dịch pha loãng.
Dung dịch thử: Tương đương với 20 mg/mlcủa gabapentin, từ lương bột
trung bình của 20viên trong dung mơi pha lỗng. (Nếu cần, có thể siêu âm trong
khoảng 30 giây).
Điều kiện sắc ký: xem Sắc ký (621), Tính phù hợp của hệ thống.
Tiến hành bằng sắc ký lng:
- Detector: UV 210 nm

- Ct: 4,6mm ì 25cm; 5àm đóng gói L7
- Tốc độ dịng chảy: 1,5 ml / phút
- Thể tích tiêm: 50 µl
Tính phù hợp của hệ thống:
Phân tích mẫu: dung dịch chuẩn
Yêu cầu phù hợp:
- Hệ số tạp: Pic gabapentin không được quá 2,0
- Độ lệch chuẩn tương đối: Pic gabapentin và pic tạp chất liên quan A của
gabapentin không được quá 5,0%.
Tiến hành sắc ký:
Phân tích mẫu: Dung dịch chuẩn và dung dịch thử
Tính tỷ lệ % tạp chất A của gabapentin trong viên nén theo cơng thức:
- Kết quả = (ru / rs) × (Cs / Cu) × 100
- ru : Pic đặc trưng cho tạp chất liên quan A của gabapentin từ dung dịch thử
- rs : Pic đặc trưng cho tạp chất liên quan A của gabapentin từ dung dịch
chuẩn
- Cs : nồng độ tạp chất liên quan A chuẩn của gabapentin trong dung dịch
chuẩn (mg/ml)
- Cu : nồng độ của gabapentin thử trong dung dịch thử (mg/ml)
Tính tỷ lệ % của bất kỳ sản phẩm phân hủy khác liên quan đến hàm
lượng gabapentin trong viên, theo công thức:
- Kết quả = (ru / rs) × (Cs / Cu) × 100


13

- ru : Pic đặc trưng cho mỗi tạp chất khác từ dung dịch thử
- rs : Pic đặt trưng cho gabapentin từ dung dịch chuẩn
- Cs : nồng độ của gabapentin chuẩn trong dung dịch chuẩn (mg/ml)
- Cu : nồng độ của gabapentin thử trong dung dịch thử (mg/ml)

Yêu cầu:
- Tạp chất A của gabapentin: không được quá 0,4%
- Mỗi tạp chất khác: không được quá 0,1%
- Tổng các tạp chất: không được quá 1,0%
2.3. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong trong thành phẩm
viên nén, viên nang có chứa gabapentin theo BP 2020.
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục III D) : sử dụng các dung dịch sau
đây trong hỗn hợp 1 thể tích acetonitril và 9 thể tích nước (dung mơi A).
(1) Hịa tan một lượng bột viên chứa 0,5 g Gabapentin trong 20mL dung mơi A.
Thêm một thể tích đủ của dung mơi A để tạo ra 25 mL và lọc.
(2) Pha loãng 1 thể tích dung dịch (1) thành 100 thể tích và pha lỗng 1 thể tích
dung dịch thu được thành 10 thể tích.
(3) 0,02% w/v cho từng chất: gabapentin chuẩn, gabapentin tạp A chuẩn và
gabapentin tạp B chuẩn.
Điều kiện sắc ký
(a) Sử dụng cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi với
dimethyloctylsilan (5µm) (Hypersil MOS-2 là phù hợp).
(b) Dung dịch rửa giải gradient và pha động được mô tả phía dưới.
(c) Tốc độ dịng 1,5 mL mỗi phút.
(d) Ổn nhiệt cho cột.
(e) Bước sóng phát hiện 210 nm.
(£) Tiêm 50 µL của mỗi dung dịch.
Pha động
Pha động A : 1,01M kali dihydro photphat trước đó đã điều chỉnh đến pH 6,9 với
dung dịch 10% w/v của kali hidroxit.
Pha động B : acetonitril
Thời gian đổi
pha

Pha động

A(% v/v)

Pha động B
(% v/v)

Kiểu chạy


14

0→5

100

0

Đẳng dịng

5→15

100→90

0→10

Gradient tuyến tính

15→45

90→70

10→30

Gradient tuyến tính

45→55

70→25

30→75

Gradient tuyến tính

55→60

25

75

Đẳng dịng

60→61

25→100

75→0

Gradient tuyến tính

61→70

100

0

Tái cân bằng

Khi sắc ký đồ được ghi trong các điều kiện quy định trên, thời gian lưu so
với gabapentin (thời gian lưu khoảng 14 phút) là: tạp chất B, khoảng 1,1; tạp
chất A, khoảng 2,6.
Tính phù hợp của hệ thống:
Phép thử khơng có giá trị trừ khi, trên sắc ký đồ của dung dịch (3), độ phân
giải giữa các pic của gabapentin và gabapentin tạp B ít nhất là 1,5.
Mức giới hạn
Trên sắc ký đồ của dung dịch (1):
- Diện tích của bất kỳ pic nào tương ứng với tạp chất A của gabapentin
không lớn hơn 0,4 lần diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch
(3) (0,4%);
- Diện tích của bất kỳ pic thứ cấp nào khác khơng được lớn hơn diện tích
của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch (2) (0,1%);
- Tổng diện tích của tất cả các pic phụ khơng lớn hơn 10 lần diện tích của
pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch (2) (1,0%);
Bỏ qua bất kỳ pic nào có diện tích nhỏ hơn một nửa diện tích của pic chính
trên sắc ký đồ của dung dịch (2) (0,05%).
2.4. Phương pháp kiểm nghiệm tạp chất liên quan trong trong thành phẩm
có chứa gabapentin theo EP 10.0:
EP 10.0 (European Pharmacopoeie 10.) khơng có chun luận về thành
phẩm hóa dược gabapentin.


