Bài giảng Nghiên cứu nhãn mở đánh giá tính an toàn và hiệu quả của Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu

Nghiên cứu nhãn mở
đánh giá tính an tồn và hiệu quả của
Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril
liều kết hợp cố định ở bệnh nhân tăng
huyết áp có rối loạn lipid máu
5-2017
TS. BS. Viên Văn Đoan, Bệnh viện Bạch Mai
PGS.TS.BS. Phạm Nguyễn Vinh, Bệnh viện Tim Tâm Đức
PGS. TS.BS. Hồng Quốc Hịa, ThS.BS. Nguyễn Hồng Hải,Bệnh viện
Nhân Dân Gia Định
PGS. TS.BS. Vũ Thị Thanh Huyền, Bệnh viện Lão Khoa Trung ương
BS.CKII. Nguyễn Văn Bé Hai, Bệnh viện Thống nhất


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Mục tiêu nghiên cứu
1. Tính an tồn:
2. Tính hiệu quả: - Giảm huyết áp
- Giảm LDL-C


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Phương pháp nghiên cứu
•Nghiên cứu pha III, chia ngẫu nhiên, nhãn mở
•Đa trung tâm

•Thời gian cho mỗi bệnh nhân trong nghiên cứu 12 tuần.

TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Tiêu chuẩn chọn lọc Bệnh nhân tăng huyết áp
•THA đã điều trị đơn trị liệu chưa đạt HA mục tiêu. (140 mmHg ≤ SBP < 160 mg/dL
•Rối loạn lipid/máu chưa hoặc đã uống statin < 3 tháng ( đã hoặc chưa đạt LDL-c mục
tiêu (100 mg/dL (2,6mmol/L) ≤ LDL-C ≤ 190 mg/dL (4,9mmol/L)


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Thuốc nghiên cứu
(liều kết hợp cố định của
Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril):
•10/5/5 mg,
• 20/5/5 mg,
• 20/5/10 mg;

Thuốc đối chiếu
viên rời
• atorvastatin 10 mg,
• atorvastatin 20 mg,
• amlodipine 5 mg,
• perindopril 5 mg


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)

10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Thiết kế nghiên cứu


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

ĐẶC ĐIỂM NHĨM NGHIÊN CỨU
•Độ tuổi từ ≥18 đến < 65 với phân bố giới tính tương tự nhau ở tất cả các nhóm.
•Tăng huyết áp chưa đạt được huyết áp mục tiêu với đơn trị liệu thuốc tăng huyết áp
trước đó trong ít nhất một tháng
• Những bệnh nhân này cũng có tăng LDL-C hoặc đang điều trị statin.


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

ĐẶC ĐIỂM NHĨM NGHIÊN CỨU
• 130

bệnh nhân được sàng lọc từ 152 bệnh nhân, được chia
ngẫu nhiên:
- 67 bệnh nhân được phân vào nhóm FC 10+5+5
- 63 bệnh nhân được phân vào nhóm FC 20+5+5.
•117 bệnh nhân được nhận thuốc kết hợp liều cố định (FDC),
• 115 bệnh nhân thực hiện phân tích ITT
•107 bệnh nhân hồn thành nghiên cứu
• 98 bệnh nhân được thực hiện phân tích PP..

PHÂN BỐ BỆNH NHÂN VÀ NHĨM PHÂN TÍCH


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Tiêu chí đánh giá
Tính an tồn : là số lượng và tỷ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn với liều
10/5/5 mg hoặc 20/5/5 mg hoặc 20/5/10 mg.

Tính hiệu quả :
•Tỉ lệ các bệnh nhân duy trì huyết áp < 140/90 mmHg khi thay thế các viên rời (dùng
đồng thời của perindopril, amlodipine và atorvastatin ở mức liều 10/5/5 mg hoặc
20/5/5 mg)
•Tỷ lệ đạt HA mục tiêu ( ở nhóm bênh nhân chưa đạt được HA mục tiêu trước đó)
• Mức thay đổi huyết áp .
•Tỉ lệ bệnh nhân duy trì hoặc đạt được mức LDL-C mục tiêu (< 100mg/dL)
•Tỷ lệ và lượng thay đổi LDL-C /huyết thanh.


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

Đo lường tính hiệu quả
- Thay đổi của huyết áp ( tâm thu và huyết áp tâm trương ) ở Tuần 12 đối với những bệnh nhân
dùng cùng một mức liều Atorvastatin, Amlodipin và Perindopril
- Tỷ lệ bệnh nhân, đạt được huyết áp mục tiêu (< 140/90 mmHg) sau 4 hoặc 8 tuần trị liệu FDC ở
mức liều 20/5/10 mg. ở bệnh nhân chưa kiểm soát được HA khi điều trị bằng kết hợp các viên
rời/Kết hợp Cố định của Atorvastatin, Amlodipin và Perindopril 10/5/5 mg hoặc 20/5/5 mg,

- Tỷ lệ bệnh nhân duy trì hoặc đạt được mức LDL-C mục tiêu (< 100mg/dL)
- Tỷ lệ thay đổi của LDL-C ở Tuần 12 đối với những bệnh nhân dùng cùng một mức liều
Atorvastatin, Amlodipin và Perindopril
-Thay đổi nồng độ LDL-C từ mức ban đầu (Tuần 0) đến Tuần 12 đối với những bệnh nhân dùng
cùng một mức liều Atorvastatin, Amlodipin và Perindopril


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

TRIVERAM VIETNAM: Efficacy Results
Primary endpoint: Percentage of Patients who achieved Blood Pressure Target after 8 Weeks of Fixed
Dose Combination Treatment (at Week 12 Visit) in Efficacy Analysis Treatment Groups - Group 1 and
Group 2

Population
ITT

Statistic
Number of patients
n (Missing)[1]
Number of patients achieving BP Target
Percentages (%)

PP

Number of patients
n (Missing)[1]
Number of patients achieving BP Target
Percentages (%)

Percentage of Patients who achieved BP Target (BP
<140/90 mmHg ) at Week 12 Visit
Group 1*
Group 2*
44
44
40 (4)
42 (2)
38
40
86.4
90.9
33
33 (0)
31
93.9

Group 1: Patients having 10+5+5 mg in 4 weeks then 10/5/5 mg in 8 weeks
Group 2: Patients having 20+5+5 mg in 4 weeks then 20/5/5 mg in 8 weeks
38 (86,4%) trong số 44 bệnh nhân ở Nhóm 1 và 40 (90,9%) trong số 44 bệnh nhân
ở Nhóm 2 đạt được huyết áp mục tiêu (< 140/90 mmHg.

41
41 (0)
39
95.1

13


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

TRIVERAM VIETNAM: Efficacy Results
Secondary endpoint: Change in SBP at Week 12 from Baseline in Efficacy Analysis Treatment Groups Group 1 and Group 2

Group 1: Patients having 10+5+5 mg in 4 weeks then 10/5/5 mg in 8 weeks
Group 2: Patients having 20+5+5 mg in 4 weeks then 20/5/5 mg in 8 weeks

14


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

TRIVERAM VIETNAM: Efficacy Results
Secondary endpoint: Change in DBP at Week 12 from Baseline in Efficacy Analysis Treatment Groups Group 1 and Group 2
Population
ITT

PP

Diastolic Blood Pressure (mmHg)
Change From Baseline
Week 12
(Week 12 - Baseline)
40 (4)
40 (4)
75.43 (7.0)
-12.39 (9.5)
75.5
-11.5
(58.5, 87.0)
(-35.5, 13.0)
(72.0, 80.0)
(-17.8, -8.0)

Group*
Group 1 (N=44)

Statistic
n (Missing)[2]
Mean (SD)
Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

Baseline[1]
44 (0)
87.97 (7.6)
89.0
(69.5, 99.5)

(82.5, 94.5)

Group 2 (N=44)

n (Missing)[2]
Mean (SD)
Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

44 (0)
87.59 (7.1)
88.5
(71.5, 99.0)
(82.0, 93.5)

42 (2)
77.24 (8.1)
77.5
(61.0, 91.0)
(71.5, 83.5)

42 (2)
-9.95 (8.9)
-8.3
(-31.5, 3.0)
(-16.5, -4.0)

Group 1 (N=33)

n (Missing)[2]
Mean (SD)
Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

33 (0)
86.98 (8.2)
87.5
(69.5, 99.5)
(82.5, 94.0)

33 (0)
75.30 (7.0)
75.5
(58.5, 87.0)
(72.5, 80.0)

33 (0)
-11.68 (10.0)
-11.5
(-35.5, 13.0)
(-16.0, -7.5)

Group 2 (N=41)

n (Missing)[2]
Mean (SD)
Median
(Min, Max)

(Q1, Q3)