15

III. SO SÁNH MỨC CHẤT LƯỢNG GIỮA DĐVN V, BP 2020, USP 43.
So sánh mức chất lượng:
Các tạp chất liên quan A, B, D, E, G có trong nguyên liệu và thành phẩm
gabapentin được các dược điển quy định giới hạn tối đa cho phép được trình bày
trong bảng sau:
Tên
Giới hạn tạp
DĐVN V
BP 2020
USP 43
chất
Thành phẩm
Tạp chất A
≤ 0,4 %
≤ 0,4 %
≤ 0,4 %
gabapentin (viên Mổi tạp chất khác ≤ 0,1 %
≤ 0,1 %
≤ 0,1 %
nén, viên nang)
Tổng các tạp chất ≤ 1,0 %
≤ 1,0 %
≤ 1,0 %
Nhận xét và bàn luận:
Giới hạn tạp chất trong thành phẩm gabapentin:
- Cả 3 Dược điển (DĐVN V, BP 2020, USP 43) chỉ quy định kiểm nghiệm
tạp chất A với mức chất lượng giống nhau là ≤ 0,4 % .
+ Mỗi tạp chất khác của cả 3 Dược điển (DĐVN V, BP 2020, USP 43) đều
quy định mức chất lượng giống nhau là ≤ 0,1 % .

+ Tổng các tạp chất của cả 3 Dược điển (DĐVN V, BP 2020, USP 43) đều
quy định mức chất lượng giống nhau là ≤ 1,0 %.
Như vậy cho thấy, trong lĩnh vực quản lý chất lượng dược phẩm hiện nay
Việt Nam đã dần hội nhập với quốc tế, bằng chứng là các tiêu chuẩn quản lý
chất lượng sản phẩm đã ngang bằng với quốc tế.
Các tạp chất A, B, D, E, G được tạo ra trong quá trình tổng hợp gabapentin
hay trong quá trình sản xuất, bảo quản và lưu thơng phân phối thành phẩm có
chứa gabapentin, đặc biệt là khi gabapentin bị ảnh hưởng mạnh bởi độ ẩm (hoặc
khi tiếp xúc với môi trường nước) sẽ đóng vịng ɤ-lactam và tạo ra tạp chất
lactam (tạp chất A) của gabapentin. Tạp A đã được biết là có độc tính cao gấp 20
lần so với gabapentin nên gây ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và đặc tính an
tồn của thành phẩm chứa gabapentin đối với người bệnh. Vì vậy, trong các


16

chuyên luận gabapentin của DĐVN V và Dược điển một số nước như BP 2019,
USP 41-NF 36 đều quy định kiểm tra giới hạn hàm lượng tạp chất A cả trong
nguyên liệu và thành phẩm chứa gabapentin. Việc kiểm soát tạp chất liên quan
trong thành phần của thuốc có ý nghĩa quan trọng, đã cho ra thị trường những
nguyên liệu làm thuốc và thành phẩm thuốc có chất lượng tốt, độ tinh khiết cao,
hiệu quả điều trị cao và an toàn cho người bệnh.
Các nhà sản xuất và nhà cung cấp các tạp chất liên quan cần tiếp tục nghiên
cứu, cơng bố độc tính, quy định giới hạn tạp chất liên quan đối với tất cả các tạp
chất xuất hiện trong quá trình tổng hợp, sản xuất, bảo quản và lưu thông phân
phối đối với nguyên liệu và các dạng bào chế khác nhau của gabapentin.
Đặc biệt đối với Việt Nam là một nước có khí hậu nóng ẩm, mưa nhiều, nếu
bảo quản khơng tốt sẽ dễ dẫn đến tình trạng Gabapentin hình thành tạp A. Do đó
các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong và ngoài nước phải quan tâm nhiều
hơn đến tiêu chuẩn kiểm nghiệm các tạp chất trong nguyên liệu và thành phẩm

của gabapentin nhằm đảm bảo chất lượng thuốc và đảm bảo an toàn cho người
sử dụng.


17

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt:
1. Bộ y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
2. Bộ y tế (2012), Dược thư quốc Việt Nam, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
3.Tài liệu kiểm nghiệm tạp chất liên quan khoa dược – Đại học y dược TP Hồ
Chí Minh.
4.Tạp chí dược học.
Tiếng Anh:
5. British Pharmacopoeia 2020
6. USP 43-NF 38
7. EP 10.0 (European Pharmacopoeie 10.)
8. />9. />10. />11. />12. />