41 (0)
87.02 (7.0)
88.0
(71.5, 99.0)
(81.5, 92.0)

41 (0)
77.01 (8.0)
77.5
(61.0, 91.0)
(71.5, 83.0)

41 (0)
-10.01 (9.0)
-8.5
(-31.5, 3.0)
(-16.5, -4.0)

Group 1: Patients having 10+5+5 mg in 4 weeks then 10/5/5 mg in 8 weeks
Group 2: Patients having 20+5+5 mg in 4 weeks then 20/5/5 mg in 8 weeks

15


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

TRIVERAM VIETNAM: Efficacy Results

Secondary endpoint: Percentage of Patients who achieved Blood Pressure Target after 8 Weeks of
FDC Treatment (at Week 12 Visit) by Efficacy Analysis Treatment Groups [UpTitration effect]

Population
ITT

PP

Percentage of Patients who achieved Blood Pressure Target (BP <140/90 mmHg ) at Week 12 Visit
Efficacy Analysis Treatment Groups*
Statistic
Group 3*
Group 4*
Group 5*
Group 6*
Number of patients
11
9
3
4
[1]
n (Missing)
11 (0)
8 (1)
3 (0)
4 (0)
Number of patients achieving 8
6
2
4

BP Target
Percentages (%)
72.7
75.0
66.7
100.0
Number of patients
n (Missing)[1]
Number of patients achieving
BP Target
Percentages (%)

11
11 (0)
8

7
7 (0)
6

3
3 (0)
2

3
3 (0)
3

72.7

85.7

66.7

100.0

Group 3: Patients having 10+5+5 mg in 4 weeks then 20/5/10 mg in 8 weeks.
Group 4: Patients having 20+5+5 mg in 4 weeks then 20/5/10 mg in 8 weeks.
Group 5: Patients having 10+5+5 mg in 4 weeks, 10/5/5 mg in 4 weeks then 20/5/10 mg in 4 weeks
Group 6: Patients having 20+5+5 mg in 4 weeks, 20/5/5 mg in 4 weeks then 20/5/10 mg in 4 weeks

16


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

TRIVERAM VIETNAM: Efficacy Results
Secondary endpoint: Absolute change in LDL-c at Week 12 from Baseline in Efficacy Analysis
Treatment Groups - Group 1 and Group 2
Population
ITT

Group*
Group 1 (N=44)

Group 2 (N=44)

PP

Group 1 (N=33)

Group 2 (N=41)

Group 1: Patients having 10+5+5 mg in 4 weeks then 10/5/5 mg in 8 weeks
Group 2: Patients having 20+5+5 mg in 4 weeks then 20/5/5 mg in 8 weeks

Low Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL)
Absolute Change From
Baseline (Week 12 Baseline)
Week 12
40 (4)
40 (4)
87.11 (20.0)
-39.33 (31.1)

Statistic
n (Missing)[2]
Mean (SD)

Baseline[1]
44 (0)
126.76 (26.2)

Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

123.5
(65.6, 184.9)

(115.6, 145.5)

88.8
(46.3, 128.5)
(73.3, 99.3)

-44.8
(-106.5, 28.2)
(-59.3, -23.9)

n (Missing)[2]
Mean (SD)

44 (0)
126.65 (30.2)

42 (2)
81.75 (32.6)

42 (2)
-45.80 (37.1)

Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

128.3
(53.7, 178.7)
(108.7, 150.2)

77.6
(30.9, 191.1)
(60.2, 89.6)

-59.6
(-93.0, 60.6)
(-69.5, -18.9)

n (Missing)[2]
Mean (SD)

33 (0)
124.13 (27.3)

33 (0)
85.36 (20.4)

33 (0)
-38.77 (33.0)

Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

120.4
(65.6, 179.9)
(100.4, 144.8)

87.2
(46.3, 128.5)

(73.3, 97.7)

-43.6
(-106.5, 28.2)
(-60.6, -23.2)

n (Missing)[2]
Mean (SD)

41 (0)
128.22 (30.2)

41 (0)
81.58 (33.0)

41 (0)
-46.64 (37.2)

Median
(Min, Max)
(Q1, Q3)

129.7
(53.7, 178.7)
(110.4, 150.5)

77.2
(30.9, 191.1)
(60.2, 89.6)

-59.8
(-93.0, 60.6)
(-69.5, -23.5)

Có một mức giảm của cholesterol tồn phần trong tất cả các nhóm từ thời điểm Ban đầu tới Tuần 12.
Sự tăng HDL-C được quan sát thấy trong tất cả các nhóm ngoại trừ Nhóm 1 và 5.
Có một sự giảm biến thiên triglyceride từ thời điểm ban đầu tới Tuần 12, với biên độ lớn nhất là ở nhóm sử dụng Atorvastatin 20 mg.

17


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

KẾT QUẢ VỀ TÍNH AN TỒN
1. 32 Tác dụng không mong muốn xuất hiện sau dùng thuốc (TEAE: Treatment
Emergent Adverse Event)
2. 2 tác dụng không mong muốn cần báo cáo ngay lập tức (ERIN: Event Requiring
Immediate Notification) là quá liều được báo cáo ở 27 (20,8%)
3. Tần suất và tỉ lệ của TEAE thì tương tự nhau ở hai nhóm SSFC 10+5+5 mg và
SSFC 20+5+5 mg: (Tương ứng với 7 TEAE và 2 ERIN ở 8 bệnh nhân (11,9%) so với
8 TEAE ở 7 bệnh nhân (11,1%).


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

KẾT QUẢ VỀ TÍNH AN TỒN
17 TEAE được báo cáo ở tất cả các nhóm bao gồm:
4 trong nhóm SSFDC 10/5/5 mg (Tuần 4-Tuần 12),

7 trong nhóm SSFDC 20/5/5 mg (Tuần 4-Tuần 12),
4 trong nhóm FDC 20/5/10 mg (Tuần 4-Tuần 12) và
2 trong nhóm SSFDC 10/5/5 mg chuyển qua 20/5/10 mg (Tuần 4-Tuần 12).
Khơng có trường hợp nào được báo cáo trong nhóm SSFDC 20/5/5 mg sau đó
chuyển qua 20/5/10 mg (Tuần 4-Tuần 12).
Tần suất TEAE thường gặp nhất là:
•
ho ( 3 ),
•
viêm thanh quản (2 )
•
tăng ALT (2 ).
Tất cả các TEAE đều được ghi nhận là mức độ 1 (nhẹ) hoặc mức độ 2 (trung bình).


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

KẾT QUẢ VỀ TÍNH AN TỒN
Trong 32 TEAE, có 19 tác dụng khơng mong muốn được đánh giá là có liên quan tới
thuốc bao gồm:
+ 9 TEAE được báo cáo trong nhóm SSFC
+ 10 TEAE được báo cáo trong nhóm SSFDC.
Có 11 TEAE dẫn đến bệnh nhân ngừng nghiên cứu với
- 7 TEAE trong nhóm SSFC
- 4 TEAE trong nhóm SSFDC.
- Xét nghiệm: 2 trường hợp tăng ALT tại Tuần 4 và 8 là những tác dụng khơng mong
muốnđược xem như có liên quan và dẫn đến bệnh nhân ngưng nghiên cứu. Khơng có
bất cứ thay đổi xét nghiệm nào khác dẫn đến bệnh nhân ngưng nghiên cứu sớm.
- Những đánh giá tính an tồn khác Khơng có thay đổi có ý nghĩa lâm sàng nào về

khám thực thể, dấu hiệu sinh tồn và ECG.


TRIVERAM :Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril liều kết hợp cố định ( FDC)
10/5/5 mg và 20/5/5 mg 20/5/10 mg

KẾT LUẬN
1. Liều kết hợp cố định của Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril có hiệu quả duy
trì kiểm sốt huyết áp mục tiêu ( tương tự liều của các viên dời)
2. Có giảm huyết áp (tâm thu và tâm trương ): là khoảng 25 và 10 mmHg, với
FDC 10/5/5 mg và 20/5/5 mg.
3. liều cao 20/5/10 mg đạt được huyết áp mục tiêu ở khoảng 2/3 bệnh nhân cần
được tăng liều.
4. Liều kết hợp cố định của Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril làm giảm LDL-C
ở các mức liều trong nghiên cứu, và giảm nhiều hơn ở liều atorvastatin 20mg
(lên đến 40mg/dL).
5. Các thay đổi có lợi về các chỉ số cholesterol tồn phần, HDL-C và triglyceride
6. Tính an tồn của liều kết hợp cố định FDC trong nghiên cứu này thì cũng tương
tự nhau giữa các nhóm.
7. Liều kết hợp cố định của Atorvastatin/Amlodipine/Perindopril 10/5/5 mg,
20/5/5 mg và 20/5/10 mg thì được dung nạp tốt